количество статей
2668
Практика

О рациональном выборе сахароснижающей терапии при сахарном диабете 2 типа

Бирюкова Е.В. (д.м.н., проф.)
Мкртумян А.М. (д. м. н., проф.)
МГМСУ, Москва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №1 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Сахарный диабет 2 типа (СД 2), распространяясь эпидемическими темпами, по-прежнему остается актуальной проблемой медицины XXI века. В Российской Федерации, как и во всех странах мира, повсеместно отмечается рост заболеваемости СД 2 [2, 21]. Помимо быстрого роста заболеваемости, острота проблемы СД 2 определяется еще и тяжестью его осложнений. 

Известно, что при СД 2 риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности в 2–5 раз превышает популяционный, и 80% смертельных исходов обусловлены заболеваниями кардиоваскулярной системы [14, 19]. 

Отметим и другие, не менее тревожные факты: по вине СД каждые 90 минут развивается новый случай слепоты, каждые 60 минут  – диабетическая нефропатия, требующая гемодиализа, 19 минут  – ампутация нижних конечностей, 12 минут – новый случай инсульта, каждые 19 минут – один сердечный приступ [11].
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа, диабет, сахароснижающая терапия, эндокринология
Сахарный диабет 2 типа (СД 2), распространяясь эпидемическими темпами, по-прежнему остается актуальной проблемой медицины XXI века. В Российской Федерации, как и во всех странах мира, повсеместно отмечается рост заболеваемости СД 2 [2, 21]. Помимо быстрого роста заболеваемости, острота проблемы СД 2 определяется еще и тяжестью его осложнений. 

Известно, что при СД 2 риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности в 2–5 раз превышает популяционный, и 80% смертельных исходов обусловлены заболеваниями кардиоваскулярной системы [14, 19]. 

Отметим и другие, не менее тревожные факты: по вине СД каждые 90 минут развивается новый случай слепоты, каждые 60 минут  – диабетическая нефропатия, требующая гемодиализа, 19 минут  – ампутация нижних конечностей, 12 минут – новый случай инсульта, каждые 19 минут – один сердечный приступ [11].
Таблица 1. Стоимость амбулаторного обследования и лечения одного больного СД в течение одного года.*
Таблица 1. Стоимость амбулаторного обследования и лечения одного больного СД в течение одного года.*
Рис.1. Прогрессивное снижение секреторной функции бетта-клеток при СД 2.
Рис.1. Прогрессивное снижение секреторной функции бетта-клеток при СД 2.

На сегодняшний день остаются нерешенными многие проблемы, в первую очередь связанные с достижением целевого метаболического контроля: в России, как и во многих других странах, 2/3 пациентов с СД 2 не достигают рекомендованных целей терапии [2, 15]. Эффективное лечение гипергликемии – основного фактора развития диабетических осложнений – чрезвычайно важный вопрос, учитывая повсеместное стремительное увеличение числа пациентов с СД, их преждевременную инвалидизацию и высокую смертность из-за сосудистых осложнений, частоту которых можно существенно сократить за счет достижения гликемии, близкой к нормальному уровню [1, 19].

Принципиально важно, чтобы оптимальный контроль гликемии осуществлялся с дебюта СД 2 и в течение всей жизни пациента, ведь к моменту установления диагноза у половины пациентов выявляются два и более осложнения заболевания [14]. Так, по данным исследования CODE- 2 (Cost of Diabetes in Europe  – Type  2), различные осложнения имели 59% пациентов с СД 2, причем у 23% было два и у 3% – три осложнения. Сердечно-сосудистая и цереброваскулярная патология была обнаружена у 43 и 12% пациентов соответственно [11]. Острота проблемы нарастает, поскольку велики и экономические последствия, обусловленные осложнениями СД  2 [12]. Так, присоединение диабетических осложнений в среднем повышает стоимость лечения заболевания в 3–10 раз (табл. 1) [2].

Крупные исследования показали, что ранний интенсивный гликемический контроль снижает риск развития осложнений заболевания [3, 19]. Вместе с тем, на сегодняшний день имеются данные о долгосрочном влиянии раннего метаболического контроля на клинические исходы СД 2. На основании этих наблюдений была предложена концепция «метаболической памяти» [6].

Осознание срочности подбора эффективного и быстро показывающего результат лечения основано в первую очередь на современном понимании патофизиологии СД 2 – непрерывно прогрессирующего заболевания с последовательным ухудшением показателей гликемии, и, что важно, успех любой терапии этого недуга зависит от остаточной функции β-клеток [3, 5, 17]. В развитии СД 2 имеют значение два фундаментальных патофизиологических механизма: прогрессирующее нарушение функции β-клеток и инсулинорезистентность различной степени выраженности. При манифестации диабета секреция инсулина в среднем снижается на 50%, чувствительность к инсулину – на 70% [7, 17]. В дальнейшем функция β-клеток ухудшается со скоростью примерно 4–6% в год от момента установления диагноза; периферическая чувствительность к инсулину остается относительно сохранной, что определяет необходимость выбора оптимальной терапии на каждом этапе развития заболевания (рис. 1) [13].

Прежде чем перейти к вопросам фармакотерапии СД 2, отметим важность немедикаментозных подходов к лечению заболевания и проведению самоконтроля гликемии, без которых любая фармакотерапия будет недостаточно эффективна, – их необходимо использовать у всех пациентов без исключения. Современные рекомендации по диетотерапии СД 2 содержат следующие принципы: энергетическая ценность пищи, поддерживающая массу тела близкой к идеальной, а в случае избыточного веса – низкокалорийное питание; предусматривается максимальное ограничение или исключение легкоусвояемых и преимущественное потребление сложных углеводов. Рекомендуемое содержание углеводов – 50–60%, белков – 15–20% от общей калорийности суточного рациона; доля жиров в суточном рационе не должна превышать 30%, насыщенные жиры должны составлять не более 1/3 от всего потребляемого жира. Предусматривается включение полиненасыщенных жиров в качестве антиатерогенного средства, также необходимо снижение потребления холестерина (менее 300 мг в день) и повышение употребления продуктов с высоким содержанием пищевых волокон, сокращение приема алкоголя (менее 30 г в день). Хороший эффект оказывает рациональная физическая нагрузка, безопасная и эффективная, с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента.

В клинической практике с учетом большого количества пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) с различными механизмами действия выбор назначаемой фармакотерапии, основанный на научных данных о патофизиологии СД 2, приобретает большое практическое значение [1, 9]. Основой лечения больных СД 2 уже почти 60 лет являются препараты сульфонилмочевины (ПСМ), механизм действия которых детально изучен. В клинической практике они используются с середины 50-х гг. прошлого столетия [15]. Целесообразность использования ПСМ не подлежит сомнению, так как важнейшим патогенетическим звеном СД 2 является секреторный дефект β-клетки [3, 17].

Производные сульфонилмочевины относятся к группе секретагогов, иначе говоря, их механизм действия основан прежде всего на способности стимулировать секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, особенно в присутствии глюкозы [15]. Наличие в островках Лангерганса функционально активных β-клеток является основой для проявления эффекта ПСМ. Периферическое (экстрапанкреатическое) действие, по-видимому, вторично и обусловлено повышением инсулинемии, снижением глюкозотоксичности, что вызывает угнетение продукции глюкозы печенью и улучшение утилизации глюкозы периферическими тканями; собственные экстрапанкреатические эффекты убедительно не доказаны [9].

Производные сульфонилмочевины связываются со специфическими белками-рецепторами – SUR1, представляющими собой белки АТФ-зависимых К+-каналов клеточной мембраны β-клетки [4, 9, 18]. После взаимодействия ПСМ с рецептором развивается цепь последовательных событий: закрытие АТФ-зависимых К+-каналов, прекращение трансмембранного потока ионов калия и деполяризация мембраны [16]. Последнее событие активирует вольтаж-зависимые кальциевые каналы, запускается механизм вхождения кальция внутрь β-клеток. Повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция способствует сокращению внутриклеточных миофибрилл, движению инсулинсодержащих гранул через мембрану β-клеток и собственно секреции инсулина в кровоток путем экзоцитоза [19]. При низкой концентрации глюкозы в крови и АТФ внутри β-клеток канал транспорта ионов калия открыт, и за счет его функционирования создается мембранный потенциал, который препятствует проникновению внутрь β-клеток ионов кальция, необходимых для движения гранул, содержащих инсулин, через мембрану β-клеток, и секреции гормона в кровоток. В целом ПСМ активируют физиологический механизм, посредством которого глюкоза стимулирует продукцию инсулина.

При общем механизме действия каждый из производных сульфонилмочевины имеет особенности фармакокинетики и фармакодинамики, а также дополнительные фармакологические свойства, которые необходимо учитывать при лечении пациентов с СД 2. Основными характеристиками разных ПСМ, имеющими реальное клиническое значение, можно считать следующие: длительность действия, селективность взаимодействия с различными АТФ-зависимыми К+-каналами, путь выведения из организма. Важно отметить, что чрезмерная, длительная стимуляция секреции инсулина, вызываемая некоторыми ПСМ, может способствовать преждевременному истощению функциональной активности β-клеток, увеличению риска гипогликемий и прибавке массы тела у пациентов [15]. По этой причине принципиальный подход к выбору того или иного ПСМ основывается на оценке баланса эффективности, безопасности и доступности для пациента.

Одним из эффективных ПСМ является глимепирид, который характеризуется стопроцентной биодоступностью, быстрой ассоциацией и диссоциацией с сульфонилмочевинным рецептором SURX [1, 8]. Механизм действия глимепирида во многом аналогичен таковому других ПСМ, но вместе с этим он имеет ряд важных преимуществ. Было показано, что, в отличие от других препаратов, глимепирид связывается не с классическим рецептором сульфонилмочевины (мол. масса 140 кД), а с другим белком субъединицы АТФ-зависимых К+- каналов β-клетки с молекулярной массой в 65 кД/SURX [10]. В практическом плане препарат обладает особыми характеристиками фармакологического действия: связывается со специфическим рецептором в 2,5–3 раза быстрее и диссоциирует из комплекса «глимепирид – белок» в 8–9 раз быстрее в сравнении с глибенкламидом, при этом сродство связывания у глимепирида втрое меньше, чем у глибенкламида. Это обеспечивает не только быструю продукцию инсулина во время приема пищи, но и, что принципиально важно, защиту β-клеточного аппарата от преждевременного истощения.

Тяжелые эпизоды гипогликемии на фоне приема ПСМ могут быть более длительными и сопровождаться более высокой смертностью, особенно в группе больных СД 2 в пожилом возрасте: к примеру, в исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) гипогликемические состояния были отмечены в течение первого года лечения примерно у трети больных, получавших глибенкламид [19].  У пациентов, получавших длительно действующие ПСМ, была установлена обратная связь между концентрацией глюкозы натощак и в послеобеденные часы [21]. Иначе говоря, неадекватно высокая доза пролонгированных ПСМ в утренние часы обусловливает развитие гипогликемии в послеобеденное время. Еще один принципиальный момент – использование эквивалентных по гипогликемизирующей активности доз препаратов ПСМ – сопровождается различным соотношением «инсулин/глюкоза». 

В ряде экспериментальных исследований in vivo и in vitro установлено, что этот показатель был самым низким у глимепирида. Так, соотношение общего прироста инсулина в плазме и общего снижения глюкозы в крови составило для глимепирида 0,03, для гликлазида – 0,11, а для глибенкламида – 0,16, то есть при минимальной секреции инсулина, стимулированной глимепиридом, достигается максимально эффективное снижение уровня гликемии [8, 10]. Наряду с центральным, глимепирид имеет периферическое (внепанкреатическое) действие, стимулируя поглощение глюкозы мышечными, жировыми и другими клетками [1, 10].

Терапевтическая доза глимепирида, составляющая 1–6 мг в сутки, является наименьшей среди всех ПСМ. Пролонгированное действие (24 часа) позволяет назначать препарат в режиме однократного приема, что не только удобно, но и безопасно для больных СД 2, в том числе пожилого и преклонного возраста. Следует отметить, что фармакокинетика глимепирида у лиц пожилого и преклонного возраста не отличается от молодых [9, 10]. Препарат полностью метаболизируется в печени и имеет двойной путь выведения: 60% с мочой и 40% через желудочно-кишечный тракт, что делает возможным его применение при умеренной почечной недостаточности.

Важным достоинством препарата является более высокая селективность действия. Глимепирид, обладая слабым сродством к АТФ-чувствительным калиевым каналам кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов (с угнетением этих каналов связаны некоторые побочные эффекты ПСМ, такие как снижение коронарного кровотока и удлинение времени миокардиальной реполяризации), не нарушает адаптацию миокарда к условиям ишемии, что свидетельствует о его преимуществах у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы [1, 8, 10]. Известно, что сердечно-сосудистая патология, особенно коронарная болезнь сердца, является основной причиной смертности больных СД 2. Изучение in vivo гемодинамических показателей при применении различных ПСМ в эксперименте на животных продемонстрировало, что все препараты значительно снижают частоту желудочковых экстрасистол, вызванных двадцатиминутной окклюзией коронарной артерии [20]. Однако только глимепирид и гликлазид достоверно снижали как количество преждевременных сердечных сокращений, так и частоту желудочковой тахикардии в период ишемии миокарда. Препарат угнетает повышенную агрегационную активность тромбоцитов, снижая риск развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД [8, 10].

Глемаз (глимепирид 4 мг в таблетке «Флексидоза») – сравнительно новый ПСМ. Новая технология производства «Флексидоза» обеспечивает гомогенность формы активного вещества глимепирида, содержащегося в таблетке, и деление таблетки с сохранением строго определенного количества действующего вещества в каждой из частей [1]. Насечки, нанесенные на таблетку, и прочность таблетки рассчитаны таким образом, что при разламывании получаются равные части, содержащие эквивалентные количества действующего вещества, что позволяет оптимизировать лечение. Таблетка Глемаза может быть разделена на две или четыре равные части, что позволяет получать широкий диапазон доз в зависимости от потребности. Например, при разламывании таблетки на две равные части каждая из них будет содержать по 2 мг активного вещества; 1/4 часть таблетки составит 1 мг, 3/4 таблетки уже 3 мг. Иначе говоря, значительно точнее и проще обеспечивается процесс титрования суточной дозы при возможности применения препарата раз в день, что крайне важно – ведь терапия СД 2, являющегося хроническим заболеванием, должна проводиться в течение длительного времени, а ее эффективность тесно связана с приверженностью пациента лечению. В целом такая гибкая система дозирования, обеспечиваемая системой «Флексидоза», служит задаче индивидуализации режима терапии.

Лечение глимепиридом начинают с 1 мг, принимаемого до или во время еды; это правило должно соблюдаться и в тех случаях, когда пациента переводят с лечения другими ПСМ [1, 8, 10]. Повышение дозы препарата проводится на 1–2 мг в неделю соответственно значениям гликемии. Индивидуальная терапевтическая доза варьирует от 1 до 6 мг в день. Максимально рекомендованная доза составляет 6 мг в сутки. Противопоказаниями к назначению глимепирида являются: СД 1 типа, диабет после панкреатэктомии, кетоацидоз, хирургические вмешательства (большие операции), тяжелые инфекции и травмы, аллергии на ПСМ или сходные с ними препараты в анамнезе, тяжелые нарушения функции почек и печени. Следует воздержаться от назначения препарата в период беременности и лактации. При необходимости усиления сахароснижающего эффекта глимепирид можно комбинировать с метформином, инкретиномиметиками и базальным инсулином, что позволяет у некоторых пациентов добиться более успешного гликемического контроля.

В заключение следует отметить, что рациональная терапия СД 2 Глемазом, обладающим благоприятным спектром фармакологических эффектов, низким риском эпизодов гипогликемий, современная технология «Флексидоза», увеличивающая точность дозировки, позволяют ожидать не только эффективного контроля гликемии, но и большей приверженности больных к рекомендованной терапии и улучшению качества и прогноза жизни больных.


NB

Глемаз (глимепирид 4 мг в таблетке «Флексидоза») – сравнительно новый ПСМ. Новая технология производства «Флексидоза» обеспечивает гомогенность формы активного вещества глимепирида, содержащегося в таблетке, и  деление таблетки с сохранением строго определенного количества действующего вещества в каждой из частей.

* Расчет произведен по стандартам оказания амбулаторной медицинской помощи больным СД, утвержденным МЗ и СР РФ в 2007 г.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа, диабет, сахароснижающая терапия, эндокринология

1. Аметов А.С., Кондратьева Л.В. Система «Флексидоза» – новые технологические возможности в управлении сахарным диабетом 2 типа // Русский медицинский журнал. Т. 14. 2006. № 4. С. 258–262.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Проблемы контроля качества диабетологической помощи в России по данным на январь 2007 г. // Сахарный диабет. 2008. № 3. С. 55–57.
3. Adeghate E., Schatiner P., Dunn E. An update on the etiology and epidemiology of diabetes mellitus // Ann. N. Y. Acad. Sci. Vol. 1084. 2006. № 1. P. 1–29.
4. Aguilar-Bryan L., Nichols C.G., Wechsler S.W. et al. Cloning of the beta cell high affinity sulfonylurea receptor: a regulator of insulin secretion // Science. 1995. Vol. 268. P. 423–426.
5. Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P. et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. Vol. 358. 2008. № 24. P. 2545–2559.
6. Ihnat M.A., Thrope J.E., Ceriello A. Hypothesis: the “metabolic memory”, the new challenge of diabetes // Diabet. Med. Vol. 24. 2007. № 6. P. 582–586.
7. Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of type 2 diabetes // Diabetologia. Vol. 46. 2003. № 1. P. 3–19.
8. Campbell R.K. Glimepiride role of a new sulfonylureas in the treatment of type 2 diabetes mellitus // Ann. Pharmacother. Vol. 32. 1998. № 10. P. 1044–1052.
9. Kimmel B., Inzucchi S.E. Oral agents for type 2 diabetes: an update // Clin. Diab. Vol. 23. 2005. № 2. P. 64–76.
10. 1Kramer W., Müller G., Geisen K. Characterization of the molecular mode of action of the sulfonylurea, glimepiride, at beta-cells // Horm. Metab. Res. Vol. 28. 1996. № 9. P. 464–468.
11. Liebl A., Neiss A., Spannheimer A. et al. Complications, co-morbidity, and blood glucose control in type 2 diabetes mellitus patients in Germany – results from the CODE-2 study // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. Vol. 110. 2002. № 1. P. 10–16.
12. Massi-Benedetti M. The cost of diabetes Type II in Europe: the CODE-2 Study // Diabetologia. Vol. 45. 2002. № 7. P. S1–S4.
13. O'Rahilly S., Savill J. Science, medicine, and the future non-insulin dependent diabetes mellitus: the gathering storm // BMJ. Vol. 314. 1997. № 29. P. 955–967.
14. Ruigomez A., Garcia Rodrigues L.A. Presence of diabetes related complication at the time of NIDDM diagnosis: an important prognostic factor // Eur. J. Epidemiol. Vol. 14. 1998. № 15. P. 439–445.
15. Schmitz O., Lund S., Andersen P.H. et al. Optimizing insulin secretogogue therapy in patients with type 2 diabetes a randomized double-blind study with repaglinide // Diabetes Care. Vol. 25. 2002. № 2. P. 342–346.
16. Seino S., Miki T. Physiological and pathophysiological roles of ATP-sensitive K+ channels // Prog. Biophys. Mol. Biol. Vol. 81. 2003. № 2. P. 133–176.
17. Shim W.S., Kim S.K., Kim H.J. et al. Decremental of postprandial insulin secretion determines the progressive nature of type-2 diabetes // Eur. J. Endocrinol. Vol. 155. 2006. № 4. P. 615–622.
18. Siconolfi-Baez L., Banerji M.A., Lebovitz H.E. Characterization and significance of sulphonylurea receptors // Diabetes Care. Vol. 13. 1990. Suppl. 3. P. 2–8.
19. Stratton I. M., Adler A. I., Neil H. A. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ. Vol. 321. 2000. P. 405–412.
20. Tentolouris N., Matsagura M., Psallas M. et al. Relationship between antidiabetic treatment with QT dispersion during acute coronary syndromes in type 2 diabetes: comparison between patients receiving sulfonylureas and insulin // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. Vol. 113. 2005. № 5. P. 298–301.
21. Trovati M., Burzacca S., Mularoni E. et al. Occurrence of low blood glucose concentrations during the afternoon in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients on oral hypoglycaemic agents: importance of blood glucose monitoring // Diabetologia. Vol. 34. 1991. № 9. P. 662–667.
22. Wild S., Roglic A., Green R. et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030 // Diabetes Care. Vol. 27. 2004. № 5. P. 1047–1053.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео