количество статей
2668
Исследования

Опыт рациональной профилактики и лечения симптомов холодовой крапивницы

М. Магерль,
Й. Шмольке,
Ф. Зибенхаар,
Т. Цубербир,
М. Метц,
М. Маурер
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Дерматовенерология и косметология" №1 | 2013
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии

Обоснование. Приобретенная холодовая крапивница – патологическое состояние, при котором под воздействием холода на коже образуются волдыри, появляется зуд, иногда развиваются системные осложнения. Это заболевание значительно ухудшает качество жизни пациентов. Хотя для первой линии терапии и рекомендованы антигистаминные препараты второго поколения, только некоторые представители этого класса были изучены в ходе клинических исследований.

Цель – оценить безопасность и эффективность применения эбастина для профилактики симптомов приобретенной холодовой крапивницы.

Методы. В двойном слепом кросс-секционном (поперечного среза) клиническом исследовании эбастина в дозировке 20 мг участвовали 22 пациента с приобретенной холодовой крапивницей. Безопасность эбастина тщательным образом оценивали с помощью набора психометрических тестов когнитивной деятельности и настроения. Эффективность эбастина определяли после провокации холодом по наличию и интенсивности следующих клинических проявлений: волдырные высыпания и эритема (оценку давал исследователь), кожный зуд и жжение (оценку давал пациент).

Результаты. Отрицательного влияния эбастина на какие-либо параметры когнитивной деятельности или настроения не выявлено. На фоне применения эбастина значительно сокращалось количество пациентов, у которых наблюдались волдыри, кожный зуд и жжение после провокации.

Заключение. Эбастин является безопасным и эффективным средством профилактики развития симптомов приобретенной холодовой аллергии.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: дерматология, холодовая крапивница, эбастин, антигистаминные препараты, клинические исследования

Обоснование. Приобретенная холодовая крапивница – патологическое состояние, при котором под воздействием холода на коже образуются волдыри, появляется зуд, иногда развиваются системные осложнения. Это заболевание значительно ухудшает качество жизни пациентов. Хотя для первой линии терапии и рекомендованы антигистаминные препараты второго поколения, только некоторые представители этого класса были изучены в ходе клинических исследований.

Цель – оценить безопасность и эффективность применения эбастина для профилактики симптомов приобретенной холодовой крапивницы.

Методы. В двойном слепом кросс-секционном (поперечного среза) клиническом исследовании эбастина в дозировке 20 мг участвовали 22 пациента с приобретенной холодовой крапивницей. Безопасность эбастина тщательным образом оценивали с помощью набора психометрических тестов когнитивной деятельности и настроения. Эффективность эбастина определяли после провокации холодом по наличию и интенсивности следующих клинических проявлений: волдырные высыпания и эритема (оценку давал исследователь), кожный зуд и жжение (оценку давал пациент).

Результаты. Отрицательного влияния эбастина на какие-либо параметры когнитивной деятельности или настроения не выявлено. На фоне применения эбастина значительно сокращалось количество пациентов, у которых наблюдались волдыри, кожный зуд и жжение после провокации.

Заключение. Эбастин является безопасным и эффективным средством профилактики развития симптомов приобретенной холодовой аллергии.

Рис. 1. Психометрическая оценка безопасности эбастина в качестве профилактики холодовой крапивницы (каждый блок представляет собой диаграмму в виде «ящика с усами», где внутренняя линия «ящика» – медиана балльной оценки, концы «ящика» – интерквартильный р
Рис. 1. Психометрическая оценка безопасности эбастина в качестве профилактики холодовой крапивницы (каждый блок представляет собой диаграмму в виде «ящика с усами», где внутренняя линия «ящика» – медиана балльной оценки, концы «ящика» – интерквартильный р
Рис. 2. Клиническая оценка эффективности эбастина в качестве профилактики холодовой крапивницы
Рис. 2. Клиническая оценка эффективности эбастина в качестве профилактики холодовой крапивницы
Крапивница – одно из самых распространенных заболеваний кожи, характеризующееся быстрым возникновением волдырных высыпаний, иногда развитием ангионевротического отека [1–3]. Если появление волдырей сопровождается зудом и жжением, то ангионевротический отек во многих случаях скорее болезненный, чем зудящий.

У крапивницы множество подтипов. Большинство из них существенно ухудшают качество жизни пациента и требуют эффективного лечения [2, 4, 5].

Физическая крапивница – хроническое патологическое состояние, возникающее под действием определенных физических факторов, в зависимости от которых различают ее клинические варианты [1, 2]. Патогенетические механизмы, лежащие в основе физической крапивницы, до сих пор не изучены, но известно, что при дегрануляции тучных клеток выделяется гистамин и другие медиаторы, вызывающие аллергическую реакцию по типу wheal and flare (с волдырными высыпаниями и гиперемией) [2, 6, 7].

Приобретенная холодовая крапивница (ПХК) представляет собой аллергическую реакцию в виде высыпаний по типу крапивницы или красных пятен в ответ на охлаждение всего тела или его части. Образования, как правило, локализованы на участках кожи, подвергшихся воздействию холода. При ПХК могут развиваться генерализованные (системные) проявления, а также жизнеугрожающие осложнения [6–8].

Диагноз ПХК устанавливается на основании анамнеза и по результатам холодовых провокационных проб [6, 7, 9, 10].

Чаще встречается идиопатическая ПХК. В редких случаях ПХК может развиваться на фоне инфекционных или аутоиммунных заболеваний, новообразований, по поводу которых необходимо проводить соответствующую терапию [2]. Обычно ПХК возникает у молодых людей, причем у женщин в два раза чаще, чем у мужчин [6, 7, 11]. При отсутствии лечения продолжительность заболевания в среднем составляет 4–5 лет [11]. Как и в лечении других вариантов физической крапивницы, в терапии ПХК главное – избегать контакта с провоцирующим фактором [5].

Согласно международным рекомендациям по ведению пациентов с крапивницей в качестве первой линии терапии следует применять антигистаминные препараты второго поколения [5]. Существует серьезная доказательная база эффективности и безопасности препаратов этого класса при хронической крапивнице, но их применение при ПХК было изучено всего в четырех исследованиях [5]. Хотя только незначительная часть пациентов не отвечает на терапию антигистаминными препаратами второго поколения, в зависимости от конкретного препарата реакция может отличаться [5]. В связи с этим представляется целесообразным дальнейшее изучение эффективности таких препаратов.

В данном клиническом исследовании изучали препарат эбастин в качестве симптоматической терапии приобретенной холодовой аллергии.

Эбастин – селективный антигистаминный препарат второго поколения, характеризующийся длительным действием и отсутствием седативного эффекта. Безопасность и эффективность эбастина при лечении аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы была показана в ходе нескольких исследований [12]. В статье представлены наши собственные данные по безопасности и эффективности данного препарата у пациентов с ПХК.

Методы

Дизайн исследования

Это исследование было запланировано как двойное слепое кросс-секционное (поперечного среза) плацебоконтролируемое инициированное исследователем клиническое исследование. Оно было одобрено Этическим комитетом Шарите и проводилось согласно Хельсинкской декларации, соответствующим законам и другим руководствам. На основании протокола пациенты, включенные в исследование, были рандомизированы в две группы. Группа А получала эбастин в дозировке 20 мг за 10 ± 2 часа до визита 1 и плацебо за 10 ± 2 часа до визита 2. Группа В получала препарат и плацебо в обратном порядке. Выполнение пациентами рекомендаций по лечению проверялось самым тщательным образом. Два визита были разграничены во времени отмывочным периодом, который составлял как минимум 7 дней. Во время каждого визита проводили искусственную провокацию симптомов ПХК – на 5 минут прикладывали холодный компресс (4 ºС) на два участка предплечья площадью 10 × 20 см2. При необходимости после каждого визита применяли эффективные антигистаминные препараты.

Выборка

Пациенты для исследования были привлечены из амбулаторной клиники. Критериями их включения в исследование стали:

1) возраст 18–70 лет;

2) приобретенная холодовая аллергия в течение как минимум 6 недель;

3) наличие симптомов образования волдырной сыпи и зуда;

4) положительный эффект от лечения антигистаминными препаратами в анамнезе;

5) способность оценить симптомы по шкале и выполнить психометрические тесты.

Пациенты исключались из списка медицинских состояний или приема препаратов по любым критериям, которые могли повлиять на результаты исследования или подвергнуть их риску. Прежде чем приступить к исследованию, пациентов проинформировали об этом исследовании и его рисках. От пациентов было получено письменное информированное согласие. В исследовании участвовали 22 пациента, 20 из них (91%) – женщины. Медиана возраста составила 43,5 года с интерквартильным размахом 35–55.

Критерии результата по безопасности

Во время каждого визита пациенту задавали вопросы о нежелательных явлениях. Всю информацию записывали и кодировали.

Когнитивная деятельность и настроение оценивали во время каждого визита до проведения провокационной пробы с помощью психометрического набора, состоявшего из трех стандартизированных тестов:

1) дифференциального теста на внимание (Differential Attention Test (DAKT));

2) теста на толерантность к стрессу из Венской тестовой системы (Vienna Test Systems Determination Test (DT)), форма S1 – легко адаптируемый;

3) профиля настроения (Profile of Mood States (POMS)), немецкая краткая версия [13].

DAKT определяет скорость и точность восприятия, DT – реакцию на различные стрессовые стимулы, замешательство/нарушение внимания, покорность, POMS – четыре фактора настроения – депрессию, злость, энергичность и усталость.

Критерии клинического результата

Выраженность симптомов оценивалась через 10 минут после провокации во время каждого визита. Врач отмечал развитие волдырей крапивницы и эритемы в области кожной провокации. Субъекты оценивали кожный зуд и жжение по четырехбалльной шкале – отсутствуют, слабые, умеренные и сильные.

Статистика

Весь статистический анализ был выполнен с применением пакета программ обработки статистических данных SPSS 14.0.1 или DELTAGRAPH 4.05. Первичные параметры оценивали на основании парных критериев между двумя фазами в каждой группе. Данные психометрического анализа обрабатывали, используя независимый критерий Стьюдента. Клинический результат определяли с помощью двустороннего критерия хи-квадрат (точного критерия Фишера).

Результаты

Безопасность

Ни у одного из пациентов нежелательных явлений не наблюдалось.

У пациентов из обеих групп во время визитов когнитивная деятельность практически не отличалась. Скорость восприятия (рис. 1А), точность восприятия (рис. 1А) и способность реагировать (рис. 1В) не снижались на фоне приема эбастина по сравнению с плацебо. Эбастин также не повышал изначально низкие уровни замешательства/нарушения внимания и покорности (рис. 1В). Настроение не менялось (рис. 1С). Не наблюдалось заслуживающего внимания или статистически значимого изменения баллов по шкалам депрессии, злости, энергичности и усталости.

Эффективность

Эбастин был достоверно эффективен для предотвращения признаков и симптомов крапивницы при провокации холодом (рис. 2). Из 22 пациентов с холодовой крапивницей только у четверых появились волдырные высыпания после лечения эбастином, тогда как после лечения плацебо они возникли у 17 пациентов (рис. 2А, р < 0,001). Количество пациентов, которые испытывали умеренный или сильный кожный зуд, также снизилось до 5 после лечения эбастином, тогда как после лечения плацебо их насчитывалось 18 (рис. 2С, р < 0,001), а количество пациентов, которые ощущали умеренное или сильное жжение, уменьшилось до 12 и 4 при лечении плацебо и эбастином соответственно (рис. 2D, р < 0,05).

Наличие волдырей (А) и эритемы (В) в месте провокации холодом оценивал врач, на рисунке представлено количеством пациентов с симптомами или без таковых после проведения этой процедуры. Из столбиков «Без лечения» видно, что у всех 22 пациентов появились и волдыри, и эритема в ответ на провокацию холодом во время
скрининга до начала исследования, что соответствует формальным критериям включения для данного исследования. Кожный зуд (С) и жжение (D) пациенты оценивали по четырехбалльной шкале – отсутствуют, слабые, умеренные и сильные. Пациенты, оценившие эти симптомы как умеренные или сильные, объединены как имеющие симптом.

Как и предполагалось, лечение эбастином не влияло на развитие эритемы, поскольку она является нормальной физиологической реакцией кожи на холод. По последним данным, эритему могут вызывать и нейропептиды. Но, разумеется, в этом случае антигистаминные препараты не помогут (рис. 2В).

Обсуждение

Антигистаминные препараты второго поколения рекомендованы в качестве терапии первой линии для лечения физических крапивниц. Пока доказана эффективность при приобретенной холодовой аллергии только для четырех из них [5]. В ряде исследований показана эффективность в лечении холодовой крапивницы для ципрогептадина, антигистаминного препарата с седативным эффектом [14–16]. Для некоторых пациентов назначенный антигистаминный препарат может оказаться неэффективным из-за индивидуальной реакции на него. Именно поэтому у врачей должна быть возможность выбора антигистаминных препаратов с доказанной эффективностью. В описанном двойном слепом кросс-секционном клиническом исследовании получены данные о том, что эбастин подходит для профилактики и лечения симптомов приобретенной холодовой аллергии.

Еще до начала этого исследования мы знали о результатах ранее проведенных исследований, подтвердивших хорошую переносимость и безопасность эбастина, отсутствие у него седативного эффекта [12]. Мы запланировали применить в нашем исследовании чувствительные аналитические психометрические тесты, способные выявить специфические изменения в когнитивной деятельности или настроении пациентов. (Мы также проверяли наличие нежелательных явлений. Как и ожидалось, ни одного не было отмечено.) Cравнение медианы и интерквартильного диапазона любого из таких показателей (рис. 1) свидетельствует о том, что достоверной разницы между терапией эбастином и плацебо нет. Это согласуется с данными о том, что антигистаминные препараты второго поколения практически не преодолевают гематоэнцефалический барьер. Такие результаты позволяют предположить, что эбастин существенно не подействует на способности пациентов при учебе и работе, не повлияет на настроение и социальное взаимодействие.

Эбастин эффективно предотвращал симптомы приобретенной холодовой аллергии после провокации. У абсолютного большинства пациентов (у 17 из 22) более не наблюдалась реакция с образованием пузырей. Кроме того, значительно сократилось количество пациентов, сообщавших об умеренном или сильном кожном зуде либо жжении. Однако эбастин не оказывал существенного влияния на эритему. По-видимому, он не влияет на нормальную физиологическую реакцию кожи на холод.

Пациентам с крапивницей рекомендуются более высокие дозы антигистаминных препаратов, до четырех раз превышающие стандартные [5]. В нашем исследовании мы применяли дозировку 20 мг, самую высокую из двух стандартных дозировок, предлагаемых производителем для лечения аллергического ринита.

Таким образом, двойное слепое кросс-секционное (поперечного среза) исследование показывает, что эбастин является безопасным и эффективным препаратом для пациентов с приобретенной холодовой аллергией в дозировках, не превышающих дозы, рекомендованные производителем. Это выгодно отличает его от всех антигистаминных препаратов, используемых для лечения крапивницы.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: дерматология, холодовая крапивница, эбастин, антигистаминные препараты, клинические исследования

1. Zuberbier T., Bindslev-Jensen C., Canonica W. еt al. EAACI/GA2LEN/EDF guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria // Allergy. 2006. Vol. 61. № 3. Р. 316–320.
2. Zuberbier T. Urticaria // Allergy. 2003. Vol. 58. № 12. Р. 1224–1234.
3. Grattan C.E. Urticaria, angio-oedema and anaphylaxis // Clin. Med. 2002. Vol. 2. № 1. Р. 20–23.
4. Staubach P., Eckhardt-Henn A., Dechene M. et al. Quality of life in patients with chronic urticaria is differentially impaired and determined by psychiatric comorbidity // Br. J. Dermatol. 2006. Vol. 154. № 2. Р. 294–298.
5. Zuberbier T., Bindslev-Jensen C., Canonica W. et al. EAACI/GA2LEN/EDF guideline: management of urticaria // Allergy. 2006. Vol. 61. № 3. Р. 321–331.
6. Claudy A. Cold urticaria // J. Investig Dermatol Symp. Proc. 2001. Vol. 6. № 2. Р. 141–142.
7. Siebenhaar F., Weller K., Mlynek A. et al. Acquired cold urticaria: clinical picture and update on diagnosis and treatment // Clin. Exp. Dermatol. 2007. Vol. 32. № 3. Р. 241–245.
8. Wanderer A.A., Hoffman H.M. The spectrum of acquired and familial cold-induced urticaria/urticaria-like syndromes // Immunol. Allergy Clin. North Am. 2004. Vol. 24. № 2. Р. 259–286, vii.
9. Wanderer A.A. Cold temperature challenges for acquired cold urticaria // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. Vol. 115. № 5. Р. 1096–1097.
10. Siebenhaar F., Staubach P., Metz M. at al. Peltier effect-based temperature challenge: an improved method for diagnosing cold urticaria // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. Vol. 114. № 5. Р. 1224–1225.
11. Moller A., Henning M., Zuberbier T. at al. Epidemiology and clinical aspects of cold urticaria // Hautarzt. 1996. Vol. 47. № 7. Р. 510–514.
12. Hurst M., Spencer C.M. Ebastine: an update of its use in allergic disorders // Drugs. 2000. Vol. 59. № 4. Р. 981–1006.
13. Grulke N., Bailer H., Schmutzer G. et al. Standardization of the German short version of «profile of mood states» (POMS) in a representative sample – short communication // Psychother. Psychosom. Med. Psychol. 2006. Vol. 56. № 9–10. Р. 403–405.
14. Sigler R.W., Evans R. 3rd, Horakova Z. at al. The role of cyproheptadine in the treatment of cold urticaria // J. Allergy Clin. Immunol. 1980. Vol. 65. № 4. Р. 309–312.
15. Neittaanmäki H., Fräki J.E., Gibson J.R. Comparison of the new antihistamine acrivastine (BW 825C) versus cyproheptadine in the treatment of idiopathic cold urticaria // Dermatologica. 1988. Vol. 177. № 2. Р. 98–103.
16. Visitsunthorn N., Tuchinda M., Vichyanond P. Cold urticaria in Thai children: comparison between cyproheptadine and ketotifen in the treatment // Asian Pac. J. Allergy Immunol. 1995. Vol. 13. № 1. Р. 29–35.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?