количество статей
2668
Исследования

Особенности длительного применения тадалафила (Сиалис) у пациентов с эректильной дисфункцией

Шорников П.В.
Кубанский государственный медицинский университет, кафедра урологии Краснодарская краевая больница № 1
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Урология и Нефрология" №4 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Препаратами первого выбора у пациентов с эректильной дисфункцией являются ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. В статье рассмотрены особенности применения одного из них – тадалафила. 

По результатам проведенных исследований тадалафил, который с успехом применяется для лечения ЭД по требованию, может использоваться для постоянного приема 1 раз в сутки в течение нескольких месяцев и даже лет. 

Применение тадалафила способствует значительному улучшению ЭД, а побочные эффекты от приема препарата сопоставимы с результатами приема плацебо.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: заболевания мочеполовых органов, эректильная дисфункция, антрология, урология, ингибитор
Препаратами первого выбора у пациентов с эректильной дисфункцией являются ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. В статье рассмотрены особенности применения одного из них – тадалафила. 

По результатам проведенных исследований тадалафил, который с успехом применяется для лечения ЭД по требованию, может использоваться для постоянного приема 1 раз в сутки в течение нескольких месяцев и даже лет. 

Применение тадалафила способствует значительному улучшению ЭД, а побочные эффекты от приема препарата сопоставимы с результатами приема плацебо.
Эректильная дисфункция (ЭД) определяется как невозможность достижения или поддержания эрекции полового члена, достаточной для проведения полового акта, которая наблюдается в течение трех и более месяцев. В многоцентровых исследованиях [1, 2, 3, 4] было определено, что заболеваемость ЭД, особенно у немолодых мужчин, связана со множеством факторов риска, часто взаимосочетающихся: возраст, сахарный диабет, атеросклероз, артериальная гипертензия, ожирение, курение, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни, депрессия и относительно низкий уровень образования. По результатам многолетнего Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, MMAS), сахарный диабет является одним из основных факторов риска развития ЭД: у 35–75% мужчин, страдающих сахарным диабетом, диагностируется ЭД [5]. ЭД может также быть ранним признаком атеросклероза и ишемической болезни сердца [6]. Такая взаимосвязь между развитием ЭД и наличием сопутствующих заболеваний обусловлена единым механизмом – повреждением сосудистого эндотелия. 
 
Микроангиопатии приводят к нарушению регуляции системы оксида азота (NO). Образующийся в нервных окончаниях и эндотелиальных клетках при сексуальном возбуждении NO активирует гуанилатциклазную систему, в результате чего повышается концентрация циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). цГМФ активирует специфическую протеинкиназу, под действием которой происходит уменьшение концентрации кальция внутри клетки и расслабление гладкомышечных клеток артерий, что приводит к увеличению притока крови к кавернозным телам и возникновению эрекции [7]. 

В кавернозной ткани под действием специфической фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) цГМФ переходит в неактивный 5'-гуанозинмонофосфат. При недостаточной выработке NO ишемизированным или поврежденным эндотелием концентрация цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов снижается, вследствие чего не происходит увеличения притока крови к кавернозным телам и эффективная эрекция не наступает. Однако тканевая концентрация цГМФ регулируется как скоростью синтеза, так и скоростью его разрушения под действием ФДЭ-5. Угнетение деградации цГМФ ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа ведет к увеличению его концентрации в гладкомышечных клетках, что способствует эрекции. Разрабатываемые исходно как нитровазодилататоры для лечения ишемической болезни сердца, ингибиторы ФДЭ-5 показали высокую тропность именно к эндотелию сосудов кавернозной ткани. 
 
Большинство клиницистов начинают лечение ЭД с назначения ФДЭ-5. К медицинскому применению в России одобрены три ингибитора ФДЭ 5 типа: силденафил (Виагра), тадалафил (Сиалис), варденафил (Левитра), фармакокинетика которых существенно различается. Период полувыведения для силденафила и варденафила составляет 4 ч, для тадалафила – 17,5 ч. Равновесная концентрация тадалафила достигается на 5-й день при ежедневном приеме и превышает начальную в 1,6 раза, поэтому препарат не обладает способностью к кумуляции, что позволяет использовать его постоянно [8].
В последнее время проведен ряд работ, доказывающих, что постоянный прием тадалафила не только способствует поддержанию эректильной функции, но и может применяться для лечения симптомов нижних мочевых путей (СНМП) [9]. У большинства мужчин старше 50 лет с ЭД наиболее распространенным заболеванием является доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) [10], сочетающаяся с СНМП (частое мочеиспускание, необходимость абдоминального напряжения при мочеиспускании, невозможность отсрочить микцию, никтурия, неполное опорожнение мочевого пузыря и слабый поток мочи) [11]. 

K.E. Andersson в обзорной статье рассматривает возможность использования тадалафила для лечения СНМП, возникающих при ДГПЖ, и подробно разбирает патофизиологические механизмы развития СНМП [12]. Взаимосвязь между развитием СНМП при ДГПЖ и ЭД выявлена и в других исследованиях [13, 14, 15]. Результаты шести завершенных исследований по использованию тадалафила для лечения ЭД и СНМП свидетельствуют: тадалафил при постоянном приеме в дозах 2,5; 5; 10 и 20 мг не влияет на уродинамические параметры – максимальную скорость потока, детрузорное давление при микции; кроме того, увеличение уровня простатического антигена при приеме тадалафила сопоставимо с приемом плацебо и составляет около 0,2 мг/мл/год. Однако не до конца ясным остается вопрос о взаимодействии тадалафила с ?-1-адреноблокаторами и блокаторами 5?-редуктазы, применение которых, в свою очередь, может приводить к усугублению симптомов ЭД. 
 
Интересным представляется многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование приема тадалафила 5 мг 1 раз в день [1], в котором учитывалось качество сексуальной жизни партнерши [16]. Критерием первичной оценки для этого исследования было изменение между исходными и конечными показателями эректильной функции, включая Международный индекс эректильной функции (МИЭФ), опросники качества половой жизни (SQoL) и профиля полового акта, анкету качества половой жизни (SLQQ). Партнеры были разделены по группам: пациенты одной группы получали плацебо (n = 78), другой – принимали тадалафил в дозе 5 мг 1 раз в сутки (n = 264) в течение 12 недель. Ответы мужчин и их партнерш собирались на протяжении всего исследования. По сравнению с плацебо в группе тадалафила было показано значительное улучшение эффективности эрекции (р < 0,001), включая изменения МИЭФ, двух- и трехопросный профиль проведения полового акта. Кроме того, на фоне приема тадалафила 5 мг один раз в день качество сексуальной жизни мужчин и их партнерш по SQoL было значительно выше по сравнению с группой плацебо (р < 0,001). 
 
В связи с ростом количества исследований, посвященных постоянному применению тадалафила в клинике, продолжается обсуждение побочных эффектов и осложнений, которые связаны с приемом препарата. В своей обзорной статье Д. Пушкарь с соавт. приводит примеры многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых исследований безопасной ежедневной терапии тадалафилом у мужчин с ЭД [17–21]. В одном из таких исследований 184 пациента принимали тадалафил в дозах 5 и 10 мг ежедневно, из них прекратили прием препарата только трое мужчин – в одном случае из-за головной боли и головокружения и в двух случаях из-за боли в животе. 
 
У многих мужчин с ЭД имеется сопутствующая патология со стороны сердечно-сосудистой системы, вопросы безопасности терапии таких пациентов особенно актуальны. Проведенное многоцентровое исследование [22] в 36 клиниках оценивало динамику сердечно-сосудистых заболеваний при приеме тадалафила в дозе от 2 до 50 мг ежедневно или до 3 раз в неделю [23]. В исследование были включены 12 487 мужчин (средний возраст 55 лет) с ЭД, получавших тадалафил, наблюдавшихся 5771 пациенто-год, и 2047 мужчин (средний возраст 56 лет) в группе плацебо, наблюдавшихся 460 пациенто-лет. Из исследования исключались пациенты с преждевременной эякуляцией, протезами и анатомическими деформациями полового члена, вторичными ЭД (например, гипогонадизмом), нестабильной стенокардией, перенесенным инфарктом миокарда (ранее чем за 90 дней), с уровнем систолического АД > 170 или < 90 мм рт. ст. и диастолического АД > 100 или < 50 мм рт. ст. Нитраты использовались в исключительных случаях. Продолжительность исследования составила от 6 до 27,2 месяцев. 

На начало исследования структура сопутствующих заболеваний выглядела следующим образом: артериальные гипертензии – 31%, диабет – 21%, гиперлипидемии – 17%, ишемическая болезнь сердца – 5%. Ретроспективно анализировались случаи неблагоприятного развития сердечно-сосудистых событий (CVTEAEs): инфаркт миокарда, внезапная сердечнососудистая и цереброваскулярная смерть. Также пациенты распределялись по группам риска, включающим ожирение, курение и возраст старше 65 лет. 
 
Показатель CVTEAEs на 100 пациенто-лет рассчитывался путем деления количества пациентов с данной патологией на экспозицию пациенто-лет (PY) и умножения на 100. Уровень заболеваемости инфарктом миокарда (ИМ) на 100 пациенто-лет был рассчитан путем деления количества пациентов с ИМ на экспозицию PY и умножения на 100. Экспозиция пациенто-лет определялась для каждого пациента и рассчитывалась с даты рандомизации до даты завершения. Точные 95% доверительные интервалы для показателя CVTEAEs были рассчитаны на основе распределения Пуассона. Во всех испытаниях показатель CVTEAEs у пациентов, получавших тадалафил, составил 0,40/100 пациентолет (5771 пациенто-год воздействия) и 0,43/100 пациенто-лет в плацебоконтролируемых группах (460 пациенто-лет воздействия). 

Данные показывают, что частота возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий на ранних стадиях терапии тадалафилом (то есть от 0 до 3 месяцев) сопоставима с частотой CVTEAEs на протяжении 27,2 месяцев терапии. У пациентов, принимающих тадалафил, уровень заболеваемости серьезными сердечно-сосудистыми событиями (CVTEAEs) колебался от 0,17/100 до 0,54/100 пациентолет по результатам плацебоконтролируемых и открытых испытаний. Показатели заболеваемости CVTEAEs были сопоставимы у мужчин с эректильной дисфункцией, принимавших тадалафил, с показателями пациентов, получавших плацебо. 
 
В заключение следует сказать, что препарат тадалафил, который с успехом применяется для лечения ЭД по требованию, может использоваться для постоянного приема 1 раз в сутки в течение нескольких месяцев и даже лет. Оценки постоянного применения тадалафила высоки, особенно если учитывать интересы обоих партнеров, а побочные эффекты сопоставимы с результатами приема плацебо. Перспективным представляется включение тадалафила в терапию СНМП при ДГПЖ, однако необходимы дальнейшие исследования по изучению взаимодействия препарата с α-1-адреноблокаторами и блокаторами 5α-редуктазы, подтвержденные опытом практического применения.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: заболевания мочеполовых органов, эректильная дисфункция, антрология, урология, ингибитор

1. Feldman H.A., Johannes C.B., Derby C.A. et al. Erectile dysfunction and coronary risk factors: prospective results from the Massachusetts male aging study // Prev. Med. 2000. Vol. 30. P. 328–338.
2. Mirone V., Imbimbo C., Bortolotti A. et al. Cigarette smoking as risk factor for erectile dysfunction: results from an Italian epide-miological study // Eur. Urol. 2002. Vol. 41. P. 294–297.
3. Shiri R., Koskimaki J., Hakkinen J. et al. Tampere ageing male urological study. Effects of age, comorbidity and lifestyle factors on erectile function: Tampere Ageing Male Urological Study (TAMUS) // Eur. Urol. 2004. Vol. 45. P. 628–633.
4. Sasayama S., Ishii N., Ishikura F. et al. Men’s Health Study: epidemiology of erectile dysfunction and cardiovascular disease // Circ. J. 2003. Vol. 67. P. 656–659.
5. Vinik A., Richardson D. Erectile dysfunction in diabetes // Diabetes Rev. 1998. Vol. 6. P. 16–33.
6. Montorsi F., Briganti A., Salonia A. et al. Erectile dysfunction prevalence, time of onset and association with risk factors in 300 consecutive patients with acute chest pain and angiographically documented coronary artery disease // Eur. Urol. 2003. Vol. 44. P. 360–364.
7. Shabsigh R., Anastasiadis A.G. Erectile dysfunction // Ann. Rev. Med. 2003. Vol. 54. P. 153–168.
8. Cialis® (tadalafil) Product Monograph, Eli Lilly Canada Inc. June 25, 2007.
9. Roehrborn C.G., McVary K.T., Elion-Mboussa A. et al. Tadalafil administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a dose finding study // J. Urol. 2008. Vol. 180. P. 1228–1234.
10. Wei J.T., Calhoun E., Jacobsen S.J. Urologic diseases in America project: benign prostatic hyperplasia // J. Urol. 2005. Vol. 173. P. 1256.
11. American Urological Association (AUA) Clinical guideline on the management of benign prostatic hyperplasia (BPH) // http://www.auanet.org/guidelines/bph.cfm. Accessed December 2005.
12. Andersson K.E., William C., Kevin T. et al. Tadalafil for the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: pathophysiology and mechanism(s) of action // Neurourology and Urodynamics. 2011. Vol. 30. P. 292–301.
13. Rosen R., Altwein J., Boyle P. et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7) // Eur. Urol. 2003. Vol. 44. P. 637–649.
14. Kohler T.S., McVary K.T. The relationship between erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms and the role of phosphodiesterase type 5 inhibitors // Eur. Urol. 2009. Vol. 55. P. 38–48.
15. McVary K.T. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology // BJU. Int. 2006. Vol. 97. P. 23–28.
16. Eusebio R.A., Edward D.K., Raymond С. et al. Еfficacy of tadalafil 5 mg once daily // J. SexMed. 2009. Vol. 6. P. 1314–1323.
17. Porst H., Giuliano F., Glina S. et al. Evaluation of the efficacy and safety of once-a-day dosing of tadalafil 5 mg and 10 mg in the treatment of erectile dysfunction: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Eur. Urol. 2006. Vol. 50. P. 351–359.
18. Rajfer J., Aliotta P.J., Steidle C.P. et al. Tadalafil dosed once-a-day in men with erectile dysfunction: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in the US // Int. J. Impot. Res. 2007. Vol. 19. P. 95–103.
19. Hatzichristou D., Gambla M., Rubio-Aurioles E. et al. Efficacy of tadalafil once daily in men with diabetes mellitus and erectile dysfunction // Diabet. Med. 2008. Vol. 25. P. 138–146.
20. Porst H., Rafjer J., Casabe A. et al. Long-term safety and efficacy of 5 mg tadalafil dosed once daily in men with erectile dysfunction: аbstract. Presented at the 10th Congress of the European Society for Sexual Medicine. Portugal. 2007. November 25–28.
21. Robert A.K., Graham J., Adolph M.H. et al. Cardiovascular safety update of tadalafil: retrospective analysis of data from placebo-controlled and open-label clinical trials of tadalafil with as needed, three times-per-week or once-a-day dosing // Am. J. Cardiol. 2006. Vol. 97. P. 1778–1784.
22. McMahon C. Comparison of efficacy, safety, and tolerability of on-demand tadalafil and daily dosed tadalafil for the treatment of erectile dysfunction // J. Sex. Med. 2005. Vol. 2. P. 415–424.
23. Mirone V., Costa P., Damber J.-E. et. al. An evalution of an alternative dosing regimen with tadalafil, 3 times/week, for men with erectile dysfunction: SURE study in 14 European countries // Eur. Urol. 2005. Vol. 47. P. 846–854.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?