количество статей
2676
Исследования

Особенности лечения ВПЧ-ассоциированного цервицита

Л.И. Мальцева,
Л.Н. Фаррахова
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Дерматовенерология и косметология" №1 | 2013
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Хронический экзо- и эндоцервицит в сочетании с папилломавирусной (ВПЧ) инфекцией представляется важной медико-социальной проблемой из-за высокого риска развития неопластических процессов и рака шейки матки. Проведено обследование 245 женщин репродуктивного возраста с верифицированным хроническим цервицитом. Хроническая ВПЧ-инфекция при цервиците у женщин наиболее часто представлена высокоонкогенными типами (16-м, 52-м, 45-м, 31-м), которые ассоциированы с хламидиями у 23,4%, грибами Candida – у 33,8%, вирусами герпеса – у 14,3%, трихомонадами – у 11,7% пациенток и другой условно-патогенной микрофлорой, среди которой доминируют Staphylococcus sарrорhуticus и aureus (33,8 и 14,3% соответственно) и Escherichia coli (20,8%). Хронический ВПЧ-ассоциированный цервицит в 79,3% случаев сопровождается аномальными кольпоскопическими изменениями шейки матки, среди которых у 4,6% пациенток возникают цервикальные интраэпителиальные неоплазии с экспрессией онкомаркера p16ink4-альфа, что требует деструктивных методов лечения, несмотря на степень тяжести цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН). Нарушенный обмен эстрогенов с уменьшением показателя соотношения метаболитов 2-ОНЕ1/16-альфа-ОНЕ1 в 2 раза является фактором, снижающим эффективность консервативного лечения ВПЧ-ассоциированного цервицита. Включение в комплекс фармакотерапии препарата, улучшающего обмен эстрогенов, позволяет привести к регрессии воспалительного процесса шейки матки до цитологической нормы у 83,4% женщин.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вирус папилломы человека, цервицит, инфекции, передаваемые половым путем, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, р16ink4-альфа, Индинол, противовирусные препараты, 2-альфа-интерферон, Панавир, биомаркеры
Хронический экзо- и эндоцервицит в сочетании с папилломавирусной (ВПЧ) инфекцией представляется важной медико-социальной проблемой из-за высокого риска развития неопластических процессов и рака шейки матки. Проведено обследование 245 женщин репродуктивного возраста с верифицированным хроническим цервицитом. Хроническая ВПЧ-инфекция при цервиците у женщин наиболее часто представлена высокоонкогенными типами (16-м, 52-м, 45-м, 31-м), которые ассоциированы с хламидиями у 23,4%, грибами Candida – у 33,8%, вирусами герпеса – у 14,3%, трихомонадами – у 11,7% пациенток и другой условно-патогенной микрофлорой, среди которой доминируют Staphylococcus sарrорhуticus и aureus (33,8 и 14,3% соответственно) и Escherichia coli (20,8%). Хронический ВПЧ-ассоциированный цервицит в 79,3% случаев сопровождается аномальными кольпоскопическими изменениями шейки матки, среди которых у 4,6% пациенток возникают цервикальные интраэпителиальные неоплазии с экспрессией онкомаркера p16ink4-альфа, что требует деструктивных методов лечения, несмотря на степень тяжести цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН). Нарушенный обмен эстрогенов с уменьшением показателя соотношения метаболитов 2-ОНЕ1/16-альфа-ОНЕ1 в 2 раза является фактором, снижающим эффективность консервативного лечения ВПЧ-ассоциированного цервицита. Включение в комплекс фармакотерапии препарата, улучшающего обмен эстрогенов, позволяет привести к регрессии воспалительного процесса шейки матки до цитологической нормы у 83,4% женщин.
Таблица 1. Частота выявления различных типов ВПЧ у обследованных женщин
Таблица 1. Частота выявления различных типов ВПЧ у обследованных женщин
Таблица 2. Инфицирование цервикального канала инфекциями, передаваемыми половым путем, и представителями условно-патогенной флоры пациенток с хроническим цервицитом
Таблица 2. Инфицирование цервикального канала инфекциями, передаваемыми половым путем, и представителями условно-патогенной флоры пациенток с хроническим цервицитом
Таблица 3. Результаты гистологического исследования шейки матки у женщин с хроническими воспалительными процессами шейки матки
Таблица 3. Результаты гистологического исследования шейки матки у женщин с хроническими воспалительными процессами шейки матки
Рис. 1. Частота выявления ЦИН I–III степени у пациенток с персистирующей (1), транзиторной ВПЧ-инфекцией (2) и отсутствием вируса (3)
Рис. 1. Частота выявления ЦИН I–III степени у пациенток с персистирующей (1), транзиторной ВПЧ-инфекцией (2) и отсутствием вируса (3)
  Рис. 2. Частота выявления p16-позитивных результатов у пациенток с ВПЧ-ассоциированным хроническим цервицитом и наличием ЦИН (n = 34)
Рис. 2. Частота выявления p16-позитивных результатов у пациенток с ВПЧ-ассоциированным хроническим цервицитом и наличием ЦИН (n = 34)
Таблица 4. Сопоставление цитологических и морфологических результатов у р16-позитивных женщин (n = 6)
Таблица 4. Сопоставление цитологических и морфологических результатов у р16-позитивных женщин (n = 6)
Рис. 3. Метаболизм эстрогенов у пациенток с хроническим цервицитом и персистенцией ВПЧ (1), с транзиторной формой (2), отсутствием вируса (3) и у здоровых женщин (4)
Рис. 3. Метаболизм эстрогенов у пациенток с хроническим цервицитом и персистенцией ВПЧ (1), с транзиторной формой (2), отсутствием вируса (3) и у здоровых женщин (4)
Таблица 5. Распределение пациенток с хроническим цервицитом в зависимости от уровня коэффициента соотношения метаболитов 2-ОНЕ1/16-альфа-ОНЕ1
Таблица 5. Распределение пациенток с хроническим цервицитом в зависимости от уровня коэффициента соотношения метаболитов 2-ОНЕ1/16-альфа-ОНЕ1
Рис. 4. Средний уровень 2-ОНЕ1 и 16-альфа-ОНЕ1 и их соотношения в моче у пациенток с персистирующей (1), транзиторной формой ВПЧ (2), отсутствием вируса (3) и у здоровых женщин (4)
Рис. 4. Средний уровень 2-ОНЕ1 и 16-альфа-ОНЕ1 и их соотношения в моче у пациенток с персистирующей (1), транзиторной формой ВПЧ (2), отсутствием вируса (3) и у здоровых женщин (4)
Таблица 6. Динамика средней концентрации метаболитов эстрогенов у больных с ВПЧ-ассоциированным хроническим цервицитом до и после лечения
Таблица 6. Динамика средней концентрации метаболитов эстрогенов у больных с ВПЧ-ассоциированным хроническим цервицитом до и после лечения
Введение

В России воспалительные заболевания половых органов часто выявляют у женщин репродуктивного возраста [1], причем экзо- и эндоцервициты составляют 41,9% [2]. Хроническая форма цервицита встречается у каждой второй гинекологической больной и характеризуется бессимптомным течением, невозможностью выделения инфекционного агента и трудностью медикаментозного лечения.

Хронический экзо- и эндоцервицит, вызванный ВПЧ, приобретает особое значение из-за высокого риска развития неопластических процессов и рака шейки матки [3]. ВПЧ считается самой распространенной из всех инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), – 82% среди сексуально активного населения [4, 5]. Ежегодно во всех странах регистрируется более 500 тысяч новых случаев рака шейки матки и свыше 300 тысяч женщин умирают от этого заболевания [6].

При заражении ВПЧ 16-го и 18-го серотипов происходит интеграция вирусного генома с геномом эпителиальной клетки, что приводит к продукции вирусных белков-онкогенов [7]. Воздействуя на клеточный цикл, белок Е7 вызывает неконтролируемую пролиферацию зараженных ВПЧ клеток и суперэкспрессию р16ink4-альфа. Сверхэкспрессия онкопротеина р16ink4-альфа и его накопление в цитоплазме позволяют выявить предраковые состояния и самые ранние формы рака шейки матки, которые установить другим способом невозможно [8]. Таким образом, р16ink4-альфа является надежным биомаркером трансформации.

В настоящее время общепризнано участие метаболитов эстрогенов в развитии неопластических процессов в тканях шейки матки и в повреждении ДНК. Установлено, что при персистенции ВПЧ образуется значительно больше 16-альфа-гидроксиэстрона (16-альфа-ОНЕ1), который является агонистом эстрадиола и связывается с рецепторами эстрогена, чем 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1), при этом усиливается клеточная пролиферация и происходит экспрессия гена Е7, ответственного за опухолевую трансформацию клеток. Второй метаболит (2-ОНЕ1) не оказывает пролиферативного действия и даже способствует гибели трансформированных клеток. В результате формируется порочный круг, когда метаболит 16-альфа-ОНЕ1 создает благоприятные условия для развития опухоли, стимулируя синтез онкобелка Е7.

Многочисленные экспериментально-клинические исследования доказали, что необходимо поддерживать баланс между этими метаболитами, причем концентрация 2-ОНЕ1 должна превышать концентрацию 16-альфа-ОНЕ1 как минимум в 2 раза. Соотношение 2-ОНЕ1 к 16-альфа-ОНЕ1 – универсальный биомаркер и надежный диагностический критерий для определения риска и прогноза развития эстрогензависимых опухолей.

Чрезвычайно важно определение онкогенного потенциала вируса у женщин с хроническим цервицитом и ВПЧ-инфекцией, поскольку именно это позволяет сделать выбор между консервативной или оперативной тактикой лечения.

Цель исследования – изучить возможности дифференцированного подхода к диагностике и лечению хронического цервицита у женщин с ВПЧ-инфекцией в зависимости от биомаркеров пролиферации и канцерогенеза эпителия шейки матки.

Материалы и методы исследования

Всего в исследовании приняли участие 265 женщин: 245 с хроническим воспалительным процессом шейки матки и 20 – здоровых. Они были распределены на три группы – основную, группу сравнения и контрольную. Основная, состоящая из 167 вируспозитивных пациенток с хроническим цервицитом, по характеру течения инфекционного процесса была разделена на две подгруппы: в первую вошли 77 пациенток с хронической персистирующей ВПЧ-инфекцией, во вторую – 90 пациенток с транзиторной формой ВПЧ. Группа сравнения состояла из 78 женщин с хроническим цервицитом и отрицательным результатом ВПЧ, контрольная – из 20 здоровых женщин.

Пациентки прошли комплексное клинико-лабораторное обследование, которое включало осмотр наружных половых органов, влагалища, шейки матки в зеркалах, бимануальное исследование, кольпоскопию. С помощью бактериоскопического и микробиологического методов исследовали отделяемое цервикального канала, а определение ИППП проводили с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР): хламидий, микоплазм, уреаплазм, вируса простого герпеса, цитомегаловируса, высокоонкогенных типов ВПЧ (16-го, 18-го, 31-го, 33-го, 35-го, 39-го, 45-го, 51-го, 52-го, 56-го, 58-го и 59-го) и низкоонкогенных (6-го, 11-го, 42-го, 44-го и 54-го). Применяли также цитологические методы: традиционную и жидкостную цитологию мазков из экто- и эндоцервикса, гистологическое исследование биоптатов экзоцервикса, иммуноцитохимическое исследование экспрессии белка p16ink4-альфа с экзо- и эндоцервикса на основе жидкостной цитологии, количественное определение метаболитов эстрадиола 2-ОНЕ1 и 16-альфа-ОНЕ1, их соотношения в утренней порции мочи методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью тест-системы Estramet.

Результаты исследования и их обсуждение

При обследовании 245 женщин репродуктивного возраста с верифицированным хроническим цервицитом (средний возраст – 28,9 ± 0,62 года) выявлены клинические особенности заболевания в зависимости от инфицированности экзо- и эндоцервикса ВПЧ. Анализ генотипирования ВПЧ позволил установить качественную составляющую ВПЧ-тестирования шейки матки. Как в первой, так и во второй подгруппе установлено преобладание ВПЧ 16-го типа (28,6 и 22,2% соответственно, р < 0,05). Для больных с персистирующим течением характерна, наряду с доминированием ВПЧ 16-го типа, высокая частота обнаружения вирусов 52-го и 45-го типов (16,9 и 15,6% соответственно), в отличие от пациенток с транзиторной формой, у которых были выявлены вирусы 31-го (14,4%), 45-го и 52-го (10%) типов. Отмечено, что ВПЧ 6-го типа превалировал у женщин первой подгруппы (32,5%) по сравнению со второй (16,7%).

Сочетанное инфицирование шейки матки различными типами ВПЧ установлено у 40% больных с персистирующим и у 18% с транзиторным течением заболевания. При этом были тщательно изучены сочетания типов вируса, обусловливающих персистенцию и хронизацию ВПЧ-инфекции (табл. 1).

Анализ сочетаний различных типов вируса показал, что 16-й и 18-й генотипы обнаружены у 7,8% пациенток с персистенцией ВПЧ, тогда как у женщин с транзиторной инфекцией ни одного случая такой ассоциации не выявлено. Достоверно чаще 16-й и 45-й типы наблюдались у 9,1% женщин первой подгруппы и только у 2,2% женщин второй (p < 0,05). Сочетание ВПЧ 16-го и 52-го типов регистрировалось у 7,8% женщин с хроническим течением и у 1,1% – с транзиторным.

Проведенные исследования микрофлоры цервикального канала показали, что у пациенток с персистирующей формой ВПЧ-инфекции хронический цервицит протекал на фоне ИППП и условно-патогенных возбудителей достоверно чаще, чем у больных с транзиторным течением (табл. 2).

Отмечено, что у каждой третьей пациентки была выявлена ассоциация с условно-патогенной микрофлорой, у каждой второй – от 2 до 4 инфекционных агентов. Кроме ВПЧ, были выделены хламидии у 23,4% женщин первой подгруппы и лишь у 10% женщин второй подгруппы и у 7,7% пациенток группы сравнения (p < 0,05). Наличие хламидийной инфекции коррелировало с 16-м типом ВПЧ (r = 0,42, p < 0,05), 45-м (r = 0,63, p < 0,05) и 33-м (r = 0,46, p < 0,05). С одинаковой частотой во всех группах обнаруживались уреаплазмы и микоплазмы: у 33,2% в первой подгруппе и у 32,1% пациенток – во второй. Доминирующими по частоте встречаемости оказались грибы Candida, которые обнаруживались у 33,8% больных хронической ВПЧ-инфекцией и в 2 раза реже – при транзиторной форме (p < 0,05). Следует отметить, что трихомонадная инфекция чаще выявлялась у пациенток первой подгруппы (11,7%), тогда как у второй – в 6,7% случаев. Также среди ассоциантов ВПЧ в цервикальном биотопе у больных с персистирующим течением превалировали вирус простого герпеса 2-го типа (14,3%), Gardnerella vaginalis (25,9%), Staphylococcus sарrорhуticus и aureus (33,8 и 14,3% соответственно), Escherichia coli (20,8%), Klebsiella pneumoniae (16,9%), Proteus spp. (13%) на фоне снижения Lactobacillus spp. (24,7%) и Bifidobacterium spp. (33,8%).

На основании анализа данных кольпоскопии у больных с хроническим цервицитом и персистенцией ВПЧ установлено, что у таких больных часто регистрируются аномальные картины (79,3%). Сочетания нескольких аномальных кольпоскопических признаков (ацетобелого эпителия, мозаики, пунктации, йоднегативного эпителия) чаще встречались в первой подгруппе (63,6%), чем во второй (32,2%, p < 0,05). У больных с хроническим течением ВПЧ чаще, чем у женщин, имеющих транзиторную форму инфекции, достоверными отличиями в картине были ацетобелый эпителий, пунктация, мозаика (p < 0,05). Остроконечные кондиломы шейки матки были выявлены у 7,8% пациенток первой подгруппы и у 1,1% женщин – второй.

Морфологический раздел исследования включал традиционную и жидкостную цитологию цервикальных мазков, иммуноцитохимическое исследование экспрессии р16ink4-альфа в эпителии шейки матки и гистологию биоптатов шейки матки. Отмечено, что если цитограмма воспаления чаще определялась у женщин второй подгруппы и группы сравнения (73,3 и 76,9% соответственно, p > 0,05), то ЦИН I–III степени преобладала у больных первой подгруппы (39%, p < 0,05) (рис. 1).

Анализ результатов иммуноцитохимического исследования экспрессии р16ink4-альфа в эпителии шейки матки показал положительные результаты у 6 из 34 пациенток с наличием ЦИН и персистенцией ВПЧ (у 2 – ЦИН-I, у 2 – ЦИН-II, у 2 – ЦИН-III) (рис. 2).

При анализе морфологических результатов гистологического исследования биоптатов шейки матки оказалось, что из 10 пациенток первой подгруппы с заключением жидкостной цитологии ЦИН-I после проведенного гистологического исследования биоптата шейки матки 5 (8,2%) имели субклиническую форму ВПЧ-инфекции – плоскую кондилому; 6 (9,8%) – дисплазию легкой степени. При этом у 2 больных плоская кондилома сочеталась с ЦИН-I (табл. 3). Отметим, что у двух р16-позитивных пациенток с персистенцией ВПЧ и результатом жидкостной цитологии ЦИН-I после проведенной электроэксцизии шейки матки результат анатомо-гистологического исследования у одной из них подтвердил диагноз ЦИН-I, тогда как у другой – ЦИН-III (табл. 4).

Результаты жидкостной цитологии ЦИН-II, обнаруженные у 6 пациенток первой подгруппы (9,8%), подтвердились морфологически в 4 случаях (6,5%), у одной верифицирована плоская кондилома, у другой, с положительным р16ink4-альфа, обнаружили ЦИН-III. Отмечено, что из 18 женщин с цитологическим заключением ЦИН-I–II у 6 пациенток (33,3%) морфологически верифицированы плоские кондиломы. Два заключения ЦИН-III, выявленные жидкостной цитологией, подтвердились при проведении гистологического анализа. Даже при использовании этой усовершенствованной цитологической жидкостной технологии при низком пороге чувствительности метода не было идентифицировано 2 тяжелых интраэпителиальных поражения (ЦИН-III). Интересно, что у женщин с транзиторной формой ВПЧ гистологически верифицировано 9 (16,3%) ЦИН-I; у пациенток с отсутствием вируса – 7 (15,2%). Выявления ЦИН-II–III не было ни в одном случае. Таким образом, плоскоклеточные интраэпителиальные поражения сопровождаются изменением эпителия шейки матки у больных хроническим ВПЧ-ассоциированным цервицитом в 2,5 раза чаще (23,4%), чем у женщин без ВПЧ (9,5%). Следовательно, больных хроническими персистирующими ВПЧ-ассоциированными цервицитами необходимо относить к группе риска по развитию цервикальных интраэпителиальных поражений шейки матки.

Индукция «агрессивного» метаболита 16-альфа-ОНЕ1 взаимосвязана с экспрессией онкобелков Е6 и Е7 ВПЧ [9]. Для поддержания гормонального баланса в пределах нормы необходимо, чтобы концентрация 2-ОНЕ1 превышала уровень 16-альфа-ОНЕ1 в 2 раза [9, 10]. В исследовании было установлено, что метаболизм эстрогенов с гиперпродукцией 16-альфа-ОНЕ1 выявлен у 85,7% пациенток с хроническим инфицированием ВПЧ, тогда как у женщин с транзиторной формой – у 16,7% (p < 0,001) (рис. 3).

При анализе уровня метаболитов эстрогенов было отмечено, что в первой подгруппе больных концентрация пролиферативно-нейтрального 2-ОНЕ1 снижалась до 17,63 ± 1,85 нг/мл (рис. 4). Динамика 2-ОНЕ1 коррелировала с увеличением уровня пролиферативно-активного 16-альфа-ОНЕ1 до 14,52 ± 1,31 нг/мл в группе женщин с персистенцией ВПЧ, что сопровождалось уменьшением соотношения 2-OHЕ1/16-альфа-OHЕ1. Среднее значение соотношения 2-ОНЕ1/16-альфа-ОНЕ1 у женщин контрольной группы составило 2,64 ± 0,16 нг/мл, в то время как у больных с персистенцией ВПЧ среднее соотношение 2-ОНЕ1/16-альфа-ОНЕ1 оказалось почти в 2 раза ниже, чем у практически здоровых женщин, и составляло 1,42 ± 0,2 (р = 0,001).

Соотношение метаболитов эстрогенов менее 1,0 наблюдалось у 19 (24,7%) пациенток первой подгруппы, причем у 5 из 6 р16-позитивных женщин (табл. 5).

Коэффициент соотношения метаболитов эстрогенов от 1,0 до 1,5 достоверно чаще отмечался среди 27 пациенток с хроническим течением инфекции ВПЧ (35,1%) по сравнению с 5 больными с транзиторной формой ВПЧ-инфекции (5,5%) (р = 0,0001). Индекс соотношения 2-ОНЕ1/16-альфа-ОНЕ1 от 1,5 до 2,0 установлен в первой подгруппе у 20 женщин (26%) и в группе сравнения у 17 (23,1%), во второй подгруппе определялся у 10 (11,1%) и группе контроля – у 2 (10%). Следует подчеркнуть, что соотношение 2-ОНЕ1/16-альфа-ОНЕ1 ≥ 2 среди больных с персистенцией ВПЧ было отмечено только в 11 случаях (14,3%) (табл. 5).

Пациенткам с хроническим воспалительным процессом шейки матки проводилось лечение выявленных ИППП и условно-патогенных возбудителей: были использованы препараты имидазола (метронидазол, орнидазол), антисептики (хлоргексидин, повидон-йод) в сочетании с коррекцией биоценоза влагалища. При обнаружении хламидий, микоплазм (Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis), уреаплазм в количестве более 105 КОЕ/мл и условно-патогенных возбудителей в высоких титрах проводилась антибактериальная терапия (антибиотиками группы тетрациклинов или макролидов). Всем 6 пациенткам с позитивной реакцией на р16ink4-альфа независимо от степени ЦИН была проведена электроэксцизия шейки матки с целью расширенной биопсии и лечения в специализированных онкологических учреждениях. При выявлении негативной реакции на р16ink4-альфа проводилось консервативное лечение, направленное на элиминацию вируса, воспалительных изменений шейки матки, нормализацию соотношения метаболитов эстрадиола в моче 2-ОНЕ1/16-альфа-ОНЕ1, и по показаниям применяли деструктивные методы лечения.

С целью дифференцированного подхода к терапии женщин с хроническим цервицитом и ВПЧ-инфекцией было проведено лечение 60 пациенток с персистирующей формой вирусной инфекции и нарушенным обменом метаболитов с использованием препарата Индинол. Из 77 женщин с хроническим течением ВПЧ-инфекции 17 были исключены из дальнейшего исследования: 11 с нормальным обменом метаболитов эстрогенов и 6 – с р16-позитивной реакцией. Для оценки эффективности Индинола 15 больных ВПЧ-ассоциированным цервицитом пролечили комбинацией препаратов Индинола и Панавира, 15 – Индинолом и альфа-2-интерфероном, 15 женщин получали только Панавир и 15 – альфа-2-интерферон. Отметим, что в течение первого месяца был назначен препарат Индинол по 200 мг 2 раза в день до 6 месяцев в виде монотерапии, поскольку активная репродукция ВПЧ индуцирует образование «агрессивного» метаболита 16-альфа-гидроксиэстрона в инфицированных клетках, происходит ингибирование противовирусной иммунологической защиты, при этом снижается эффективность лечения препаратами интерферона. Со второго месяца приема Индинола вводили Панавир в комбинации двух форм: свечи ректально и гель вагинально или альфа-2-интерферон в свечах интравагинально. Перед удалением остроконечных кондилом вульвы и влагалища также применяли Панавир или альфа-2-интерферон.

Пациентки были сопоставимы по возрасту, экстрагенитальной патологии, акушерско-гинекологическому анамнезу, характеру воспалительного процесса, по результатам ВПЧ-тестирования, кольпоскопического и цитологического методов исследования с вероятностью более 95%.

Через 6 месяцев после лечения анализ результатов кольпоскопического исследования показал, что наиболее значимые изменения наблюдались у женщин, принимавших Индинол в сочетании с Панавиром и альфа-2-интерфероном: кольпоскопическая картина отвечала норме у 12 (80%) и 11 (73,3%) пациенток соответственно. Среди женщин, получавших только Панавир, нормализации кольпоскопической картины удалось добиться у 8 (53,3%) и у 7 (46,7%) пациенток, пролеченных альфа-2-интерфероном.

Оценка заключений цитологического исследования шейки матки показала, что ЦИН I и II степени тяжести после проведенного лечения Индинолом и Панавиром регрессировала у всех пациенток, в то время как после лечения Индинолом и альфа-2-интерфероном цитологическая картина нормы наблюдалась у 2 женщин с ЦИН-I, а ЦИН-II, выявленная у одной пациентки, регрессировала до ЦИН-I. Из 12 больных с цитологическим диагнозом «воспаление» после проведенного лечения Индинолом, Панавиром и альфа-2-интерфероном физиологическая норма по указанному показателю отмечена у 10 пациенток (66,7%).

Из 12 пациенток, получавших Панавир, и из 13 – альфа-2-интерферон с цитологической картиной воспаления норма отмечена только у 8 (53,3%). ЦИН I степени до цитологической нормы регрессировала у одной из двух больных, пролеченных Панавиром. Регрессии ЦИН-II до нормы не удалось добиться ни у одной больной после проведенной терапии Панавиром и альфа-2-интерфероном, что потребовало деструкции шейки матки. Спустя 6 месяцев после проведенной терапии Индинолом и Панавиром анализ ПЦР на ВПЧ в соскобе цервикального канала выявил элиминацию вирусов у 14 (93,3%) пациенток, что подтверждено клинико-лабораторным выздоровлением. Сочетание 16-го и 58-го типов сохранилось у одной женщины с жалобами на бели из половых путей и сохранением цитологической картины воспаления. ВПЧ-тестирование, проведенное у женщин, получавших комбинацию Индинола с альфа-2-интерфероном, выявило элиминацию вирусов у 13 (86,7%) и рецидив ВПЧ 16-го типа и сочетания 18-го, 33-го типов у 2 больных (13,3%). Деструкция кондилом вульвы и влагалища проведена у 9 женщин (60%) после предварительного местного использования Панавира и у 7 (46,7%) – альфа-2-интерферона с последующим приемом Индинола. Возникновения рецидивов остроконечных кондилом и субъективных ощущений дискомфорта во влагалище не отмечено ни у одной пациентки.

Из 15 больных, получавших только Панавир, элиминация вирусов наступила у 10 (66,7%), у 5 (33,3%) – рецидивировали ВПЧ 18-го, 45-го, 52-го и 58-го типов и сочетание 16-го и 31-го типов ВПЧ. При использовании альфа-2-интерферона эрадикация ВПЧ произошла у 9 (60%), у остальных 6 (40%) выявлялись вирусы 16-го, 18-го, 33-го, 35-го, 45-го и ассоциация 16-го и 33-го типов. После проведенной деструкции генитальных кондилом, спустя 6 месяцев отмечен рецидив кондилом у 3 (43%) из 7 пациенток, пролеченных Панавиром, и у 4 (58%) из 7, пролеченных альфа-2-интерфероном. Этих женщин продолжали беспокоить такие симптомы, как бели и зуд во влагалище, что потребовало повторных курсов терапии.

ИФА, проведенный после лечения, показал, что нормализации соотношения метаболитов эстрадиола удалось добиться у 13 женщин (86,7%), получавших Индинол с Панавиром, Индинол с альфа-2-интерфероном: средний индекс соотношения достоверно двукратно увеличился и составил 2,36 ± 0,16 и 2,25 ± 0,18 нг/мл соответственно (табл. 6).

У женщин с выраженной регрессией дисплазии шейки матки наблюдалось значительное изменение концентраций метаболитов эстрадиола в сторону резкого снижения 16-альфа-ОНЕ1. Нормализации соотношения метаболитов эстрадиола не выявлено ни у одной пациентки, пролеченной Панавиром и альфа-2-интерфероном. Напротив, установлена тенденция к снижению показателя индекса 2-ОНЕ1/16-альфа-ОНЕ1 в 2 раза по сравнению с началом лечения.

При использовании Индинола частота побочных эффектов составляла около 8%, в том числе тошнота и недомогание отмечались в 4,1% случаев, кожные аллергические реакции – 1,2%, боли в эпигастрии – 1,7%, головная боль – 1%. В целом в данном исследовании число нежелательных явлений было минимальным, при этом они наблюдались как у пациенток, получавших Индинол, так и у пациенток, получавших другую терапию.

Таким образом, при применении комплексной терапии препаратом Индинол в сочетании с Панавиром и альфа-2-интерфероном у пациенток с персистирующей ВПЧ-инфекцией и хроническим цервицитом получена высокая частота регресса ЦИН и воспалительных явлений до цитологической нормы (86,7 и 80% соответственно), элиминации ВПЧ (93,3 и 86,7% соответственно) и нормализации уровня метаболитов эстрадиола (86,7%), что свидетельствует о высокой клинической эффективности данной схемы лечения.

Выводы

Клиническая картина персистирующего ВПЧ-ассоциированного цервицита характеризуется проявлениями в виде диспареунии у 10,4% больных, зуда и жжения во влагалище – у 20,8%, наличия остроконечных кондилом шейки матки и влагалища – у 38,9%. Хронический ВПЧ-индуцированный цервицит связан с медицинским абортом в анамнезе у 38,9%, неразвивающейся беременностью – у 15,6%, хроническим эндометритом – у 18,2%, бесплодием – у 11,7% и миомой тела матки – у 9,1% пациенток. Особенностью микрофлоры цервикального канала является преобладание высокоонкогенных типов ВПЧ – 16-го, 52-го, 45-го, 31-го – в ассоциации с хламидиями, выявленными у 23,4% женщин, грибами Candida – у 33,8%, вирусом герпеса – у 14,3%, трихомонадами – у 11,7% и бактериальной флорой Staphylococcus sарrорhуticus и aureus – у 48,1%, Escherichia coli – у 20,8%.

Белок р16ink4-альфа определяется у 4,6% пациенток с хроническим ВПЧ-ассоциированным цервицитом на фоне цервикальной интраэпителиальной неоплазии, степень тяжести которой может быть различной. Аномальная кольпоскопическая картина регистрируется у 79,3% пациенток с хроническим цервицитом и ВПЧ-инфекцией. При экспрессии онкобелка р16ink4-альфа кольпоскопические изменения носят характер значительного поражения эпителия шейки матки – ацетобелого эпителия, пунктации, мозаики или их сочетаний.

Хронический цервицит с персистирующей ВПЧ-инфекцией сопровождается сниженными показателями соотношения метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1/16-альфа-ОНЕ1 в моче в среднем до 1,42 ± 0,2, что в 2 раза ниже, чем у здоровых женщин. К факторам, усугубляющим снижение показателя соотношения метаболитов эстрогенов, наряду с приемом оральных контрацептивов, курением, миомой тела матки, относится и сопутствующая ВПЧ-инфекции микрофлора: при ассоциации с хламидиями индекс соотношения метаболитов снижен в 4,4 раза, трихомонадной инфекцией – в 2 раза.

Нормализация обмена эстрогенов путем использования Индинола в комплексной терапии получена у 86,7% пациенток с хроническим ВПЧ-ассоциированным цервицитом. Это привело к повышению эффективности действия неспецифических противовирусных препаратов: регрессии воспалительной реакции и нетяжелых форм ЦИН до цитологической нормы у 86,7%, элиминации ВПЧ у 93,3% женщин.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вирус папилломы человека, цервицит, инфекции, передаваемые половым путем, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, р16ink4-альфа, Индинол, противовирусные препараты, 2-альфа-интерферон, Панавир, биомаркеры

1. Бакулев А.Л., Василенко Л.В., Оркин В.Ф. и др. Воспалительные заболевания гениталий инфекционной природы у женщин. Учебное пособие для вузов. М., 2008.
2. Кондриков Н.И. Экзо- и эндоцервицит: морфологические аспекты. Поликлиническая гинекология / под ред. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2005.
3. Jakobsson M., Pukkala E., Paavonen J. et al. Cancer incidence among Finnish women with surgical treatment for cervical intraepithelial neoplasia. 1987–2006 // Int. J. Cancer. 2011. Vol. 128. № 5. P. 1187–1191.
4. Baseman J.G., Koutsky L.A. The epidemiology of human papillomavirus infections // J. Clin. Virol. 2005. Vol. 32. № 1. P. 16–24.
5. Tota J.E., Chevarie-Davis M., Richardson L.A. et al. Epidemiology and burden of HPV infection and related diseases: implications for prevention strategies // Prev. Med. 2011. Vol. 53. № 1. Р. 12–21.
6. Новик В.И. Скрининг рака шейки матки // Практическая онкология. 2010. Т. 11. № 2. С. 66–73.
7. Meyer J.L., Hanlon D.W., Andersen В.Т. et al. Evaluation of p16INK4a expression in ThinPrep cervical specimens with the CINtec p16INK4a assay: сorrеlаtiоn with biopsy follow-uр results // Cancer. 2007. Vol. 111. № 2. Р. 83–92.
8. Ivanova Т.А., Golovina D.A., Zavalishina L.E. et al. Up-regulation of expression and lack of 5' CpG island hypermethylation of p16 INK4a in HPV-positive cervical carcinomas // BMC Cancer. 2007. Vol. 7. Р. 47.
9. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов // Акушерство и гинекология. 2006. № 3. С. 55–59.
10. Taioli E., Attong-Rogers A., Layne P. et al. Breast cancer survival in women of African descent living in the US and in the Caribbean: effect of place of birth // Breast Cancer Res. Treat. 2010. Vol. 122. № 2. Р. 515–520.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?