количество статей
2716
Исследования

Особенности системы интерферона при острых респираторных инфекциях и клинико-иммунологическая эффективность модифицированной интерферонотерапии у детей раннего возраста

Захарова И.Н. (д.м.н., проф.), ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава
Торшхоева Л.Б., ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава
Заплатников А.Л. (д.м.н., проф.), ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава
Коровина Н.А. (д.м.н., проф.), ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава
Малиновская В.В. (д.м.н., проф.), ФГБУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития
Чеботарева Т.А., ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава
Глухарева Н.С., ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава
Курбанова Х.И., ФГБУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития
Короид Н.С. (д.м.н., проф.), ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Педиатрия" №1 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Целью настоящей работы явилось изучение клинико-иммунологической результативности различных схем комбинированного применения (эндоназально + ректально) Виферона при лечении детей с острыми респираторными инфекциями.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ОРВИ у детей, интерферонотерапия, инфекции у детей, педиатрия
Целью настоящей работы явилось изучение клинико-иммунологической результативности различных схем комбинированного применения (эндоназально + ректально) Виферона при лечении детей с острыми респираторными инфекциями.
Таблица 1. Группы наблюдения и особенности проводимой терапии
Таблица 1. Группы наблюдения и особенности проводимой терапии
Таблица 2. Динамика показателей интерферонового статуса при ОРИ у детей раннего возраста в зависимости от способа проводимой терапии
Таблица 2. Динамика показателей интерферонового статуса при ОРИ у детей раннего возраста в зависимости от способа проводимой терапии
Таблица 3. Продолжительность клинических симптомов ОРИ у детей раннего возраста в зависимости от проводимой терапии
Таблица 3. Продолжительность клинических симптомов ОРИ у детей раннего возраста в зависимости от проводимой терапии
Острые респираторные инфекции (ОРИ) занимают ведущее место в структуре инфекционной патологии у детей. Высокая заболеваемость ОРИ объясняется легкостью передачи инфекции, многообразием респираторных вирусов и их антигенной изменчивостью, наличием большого количества пневмотропных бактерий, а также возможностью длительной персистенции возбудителей на фоне возрастных особенностей иммунитета (незрелость, «поздний старт», отсутствие предшествующего иммунологического опыта). Учитывая широкое распространение ОРИ в педиатрической практике и высокий риск развития тяжелых форм заболевания, особенно у детей раннего возраста, проблема эффективной профилактики и терапии острых респираторных инфекций по-прежнему актуальны [5–7]. Важнейшим звеном врожденного иммунитета является система интерферона, поэтому при лечении детей с ОРИ одним из наиболее перспективных направлений представляется применение интерферона или его индукторов [8–16]. Особое место в педиатрической практике занимает препарат ВИФЕРОН® – генно-инже-нерный интерферон альфа-2b, безопасность и эффективность которого как при эндоназальном, (в виде мази и геля), так и при ректальном (в виде суппозиториев) использовании у детей доказана в ряде исследований [17–19].


Материалы и методы исследования

В 2008–2010 гг. проведено открытое рандомизированное сравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности комбинированной терапии препаратом ВИФЕРОН® в различных режимах дозирования при стационарном лечении ОРИ у детей раннего возраста. Критерии включения: возраст пациента от 1 месяца до 3 лет, диагноз ОРИ, продолжительность заболевания не более 2 суток, отсутствие указаний на противовирусную и/или иммуномодулирующую терапию, подписанное добровольное информированное согласие законного представителя ребенка. Всего в исследовании участвовал 91 ребенок (49 мальчиков и 42 девочки). Методом случайного распределения дети были рандомизированы в 3 группы. При этом в основной группе (n = 30) и в группе сравнения (n = 31) помимо базисного лечения детям назначали комбинированную терапию Вифероном в разных режимах дозирования (табл. 1). В основной группе в течение первых 5 дней терапии ВИФЕРОН® использовали в виде ректальных суппозиториев (500 000 МЕ 2 раза в сутки) в комбинации с эндоназальным введением мази (2500 МЕ 3–4 раза в сутки). В последующие 5 дней лечения переходили на более низкие дозы препарата. При этом ректально ВИФЕРОН® назначали по 150 000 МЕ 2 раза в сутки, в то время как доза эндоназального введения препарата не изменялась и составляла 2500 МЕ 3–4 раз в сутки. Дети из группы сравнения на протяжении всех 10 дней лечения получали ВИФЕРОН® (суппозитории) в стандартной дозе 150 000 МЕ (ректально) 2 раза в сутки и ВИФЕРОН® (мазь) по 2500 МЕ 3–4 раза (интраназально). В контрольной группе (n = 30) использовали только базисную терапию (табл. 1).

В специально разработанных индивидуальных картах наблюдения ежедневно регистрировали выраженность всех симптомов заболевания, фиксировали результаты лабораторных и инструментальных исследований, а также переносимость препаратов и наличие побочных явлений. Систему интерферона оценивали в динамике (до и после окончания терапии) на основании определения ИФН-α и γ, циркулирующих в сыворотке крови, а также в носоглоточных смывах. Концентрацию сывороточных ИФН-α и γ определяли методом твердофазного «сэндвич»-ИФА ELISA, используя стандартные тест-системы «ИФА-БЕСТ» (ЗАО «Вектор-БЕСТ»). Для определения индуцированной продукции интерферона in vitro использовали супернатанты. Индукцию ИФН-α осуществляли с помощью вируса болезни Ньюкасла (ВБН), штамм Канзас (концентрация – 1 ЦПЕ/мл), индукцию ИФН-γ – с помощью фитогемагглютинина (концентрация 5 пкг/мл). Исследование интерферонового статуса проводили в отделе интерферона ФГБУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития России. Статистическую обработку выполняли на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Miсrosoft Excel 2007 и Biostatica V 4.03 с вычислением средней арифметической (М) и ее стандартной ошибки (m). Статистическая значимость различий количественных признаков была оценена с использованием непараметрических (серийный критерий, критерии Манна–Уитни и Вилкоксона) и параметрических (t-критерий Стьюдента) методов. Статистически значимыми считались отличия при p < 0,05. Связь между изучаемыми показателями оценивалась по результатам корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (r).


Результаты и обсуждение

Изучение интерферонового статуса, проведенное в период разгара ОРИ, показало, что у большей части детей имели место разнонаправленные изменения. При этом преобладающими тенденциями являлись неадекватно низкие значения анализируемых показателей. Так у 67,7 ± 5,9% детей значения ИФН-α в сыворотке были резко снижены и находились за пределом чувствительности тест-систем (ниже 2 пг/мл). Значительно реже определялись нормальные или повышенные значения сывороточного ИФН-α в диапазоне от 2,0 до 5,0 пг/мл и выше 5,0 пг/мл – по у 16,1 ± 4,7% соответственно (р < 0,001). Аналогичная ситуация была отмечена и при анализе показателей, характеризующих сывороточные концентрации ИФН-γ. При этом низкие значения ИФН-γ в сыворотке (ниже 2 пг/мл) регистрировали в 4,8 раз чаще, чем значения в диапазоне от 2,0 до 10,0 пг/мл и выше 10,0 пг/мл (р < 0,001). При изучении индуцированной продукции интерферона было отмечено, что в период разгара ОРИ значительно чаще имели место нарушения в системе ИФН-γ. Так, если низкий уровень продукции ИФН-α выявляли в 22,6 ± 5,3%, то снижение ИФН-γ было обнаружено у 40,3 ± 6,2% обследованных (р < 0,01). Анализ особенностей показателей интерферонового статуса в носоглоточных смывах показал, что существенное снижение ИФН-α (< 2,0 пг/мл) имело место у 38,7 ± 6,1% детей. Еще более часто выявляли значимое снижение содержания в носоглоточных смывах ИФН-γ. Так, снижение концентрации ИФН-γ в носоглоточных смывах ниже 2,0 пг/мл было отмечено у 48,4 ± 6,4% детей раннего возраста с ОРИ. Проведенный корреляционный анализ зависимости уровня ИФН-α и ИФН-γ в носоглоточных смывах от их концентраций в сыворотке крови выявил некоторые особенности: если концентрация ИФН-α в носоглоточных смывах не зависела от значений ИФН-α в сыворотке (r = 0,09), то уровень ИФН-γ имел умеренную прямую корреляцию с концентрацией сывороточного ИФН-γ (r = 0,46).

Таким образом, полученные результаты свидетельствовали, что у большинства обследованных детей раннего возраста с ОРИ имелись существенные сдвиги в функционировании системы интерферона. При этом изменения касались как содержания ИФН в сыворотке крови, так и их индуцированной продукции, отражающей функциональную активность и состояние компенсаторных возможностей иммунной системы. Снижение интерферонопродукции, преимущественно ИФН-γ, могло быть связано как с возрастными особенностями ИФН-генеза, так и с истощением компенсаторных резервов в условиях рекуррентных инфекций. Кроме этого, были обнаружены низкие концентрации ИФН в носоглоточных смывах, что могло отражать недостаточность местной защиты слизистой носоглотки и способствовать длительной персистенции возбудителей и развитию суперинфекции. Выявленные нарушения в системе интерферона при ОРИ у детей раннего возраста явились обоснованием для проведения ИФН-терапии, в качестве которой использовали препарат ВИФЕРОН®. ВИФЕРОН® назначали в соответствии с протоколом исследования, строго соблюдая схемы применения и режим дозирования (табл. 1). Динамика показателей интерферонового статуса до и после лечения была оценена у большинства пациентов – 62 ребенка (в основной группе – 20 детей, в группе сравнения – 21 ребенок, в группе контроля – 21 ребенок). 

Клиническая оценка изменений выраженности симптомов заболевания, а также особенностей течения ОРИ была проведена у всех детей, включенных в исследование (n = 91). Анализ полученных результатов показал, что применение Виферона характеризовалось положительным влиянием на показатели системы ИФН и способствовало более быстрой регрессии основных симптомов заболевания. Показано, что в целом во всех группах имела место тенденция к повышению уровня сывороточного ИФН-α независимо от способа терапии (р > 0,05). В то же время концентрация ИФН-γ в сыворотке повышалась только в основной и сравнительной группах (р > 0,05). Особо следует отметить, что среди детей, не получавших ИФН-терапию, уровень сывороточного ИФН-γ снижался в процессе наблюдения (р < 0,05) (табл. 2). Низкая ИФН-продуцирующая способность лейкоцитов, наблюдаемая нами в остром периоде заболевания, имела тенденцию к нормализации. При этом наибольшее влияние на индуцированную продукцию ИФН-α оказывала модифицированная ИФН-терапия, в сравнении со стандартной ИФН-терапией и базисным лечением, несмотря на отсутствие значимых различий (р > 0,05).

Детальный анализ динамики показателей ИФН-статуса позволил выявить следующие позитивные особенности терапии Вифероном. Так, если в основной группе к моменту окончания лечения число детей с исходно низкими значениями сывороточного ИФН-α уменьшилось в 1,5 раза (75,0 ± 9,7% против 55,0 ± 11,1%, р > 0,05), то в группе контроля – только в 1,2 раза (71,4 ± 9,9% против 61,9 ± 10,6%, р > 0,05). Отмечено также, что на фоне проведенной терапии Вифероном число детей с низкими показателями сывороточного ИФН-γ сократилось в 1,2 раза (в основной группе) или практически не изменилось (в группе сравнения), в то время как контрольной группе у большинства детей (95,2 ± 4,7%) сохранялось значимое снижение ИФН-γ в сыворотке, уровень которого находился ниже чувствительности тест-систем (р < 0,01). Анализ показателей индуцированной продукции ИФН-α и ИФН-γ у обследованных детей показал, что повышение уровня индуцированной продукции ИФН-α отмечалось чаще на фоне модифицированной схемы ИФН-терапии (60,0 ± 10,9%) по сравнению со стандартной ИФН-терапией (38,0 ± 10,6%, р > 0,05) и с базисным лечением (28,5 ± 9,9%, р < 0,05). Отмечено также, что повышение способности к индуцированной продукции ИФН-γ отмечалось чаще у детей основной группы (у 55,0 ± 11,1%), чем в группе сравнения (39,1 ± 10,6%, р > 0,05) и контроля (33,3 ± 10,3%, р > 0,05).

Особо следует отметить, что позитивное влияние комбинированной терапии Виферона на показатели интерферонового статуса сопровождалось также значимым клиническим эффектом (табл. 2). Так, в основной группе и в группе сравнения отмечалась более выраженное сокращение периода лихорадки – 1 ± 0,2 сутки (р < 0,05) и 1,3 ± 0,3 суток (р = 0,06) соответственно против 2,1 ± 0,4 суток в группе контроля. Аналогичная динамика отмечена и при оценке проявлений синдрома интоксикации. Если в основной группе и группе сравнения длительность данного синдрома составляла 2,7 ± 0,3 суток (р < 0,05) и 2,5 ± 0,2 суток (р < 0,05) соответственно, то в контрольной группе – 3,8 ± 0,4 суток. Установлено, что комбинированное использование Виферона приводило к более быстрому купированию затрудненного носового дыхания (в основной группе – 4,2 ± 0,3 (р < 0,05), в группе сравнения – 4,6 ± 0,3 дня (р = 0,06) и 5,4 ± 0,4 суток в группе контроля). Анализ скорости регресса ринореи также свидетельствовал о позитивной тенденции снижения выраженности данного симптома у детей, получавших комбинированное лечение Вифероном. Так, если средняя продолжительность ринореи в основной и сравнительной группах составила соответственно 3,1 ± 0,3 и 2,9 ± 0,4 суток, то в группе контроля – 3,9 ± 0,4. Кроме того, установлено достоверно более быстрое купирование такого симптома воспаления верхних дыхательных путей, как гиперемия слизистых небных миндалин и глотки. При этом средняя продолжительность гиперемии зева в основной группе и в группе сравнения составила, соответственно, 3,3 ± 0,2 и 3,4 ± 0,1 суток, в то время, как в группе контроля – 4,9 ± 0,4 суток (р < 0,05).

При анализе зависимости продолжительности основных клинических симптомов ОРИ от характера изменений показателей индуцированной продукции ИФН-α и ИФН-γ было выявлено, что повышение исходно сниженной способности к продукции как ИФН-α, так и ИФН-γ, сопровождалось более быстрым регрессом клинических проявлений ОРИ в основной группе. Проведенный корреляционный анализ выявил наличие обратной зависимости основных симптомов заболевания от уровня индуцированной продукции ИФН при повторном обследовании. Коэффициент корреляции между уровнем индуцированного ИФН-γ и продолжительностью лихорадки составлял r = -0,32, интоксикации – r = -0,44, выраженностью ринореи – r = -0,42. Полученные данные подтверждают, что повышение уровня индуцированной продукции ИФН-γ в более поздние сроки болезни ассоциируется с эффективным иммунным ответом против инфекционных патогенов и является признаком благоприятного течения и исхода ОРИ. При этом следует особо подчеркнуть, что назначение Виферона позволяло существенно снизить госпитальное суперинфицирование и развитие осложнений. В целом установлено, что за время пребывания в стационаре у 46 детей (50,5%) отмечалось ухудшение состояния, проявляющееся повторной лихорадкой, интоксикацией и диарейным синдромом, что было расценено как развитие суперинфекции. При этом у детей основной группы ухудшение состояния регистрировалось в 1,5 раза реже (23,9 ± 6,3%), чем в группе сравнения (37,1 ± 7,1%, р > 0,05) и в 1,7 раз реже, чем в контрольной группе (39,1 ± 7,2%, р > 0,05). Особо следует подчеркнуть, что у детей, получавших ВИФЕРОН® по модифицированной схеме (основная группа) суперинфекция протекала в легкой форме, а диарейный синдром продолжался в среднем 1,7 ± 0,2 суток против 2,3 ± 0,2 и 2,3 ± 0,4 суток в группах сравнения и контроля соответственно (р < 0,05). Кроме того, установлено, что среди детей основной и сравнительной групп не было зарегистрировано ни одного случая затяжного течения ОРИ, а также бактериальных осложнений, в то время как 10% детей контрольной группы в связи с развитием бактериальной инфекции потребовалось назначение антибиотиков.

При оценке переносимости различных схем лечения Вифероном установлено, что применение препарата, независимо от режима дозирования, не сопровождалось развитием побочных эффектов и нежелательных явлений. В целом отмечена хорошая переносимость препарата как при стандартной схеме применения, так и при модифицированном режиме дозирования. В заключение следует отметить, что анализ результатов проведенного исследования позволил установить: модифицированная терапия Вифероном при ОРИ у детей раннего возраста оказывала позитивное влияние на показатели интерферонового статуса, что способствовало более быстрому регрессу основных клинических проявлений, снижало риск осложнений и госпитального суперинфицирования. Таким образом, модифицированный способ лечения ОРИ у детей раннего возраста, основанный на применении стартовых доз рекомбинантного альфа 2 b-интерферона – 500 000 МЕ (ректально) в течение первых 5 дней, с переходом на 150 000 МЕ в течение последующих 5 дней в комбинации с мазью Виферон (интраназально) характеризуется хорошей переносимостью и высокой клинико-иммунологической эффективностью.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ОРВИ у детей, интерферонотерапия, инфекции у детей, педиатрия

1. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2009 г. Государственный доклад. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2010. 456 с.
2. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика/ Научно-практическая программа Союза педиатров России. М.: Международный Фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. 69 с.
3. Шарапова О.В., Корсунский А.А. Инфекционные болезни у детей: прошлое, настоящее и будущее//Детские инфекции. 2003. № 3. С.4-6.
4. Щеплягина Л.А., Римарчук Г.В., Круглова И.В., Борисова О.И. Новые технологие в лечении острых респираторных заболеваний у детей//Лекции для врачей. М. 2009. 28с.
5. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии//Педиатрия. 2005. №1. С.66-73.
6. Заплатников А.Л. Клинико-патогенетическое обоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики вирусных и бактериальных заболеваний у детей: Автореф. дисс. докт. мед. наук. М. 2003. 48с
7. Ohmit S.E., and Monto A.S. Symptomatic predictors of influenza virus positivity in children during the influenza season//Clin Infect Dis. 2006. Vol.43. № 5. P.564-568.
8. Red Book: 2008. Report of the Committee on Infection Diseases. 25rd: American Academy of Pediatrics, 2008
9. Романцев М.Г., Горячева Л.Г., Коваленко А.Л. Противовирусные иммунотропные препараты в детской практике//Руководство для врачей. Санкт-Петербург. 2008. 123с.
10. Ройт. А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология: Пер.с англ. М.: Мир. 592 с.
11. Вельтищев Ю.Е. Становление и развитие иммунной системы у детей, иммунная недостаточность. Иммунодиатезы. // Приложение к журналу Российский вестник перинатологии и педиатрии. Лекция для врачей №21. М., 1998. – 79с.
12. Образцова Е.В., Осидак Л.В., Афанасьева О.И., Головачева Е.Г., Милькинт К.К. и др. Препараты рекомбинантного интерферона α-2 в лечении острых респираторных инфекций у детей//Детские инфекции. 2005. №2. С.46-50.
13. Ершов Ф.И., Григорян С.С., Орлов Т.Г., Мазанкова Л.Н. и др. Противовирусная терапия у детей//Детские инфекции. 2006. №3. С.56-60.
14. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы//М. ГЭОТАРД–Медиа. 2005. 368с.
15. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Малиновская В.В, Парфенов В.В, Ульянова И.И. Клинико-иммунологическая эффективность местной интерферонотерапии при ОРИ у детей//Вопросы практической педиатрии. 2007. №4. С.29-32.
16. Заплатников А.Л. Принципы рациональной терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей раннего возраста//Русский медицинский журнал. 2004. Т.12. №13. С.790-795.
17. Biron C.A. Interferons-α/β as immune regulators – a new look//Immunity.-2001.–Vol.14.-P.661-664.
18. Hayden F.G., Albrecht J.K., Kaiser D.L., Gwaltney J.M. Jr. Prevention of natural colds by contact prophylaxis with intranasal alpha 2-interferon//Engl. J. Med.-1986.-Vol.314.-№2.-P.71-75.
19. Макаров З.С., Доскин В.А., Малиновская В.В. Эффективность применения мази «Виферон» при реабилитации часто болеющих детей//Лечащий врач. 2006. №1. С.86-87.
20. Макарова З.С., Доскин В.А., Малиновская В.В., Парфенов Применение «Виферона», мази для профилактики ОРВИ у детей//Детские инфекции. 2007. №1. С.86-89.
21. Малиновская В.В., Деленян Н.В., Ариненко Р.Ю. Виферон – комплексный противовирусный и иммуномоделирующий препарат для детей и взрослых//Руководство для врачей. М. 2007. 87с.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео