количество статей
4765
вход
Клинические случаи

Оценка эффективности применения препарата Гептрал у больных с тяжелым сепсисом в сочетании с острыми и хроническими заболеваниями печени

К.Б. Григорьев
С.И. Апевалов
А.Э. Матюков
3 ЦВКГ им. А.А. Вишневского МО РФ, г. Красногорск
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Анестезиология и реаниматология». № 1
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В настоящее время сепсис остается одной из самых актуальных проблем современной медицины в силу неуклонного роста заболеваемости и стабильно высокой летальности. Заболеваемость сепсисом из года в год неуклонно растет. Больные с хирургическим сепсисом составляют 5-10% от общего числа пациентов хирургического профиля, находящихся на лечении в ОРИТ стационаров.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сепсис, печень, инфекции, панкреонекроз, перитонит, флегмоны, химиотерапия, детоксикация, эндотоксин, Адеметионин
В настоящее время сепсис остается одной из самых актуальных проблем современной медицины в силу неуклонного роста заболеваемости и стабильно высокой летальности. Заболеваемость сепсисом из года в год неуклонно растет. Больные с хирургическим сепсисом составляют 5-10% от общего числа пациентов хирургического профиля, находящихся на лечении в ОРИТ стационаров.
Таблица 1. Распределение больных в группах по локализации септического очага и наличия сопутствующей патологии печени
Таблица 1. Распределение больных в группах по локализации септического очага и наличия сопутствующей патологии печени
Таблица 2. Динамика показателей печеночной дисфункции и тяжести состояния больных по шкале SAPS
Таблица 2. Динамика показателей печеночной дисфункции и тяжести состояния больных по шкале SAPS
Таблица 3. Динамика летальности и длительности  лечения выживших в ОРИТ
Таблица 3. Динамика летальности и длительности лечения выживших в ОРИТ

Согласно европейским данным частота встречаемости тяжелого сепсиса среди пациентов ОРИТ колеблется от 2,26 до 18%, а септического шока – от 3 до 4% (1).

В 15-20% наблюдений развитие сепсиса происходит при интраабдоминальной инфекции (панкреонекроз, перитонит, интраабдоминальные абсцессы и забрюшинные флегмоны) (2, 3).

Общая летальность при тяжелом сепсисе составляет 30-70%, а при септическом шоке и полиорганной недостаточности достигает 90%, причем за несколько лет этот показатель практически не изменился (1). По другим данным летальность при этом заболевании не имеет существенной тенденции к снижению на протяжении последних десятилетий, варьируя от 20 до 50%, а при присоединении септического шока и ПОН – возрастает до 70-80% и выше (4).

Сепсис продолжает оставаться одной из ведущих причин летальности в медицине критических состояний, несмотря на современные открытия, касающиеся патогенеза этого заболевания и пересмотры принципов его лечения.

Занимая 10 место среди причин летальных исходов в США, сепсис является второй по частоте причиной летальности в некардиологических ОРИТ (5, 6). Зафиксировано, что каждый год в США регистрируется от 300 до 500 тыс. верифицированных случаев сепсиса, причем число летальных исходов в различных группах больных колеблется от 30 до 90% (7).

Комплексная интенсивная терапия тяжелого сепсиса с острым повреждением легких (с учетом полноценной хирургической санации очагов инфекции) обязательно включает несколько компонентов:

  • респираторная поддержка;
  • инфузионно-трансфузионная терапия и гемодинамическая поддержка;
  • антибактериальная химиотерапия;
  • экстракорпоральная детоксикация;
  • иммунозаместительная терапия.

Важную роль занимают и другие аспекты интенсивной терапии: аналгетическая и противовоспалительная, профилактика образования стресс-язв желудочно-кишечного тракта, профилактика тромбозов и эмболий, нутритивная поддержка, витамины, анаболики.

Наиболее сложной является задача патогенетического воздействия на элементы септической системной воспалительной реакции (ССВР). Определение сепсиса как неконтролируемой персистирующей системной воспалительной реакции, связанной со значительным повышением в крови концентрации агрессивных медиаторов септического каскада, привело к изменению концепции терапевтического подхода, который помимо средств и методов антимикробного воздействия и поддерживающей терапии включает модуляцию воспалительного ответа посредством нейтрализации или ослабления эффекта септических медиаторов (8, 9, 10).

Однако попытки ингибирования провоспалительных цитокинов и нейтрализации эндотоксина показали разочаровывающие результаты (8, 10). Выяснилось, что взаимоотношения между отдельными звеньями септического каскада являются исключительно сложными, а попытки воздействия на единственное звено в цепи септического каскада оказались неэффективными или вредными.

В силу этих причин результаты применения антиэндотоксиновой и антимедиаторной терапии, а также коррекция иммунного статуса посредством применения цитокинов не показали преимуществ перед традиционными, общепринятыми методами лечения сепсиса (11).

Поддержание детоксикационной функции печени у реанимационных больных после операций и травм имеет важное значение, предупреждая развитие печеночной недостаточности, и определяет их выживаемость. Этиопатогенез поражения печени у больных в критическом состоянии состоит из многих компонентов – декомпенсированное состояние, сама операционная травма, нарушение нормальной функции органов и систем. Развиваются диффузные и/или очаговые поражения печени. Полипрагмазия у больных реанимационных отделений также не исключает возможность токсического лекарственного поражения печени. Парентеральное питание при нарушенных функциях многих органов также представляет значительную нагрузку на печень и может вызывать метаболические сдвиги и на­рушить функции печени. У больных с острыми нарушениями гомеостаза, в том числе при тяжелом сепсисе, наличие хронических заболеваний печени рассматривают как независимый фактор риска развития полиорганной недостаточности (12).

Существуют шесть групп основных причин, определяющих развитие, течение и клиническую картину печеночной недостаточности:

  • фульминантные и субфульминантные гепатиты, вызванные вирусами, риккетсиями, спирохетами и прочей гепатотропной инфекцией;
  • токсические гепатиты, дегенеративные поражения печени, развивающиеся вследствие токсического или токсико-аллергического воздействия различных химических веществ;
  • неблагоприятное течение хронического гепатита и цирроза печени;
  • длительный и тяжелый холестаз;
  • некроз печени или опухолевая деструкция органа;
  • гипоксия паренхимы печени.

В США ежегодно регистрируется от 1600 до 2000 случаев тяжелой печеночной недостаточности, летальность превышает 40%, при использовании консервативной медикаментозной терапии выживаемость составляет 42% (13), при развитии септических осложнений у больных с заболеваниями печени летальность достигает 88% (14).

Из препаратов целенаправленного действия для сопроводительной терапии заслуживает внимание гепатопротектор Гептрал (адеметионин, соль SD4) (15).

S-аденозилметионин (адеметионин) – активный серосодержащий метаболит метионина, природный антиоксидант и антидепрессант, образующийся в печени в количестве до 8 г/сут. и присутствующий во всех тканях и жидкостях организма, а более всего – в местах образования и потребления, то есть, в печени и мозге (16). Он образуется из метионина и АТФ. В образовании и функционировании адеметионина участвуют ферменты S-аденозил-метионин-синтетаза и метионинаденозил-трансфераза. Адеметионин участвует, по крайней мере, в 3 типах биохимических реакций – трансметилировании, трансульфурировании и аминопропилировании.

Трансметилирование – важный этап синтеза фосфолипидов (в первую очередь, фосфатидилхолина), обеспечивает восстановление структуры и свойств клеточных мембран. В реакциях трансметилирования адеметионин также принимает участие в синтезе белков, гормонов, нуклеиновых кислот, нейромедиаторов. Нарушение процесса транссульфурирования в результате нехватки адеметионина приводит, в первую очередь, к дефициту глутатиона, важнейшего клеточного антиоксиданта, а также таурина. Глутатион, являясь небелковым тиолом, обладает полифункциональными свойствами, играет важную роль во многих внутриклеточных процессах, включая синтез белка, регуляцию и экспрессию генов клеточного цикла, восстановление гидроперекисей в процессах перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также, взаимодействуя с глутатион-S-трансферазой, играет значительную роль в детоксикации ксенобиотиков (16, 17).

В случае наличия печеночной недостаточности в сочетании с внутрипеченочным холестазом дефицит глутатиона приводит к неконтролируемой продукции активных форм кислорода, активации ПОЛ, ведущих к гибели гепатоцитов и холангиоцитов путем некроза и апоптоза и усиления холестаза.

Таурин осуществляет конъюгацию желчных кислот, увеличивая растворимость, что способствует их выведению из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану (18, 19).

Реакция аминопропилирования имеет отношение к процессам пролифера­ции гепатоцитов и регенерации печени. В этих реакциях аминопропильная группа переносит­ся на полиамины типа путресцина, спермина и спермидина, которые занимают существенное место в формировании структур рибосом.

Кроме того, S-аденозилметионин уменьшает продукцию фактора некроза опухолей – альфа (TNF-α), стимулированную бактериальным липополисахаридом, а также усиливает синтез физиологического антагониста TNF-α интерлейкина-10 (17, 19).

Цель исследования

Изучить эффективность и безопасность Гептрала (адеметионин, соль SD4) в комплексном лечении пациентов с тяжелым сепсисом в сочетании с острыми и хроническими заболеваниями печени, оценить влияние на летальность и длительность интенсивной терапии в отделении реанимации.

Материалы и методы

Проведен анализ историй болезни 47 больных с острыми и хроническими заболеваниями печени (33 мужчин, 14 женщин), которым проводилась интенсивная терапия тяжелого сепсиса.

Средний возраст больных составил 57,8 ± 8,3 лет.

Степень тяжести состояния по шкале APACHE-ΙΙ составила от 18 до 25 баллов (в среднем 21,5 ± 3,5), по шкале SAPS – от 14 до 25 баллов (в среднем 19,5 ± 5,5). Больные со степенью тяжести состояния свыше 25 баллов или в состоянии септического шока анализу не подвергались.

Диагноз сепсис подтверждался, помимо клинико-лабораторных признаков, положительным значением иммунохроматографического прокальцитонин-теста (РСТ > 10 нг/мл).

Причиной сепсиса, чаще всего, являлась интраабдоминальная инфекция, вызванная грамотрицательной микрофлорой.

Умер 21 больной (летальность составила – 44,7%).

Обследуемые больные были разделены на две группы.

Первая группа (контрольная) составила 23 человека. Больным проводилась комплексная интенсив­ная терапия тяжелого сепсиса.

  1. Инфузионно-трансфузионная терапия с целью восполнения ОЦК, коррекции ВЭБ, КОС, гипопротеинемии под контролем ЦВД, диуреза, гемодинамики. Использовались растворы 20% альбумина, 6% гидроксиэтилкрахмала, глюкозы, аминокислот.
  2. Гемодинамическая и респираторная поддержка – при развитии полиорганной недостаточности проводится постоянная инфузия дофамина до стабилизации безопасного уровня гемодинамики и респираторная поддержка.
  3. Антибактериальная терапия карбапенемами, которая является важнейшим компонентом комплексной терапии сепсиса.
  4. Неотъемлемой составляющей интенсивной терапии абдоминального сепсиса является длительная эпидуральная аналгезия, которая при необходимости становится компонентом анестезиологического пособия во время операции и в послеоперационном периоде.
  5. Экстракорпоральная детоксикация: продленная вено-венозная гемофильтрация.
  6. Иммунозаместительная терапия пентаглобином в расчетной дозе.

Средний возраст больных составил 55,7 ± 9,7 лет. Летальность в I группе составила 52,2%. Средняя длительность лечения выживших больных в отделении реанимации – 15 ± 5,5 суток.

Вторая группа составила 24 больных. Кроме комплекса проводимой основной интенсивной терапии, которая была одинаковой в обеих группах, пациентам вводился внутривенно Гептрал (адеметионин, соль SD4) в дозе 800 мг в сутки в течение 7 дней.

В зависимости от причин развития сепсиса больные 2 групп распределились следующим образом (таблица 1).

Средний возраст больных II группы составил 54,6 ± 7,5 лет. Летальность во II группе составила 37,6%. Длительность лечения выживших больных в отделении реанимации – 11,5 ± 4,4 суток.

Всем больным проводилось суточное мониторирование показателей гемодинамики, газообмена, лабораторных (клинических и биохимических).

Результаты и обсуждение

При проведении лечения с включением в комплекс интенсивной терапии препарата Гептрал (адеметионин, соль SD4) в дозе 800 мг в сутки внутривенно у пациентов основной (II группы), по сравнению с контролем (I группа) на седьмые сутки произошло снижение уровня сывороточного билирубина в 1,35 раза, снижение уровня печеночных трансаминаз практически в 2 раза. Концентрация сывороточного альбумина, С-реактивного белка и щелочной фосфатазы достоверно не изменились.

Балльный коэффициент тяжести состояния по шкале SAPS снизился в 1,5 раза по сравнению с контрольной группой.

Во II (опытной) группе пациентов, которым в комплексе интенсивной терапии сепсиса проводилась терапия препаратом Гептрал летальность снизилась в 1,4 раза и составила 37,6% (в контрольной группе летальность была 54,3%).

Длительность лечения выживших больных в отделении реанимации уменьшилась с 15 суток в I группе до 11,5 – во II группе.

Выводы

Комплексная интенсивная терапия больных с тяжелым сепсисом в сочетании с острыми и хроническими заболеваниями печени, включающая своевременную хирургическую санацию очагов инфекции, рациональную антибактериальную терапию, экстракорпоральную детоксикацию и иммунозаместительную терапию при включении в схему лечению препарата Гептрал в дозе 800 мг/сут в/в течение 7 дней:

  • снижает летальность в 1,4 раза: с 52.2% в контрольной группе до 37,6% – в группе лечения Гептралом;
  • уменьшает коэффициент тяжести состояния больных (по шкале SAPS) в 1,7 раза: с 10,8 ± 2,7 балла в контрольной группе до 6 ± 1,4 баллов – в группе лечения Гептралом;
  • снижает уровень сывороточного билирубина в 1,35 раза: с 35,7 ± 7,3 мкмоль/л в контрольной группе до 26,2 ± 5,3 мкмоль/л – в группе лечения Гептралом;
  • снижает уровень печеночных трансаминаз практически в 2 раза (АсТ до – 43,4 ± 19 (ЕД/л) (контрольная группа – 90,1 ± 11 ЕД/л); АлТ до 45,3 ± 17 (ЕД/л) (контрольная группа – 81,9 ± 19 (ЕД/л);
  • сокращает длительность лечения больных в отделении реанимации в 1,3 раза ( 11,5 суток в группе лечения Гептралом, 15 суток – в контрольной группе).

Применение Гептрала (адеметионина) при правильных показаниях, в достаточной дозировке и в верно выбранный момент времени может спасти жизнь пациента и сокращает сроки лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сепсис, печень, инфекции, панкреонекроз, перитонит, флегмоны, химиотерапия, детоксикация, эндотоксин, Адеметионин

1. Ефименко Н.А., Гучев И.А., Сидоренко С.В. Инфекции в хирургии. Фармакотерапия и профилактика. Смоленск. 2004. 296 с.
2. Брюсов П.Г., Костюченко А.Л. Многокомпонентная терапия хирургического сепсиса // Военно-мед. журнал. 1997. № 3. С. 26-34.
3. Светухин А.М., Жуков А.О. Итоги исследования проблемы хирургического сепсиса // Актуальные проблемы хирургии. М. 1995. С. 172-178.
4. Алексеев С.А. Абдоминальный хирургический сепсис. Минск. Юнипак. 2005. 256 с.
5. Хрупкин В.И., Алексеев С.А. Оценка иммунологических нарушений у больных распространенным перитонитом // Военно-мед. журн. 2003. № 9. С. 30-34.
6. Hoyert D.L., Arias E., Smith B.L. Deaths: final data for 1999. National vital statistics reports. 2001. Vol. 49. № 8.
7. Parrillo J.E., Parker M.M., Natanson C. et al. Septic shock in humans: Ann Intern Med. 1990. 113: 227-42.
8. Винницкий Л.И., Витвицкая И.М., Попов О.Ю. Иммунная терапия сепсиса миф или реальность? // Анестезиол. и реаним. 1997. № 3. С.89-95.
9. Гринев М.В., Багненко С.Ф., Кулибаба Д.М., Громов М.И. Септический шок // Вестник хирургии. 2004. Т. 164. №. 2. С. 12-17.
10. Carlet J. Immunological Therapy in sepsis: currently available: Internetional Sepsis Forum // Intens. Care Med. 2001. V. 27. Suppl. 1. P. 93-103.
11. Пальцев А.В., Овечкин А.В., Захарова Н.Ф. Цитокины в лечении генерализованной хирургической инфекции // Анестезиол. и реанимат. 2000. № 2. С. 27-30.
12. Bower W.A., Johns M., Margolis H.et al. Based surveillance for acute liver failure // Gastroenter. 2007. Vol. 102 (11). P. 2459-2463.
13. Stravitz R.T., Kramer A., Davern T. et al. Intensive care of patients with acute liver failure: recommendation of the US Acute Liver Failure Study Group //Critical Care Medicine. 2007. Vol. 35. № 11. P. 2498-2505.
14. Naun C. Intensive care of patients with acute liver failure // AAP Grand Rounds. 2008. Vol. 19. № 3. P. 32-33.
15. Ларионова В.Б., Горошанская Э. Печеночная недостаточность у онкогематологических больных: возможности и перспективы применения Гептрала // Вестник интенсивной терапии. 2008. № 1. С. 64-69.
16. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия. Л.: Медицина. 1986. 279 с.
17. Рациональная фармакотерапия в гепатологии . Под ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова. М.: Литтера, 2009.
18. Martinez-Chantar M.L., Garsia-Trevijano E.R., Latasa M.U. et al. Importance of a deficiency in S-adenosile-L-methionine syntesis in the pathogenesis of the liver injury //Am. J. Clin. Nutr. 2002. Vol. 76. № 3. P. 1177S-1182S.
19. Sang Z., Barve S., Chen T. et al. S-adenosilemethionine (AdoMet) modulates endotoxine stimulated interleukin-10production in monocytes // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2003. Vol. 284. № 3. P. G949-G955.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?