количество статей
2668
Исследования

Почему можно применять Лодоз у пациентов с артериальной гипертензией на фоне метаболического синдрома?

Недогода С.В. (д.м.н., проф.)
Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра терапии и эндокринологии ФУВ
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №3 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии

В статье приведены данные исследований по изучению эффективности, безопасности и влияния на качество жизни фиксированной комбинации бисопролола и гидрохлортиазида (препарат Лодоз, «Никомед») при лечении пациентов с артериальной гипертензией 1–2-й степени тяжести и сопутствующими нарушениями метаболизма липидов и углеводов.

Делается вывод, что применение Лодоза у таких больных эффективно снижает артериальное давление до целевого уровня (90,7% пациентов в исследовании ЛОТОС) и, в отличие от комбинированной терапии другими препаратами, уменьшает частоту сердечных сокращений (на 12,2 уд/мин в исследовании ЛОТОС).

Лечение Лодозом характеризуется хорошей переносимостью, метаболической нейтральностью, низкой частотой развития нежелательных явлений, сопровождается улучшением качества жизни пациентов.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: метаболический синдром, гипертензия, эндокринология

В статье приведены данные исследований по изучению эффективности, безопасности и влияния на качество жизни фиксированной комбинации бисопролола и гидрохлортиазида (препарат Лодоз, «Никомед») при лечении пациентов с артериальной гипертензией 1–2-й степени тяжести и сопутствующими нарушениями метаболизма липидов и углеводов.

Делается вывод, что применение Лодоза у таких больных эффективно снижает артериальное давление до целевого уровня (90,7% пациентов в исследовании ЛОТОС) и, в отличие от комбинированной терапии другими препаратами, уменьшает частоту сердечных сокращений (на 12,2 уд/мин в исследовании ЛОТОС).

Лечение Лодозом характеризуется хорошей переносимостью, метаболической нейтральностью, низкой частотой развития нежелательных явлений, сопровождается улучшением качества жизни пациентов.

Рис. 1. Влияние различных фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов на диастолическое артериальное давление (ДАД).
Рис. 1. Влияние различных фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов на диастолическое артериальное давление (ДАД).
Рис. 2. Факторы риска у пациентов в исследовании ЛОТОС (n = 334).
Рис. 2. Факторы риска у пациентов в исследовании ЛОТОС (n = 334).
Рис. 3. Влияние терапии бета-адреноблокаторами на параметр массы тела.
Рис. 3. Влияние терапии бета-адреноблокаторами на параметр массы тела.
Рис. 4. Влияние Лодоза на биохимические показатели крови через 12 недель лечения.
Рис. 4. Влияние Лодоза на биохимические показатели крови через 12 недель лечения.
Таблица 1. Метаболические эффекты различных доз ГХТЗ
Таблица 1. Метаболические эффекты различных доз ГХТЗ
Таблица 2. Изменение уровня калия при различных режимах терапии бисопрололом и ГХТЗ
Таблица 2. Изменение уровня калия при различных режимах терапии бисопрололом и ГХТЗ
Рис. 5. Механизмы повышения артериального давления
Рис. 5. Механизмы повышения артериального давления

Бета-адреноблокаторы + диуретики: pro et contra

В условиях реальной клинической практики нередко возникает необходимость в назначении нескольких препаратов для достижения целевых значений артериального давления (АД). Данные фармакоэпидемиологических исследований показывают, что не менее двух третей пациентов с артериальной гипертензией (АГ) получают комбинированную антигипертензивную терапию, при этом у многих из них не удается достичь целевого уровня АД. С одной стороны, как утверждает известный американский кардиолог и нефролог, президент Американского общества гипертензии (ASH), профессор медицинского факультета Чикагского университета Дж. Бакрис (George L. Bakris), в XXI веке именно комбинации соперничают между собой, а время монотерапии закончилось, по крайней мере для пациентов из группы высокого риска. С другой стороны, «конкуренция» среди комбинаций часто сопровождается критикой тех или иных режимов терапии.

Впервые на негативные стороны моно- и комбинированной терапии с использованием бета-адреноблокаторов указали L.H. Lindholm и соавт. в своем метаанализе, опубликованном в 2005 г. [1] (время от времени в научной литературе продолжают появляться работы, содержащие критику бета-адреноблокаторов [2]). Так, авторы метаанализа делают вывод: комбинированная терапия бета-адреноблокаторами и тиазидными диуретиками сопровождается метаболическими нарушениями и высоким риском сахарного диабета (СД), следовательно, может быть противопоказана больным, склонным к его развитию. Однако Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ уточняют: перечисленные выше недостатки не распространяются на бета-адреноблокаторы, обладающие вазодилатирующими свойствами (небиволол, карведилол), поскольку эти препараты не оказывают влияния на метаболизм либо оно минимально, а также реже вызывают развитие СД, чем классические бета-адреноблокаторы. 

Российские национальные рекомендации содержат еще более конкретные формулировки: «Не рекомендуется назначать бета-блокаторы лицам с метаболическим синдромом и высоким риском развития сахарного диабета, особенно в сочетании с тиазидными диуретиками... Однако все эти данные получены при анализе исследований, где главным образом применялся атенолол, и поэтому указанные ограничения не распространяются на бета-адреноблокаторы, имеющие дополнительные свойства (небиволол и карведилол), а также высокоселективные бета-адреноблокаторы (бисопролол и метопролол замедленного высвобождения)» [3, 4].

В этой связи для клинической практики представляется важным решить вопрос, можно ли использовать бета-адреноблокаторы, особенно в комбинации с тиазидными диуретиками, при метаболическом синдроме (МС), и если это допустимо, то какие именно. Согласно Рекомендациям экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома (2010), МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и АГ. Основным признаком МС является центральный (абдоминальный) тип ожирения (окружность талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин). Выделяются также дополнительные критерии:

  • артериальная гипертония (АД ≥ 140/90 мм рт. ст.);
  • повышение уровня триглицеридов (≥ 1,7 ммоль/л);
  • снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) (< 1,0 ммоль/л у мужчин; < 1,2 ммоль/л у женщин);
  • повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) (> 3,0 ммоль/л);
  • гипергликемия натощак (≥ 6,1 ммоль/л);
  • нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки в пределах 7,8–11,1 ммоль/л);
  • обструктивные нарушения дыхания во время сна.

Препараты, используемые для лечения АГ при МС, не должны усугублять вышеперечисленные симптомы, а в идеале должны способствовать их обратному развитию. Рассмотрим с этих позиций возможность применения низкодозовой фиксированной комбинации бисопролола и гидрохлортиазида (ГХТЗ) у больных с МС.

 

Лодоз в терапии АГ у пациентов с МС

Современный эффективный препарат Лодоз («Никомед») представляет собой комбинацию высокоселективного синтетического бета-1-адреноблокатора (бисопролола фумарата) и диуретика (ГХТЗ в фиксированной дозе 6,25 мг). Лодоз выпускается в следующих дозировках: 2,5; 5 и 10 мг бисопролола в сочетании с 6,25 мг ГХТЗ, что обеспечивает возможность индивидуального подбора дозы.

 

Антигипертензивная эффективность Лодоза

Лечение АГ с применением Лодоза предпочтительнее монотерапии антигипертензивными препаратами [5]. Это было показано в двух исследованиях [6–8], в которых изучалась эффективность Лодоза в сравнении с таковой ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла и блокатора кальциевых каналов амлодипина у больных АГ. Оба исследования были рандомизированными, с двойным слепым контролем, параллельным участием групп больных и повышением доз препаратов в целях сравнения эффективности терапии Лодозом (бисопролол в дозе 2,5; 5; 10 мг / 6,25 мг ГХТЗ 1 раз в день), эналаприлом (5 или 10 мг 1 раз в день и 10 мг 2 раза в день; а также 20 мг 2 раза в день) и амлодипином (2,5; 5; 10 мг 1 раз в день). После 18 недель применения Лодоза, амлодипина, эналаприла и плацебо в среднем систолическое АД снизилось на 14,5/12,7 мм рт. ст., 11,8/9,9 мм рт. ст., 9,8/9,0 мм рт. ст. и 1,1/1,9 мм рт. ст. соответственно. 

Снижение диастолического АД у больных, получавших Лодоз, было достоверно больше, чем на фоне приема эналаприла и амлодипина. Частота антигипертензивного эффекта (снижение диастолического АД до ≤ 90 мм рт. ст. или на ≥ 10 мм рт. ст. по сравнению с исходным) при приеме комбинированного препарата Лодоз, амлодипина и эналаприла составила 84%, 70% и 52% соответственно [6]. Результатами других исследований [9–12] было подтверждено, что низкодозовая комбинация бисопролола и ГХТЗ может снижать АД эффективнее, чем монотерапия высокими дозами компонентов комбинации. Как было показано в ходе ряда исследований, Лодоз обладает самым мощным антигипертензивным действием по сравнению с другими комбинациями (рис. 1) [6, 13–19].

В России под руководством члена-корреспондента РАМН, профессора И.Е. Чазовой проведено многоцентровое исследование ЛОТОС (ЛОдоз – эффективность фиксированной кОмбинации для Стартовой терапии артериальной гипертонии), целью которого явилось изучение эффективности, безопасности и влияния на качество жизни фиксированной комбинации бисопролола и ГХТЗ (Лодоз) при лечении пациентов с АГ 1–2-й степени тяжести. У большинства включенных в исследование пациентов отмечался избыточный вес или ожирение, нарушения липидного и углеводного обмена (рис. 2).

В ходе исследования через 3–7 дней после отмены предшествующей антигипертензивной терапии больные получали лечение препаратом Лодоз в дозе 2,5/6,25 мг (2,5 мг бисопролола фумарата и 6,25 мг ГХТЗ) в сутки однократно утром. Если пациент на момент включения в исследование не принимал регулярно антигипертензивные препараты, ему сразу начинали лечение Лодозом в дозе 2,5/6,25 мг в сутки. Через 2 недели лечения у 59% пациентов наблюдалось статистически достоверное снижение клинического АД с 152,7 ± 10,8 / 92,5 ± 8,4 мм рт. ст. до 139,2 ± 12,4 / 85,0 ± 9,0 мм рт. ст. (p < 0,0001) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) с 76,8 ± 8,0 уд/мин до 69,3 ± 6,8 уд/мин (p < 0,0001). 

Пациенты, не достигшие целевого уровня АД (41%), были переведены на прием Лодоза в дозе 5/6,25 мг/сут еще на 14 дней. В результате к 4-й неделе лечения АД достоверно снизилось (p < 0,0001) и составило 130,9 ± 10,9 / 80,1 ± 7,5 мм рт. ст.; ЧСС – 66,8 ± 6,9 уд/мин. К 4-й неделе лечения 17% пациентов не достигли целевого значения АД (менее 140/90 мм рт. ст.), 10% пациентов к Лодозу в дозе 5/6,25 мг в сутки добавляли бисопролол (Конкор, «Никомед») в дозе 5 мг однократно утром, что соответствует Лодозу 10/6,25 мг в сутки, а у 7% пациентов была начата комбинированная трехкомпонентная терапия. 

Через 8 недель лечения (завершение исследования) в целом по группе произошло снижение АД до 126,6 ± 8,7 / 77,7 ± 7,2 мм рт. ст. (ΔАД -26,1 ± 11,3 / -14,8 ± 9,1 мм рт. ст.; p < 0,0001) и ЧСС до 64,7 ± 5,4 уд/мин (ΔЧСС -12,2 ± 7,5 уд/мин; p < 0,0001). При этом лечение Лодозом 2,5/6,25 мг/сут получали 38,9% больных, Лодозом 5/6,25 мг/сут – 43,7%, Лодозом 10/6,26 мг/сут – 10,2% пациентов и трехкомпонентную антигипертензивную терапию (Лодоз + другой антигипертензивный препарат) – 7,2% участников исследования. Целевого уровня АД достигли 90,7% пациентов.

 

Метаболическая нейтральность Лодоза

Известно, что бета-адреноблокаторы могут вызывать прибавку в весе. Так, в исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) через год терапии атенололом увеличение массы тела в группе пациентов с СД в среднем составило около 5 кг. В метаанализе 8 проспективных рандомизированных контролируемых исследований, проведенном A.M. Sharma и соавт. в 2001 г. (рис. 3), было показано, что «старые» бета-адреноблокаторы могут вызвать увеличение массы тела [20]. Однако на основании данных широкомасштабных и длительных исследований бисопролола CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) можно однозначно утверждать: биспролол нейтрален в отношении массы тела.

В исследовании ЛОТОС при сравнении результатов биохимического анализа исходно и через 8 недель лечения не отмечено достоверных изменений уровня ХС ЛПВП, триглицеридов, однако наблюдалось уменьшение величины общего холестерина на 0,32 ± 0,8 ммоль/л (p < 0,001) и ХС ЛПНП на 0,23 ± 0,8 ммоль/л (p < 0,001). В ходе исследования ЛОТОС не было выявлено и достоверной динамики концентраций глюкозы и калия в плазме крови. 

В настоящее время есть и другие подтверждения того, что Лодоз не оказывает отрицательного влияния на показатели липидного, углеводного, пуринового обмена и функцию почек (рис. 4) [21, 22]. Таким образом, анализ имеющихся данных показывает, что Лодоз не оказывает негативного влияния на симптомы МС. Необходимо отметить, что это уникальное свойство характерно именно для комбинации бисопролола и ГХТЗ в дозе 6,25 мг и обусловлено следующими факторами:

  •  по ряду ключевых для антигипертензивного препарата характеристик (кардиоселективность, длительность действия, метаболическая нейтральность и др.) бисопролол занимает лидирующие позиции [23];
  • еще задолго до начала полемики по вопросу метаболической безопасности ГХТЗ было показано, что только доза менее 12,5 мг в сутки может считаться метаболически нейтральной (табл. 1) [24]. В основе нарушений углеводного обмена при терапии ГХТЗ лежит гипокалиемический эффект [25], который отсутствует на фоне терапии Лодозом
    (табл. 2) [10].


Положительное влияние Лодоза на симптомы МС

Представляется важным ответить на еще один принципиальный вопрос: есть ли необходимость в назначении Лодоза пациентам с МС? Ответ однозначный: такая необходимость есть. При МС и ожирении наблюдается гиперактивация не только ренин-ангиотензин-альдостероновой, но и симпато-адреналовой системы, что проявляется увеличением ЧСС. При АГ примерно у 30% пациентов определяется тахикардия и гиперкинетический тип гемодинамики. Другие комбинации, в отличие от Лодоза, не вызывают уменьшения ЧСС (в исследовании ЛОТОС имело место снижение ЧСС на 12,2 уд/мин).

Многофакторность и «мозаичная» теория патогенеза АГ (рис. 5) предполагает наличие множества различных механизмов повышения АД: активация нейро-гуморальных (ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой) систем, изменение функции эндотелия и микроциркуляции, повышение потребления и/или чувствительности к поваренной соли, развитие нефросклероза, снижение эластичности сосудов различного калибра, гипертрофия миокарда и многие другие. У большинства пациентов одновременно действует несколько механизмов подъема АД, в этих случаях сложно выявить доминирование одного из них. По этой причине именно комбинированная терапия, которая позволяет одновременно блокировать несколько механизмов развития АГ, обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект и увеличивает число пациентов, которые сразу отвечают на лечение.

Препарат Лодоз является хорошей основой для тройной антигипертензивной терапии и может комбинироваться с ингибитором АПФ, антагонистом рецепторов к ангиотензину II, дигидропиридиновым антагонистом кальция, агонистом имидазолиновых рецепторов. Кроме того, Лодоз существенно расширяет возможности использования фиксированной антигипертензивной комбинации у пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца и/или хронической сердечной недостаточностью.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: метаболический синдром, гипертензия, эндокринология

1. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis //
2. Beevers D.G. The end of beta blockers for uncomplicated
3. Чазова И.Е., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. Основные положения проекта второго пересмотра рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии //.
4. Чазова И.Е., Бойцов С.А., Остроумова О.Д. Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией. Методическое письмо МЗ РФ. М., 2004.
5. Benetos A., Consoli S., Safavian A., Dubanchet A., Safar M. Efficacy, safety, and effects on quality of life of bisoprolol/hydrochlorothiazide versus amlodipine in elderly patients with systolic hypertension // Am. Heart J. 2000. Vol. 140. № 4. P. E11.
6. Neutel J.M., Rolf C.N., Valentine S.N., Li J., Lucas C., Marmorstein B.L. Low-dose combination therapy as first line treatment of mild to moderate hypertension: the efficacy and safety of bisoprolol/6.25 HCTZ versus amlodipine, enalapril and placebo // Cardiovasc. Rev. Rep. 1996. Vol. 17. P. 33–45.
7. Page I.H. Pathogenesis of arterial hypertension // JAMA. 1949.
8. Prisant L.M., Weir M.R., Papademetriou V., Weber M.A., Adegbile I.A., Alemayehu D., Lefkowitz M.P., Carr A.A. Low-dose drug combination therapy: an alternative first-line approach to hypertension treatment // Am. Heart J. 1995. Vol. 130. № 2. P. 359–366.
9. DeQuattro U., Weir M.R. Bisoprolol fumarate/hydrochlorothiazide 6.25mg. A new low-dose option for first-line antihypertensive therapy //
10. Frishman W.H., Bryzinski B.S., Coulson L.R., DeQuattro V.L.,
11. Frishman W.H., Burris J.F., Mroczek W.J., Weir M.R., Alemayehu D., Simon J.S., Chen S.Y., Bryzinski B.S. First-line therapy option with low-dose bisoprolol fumarate and low-dose hydrochlorothiazide in patients with stage I and stage II systemic hypertension // J. Clin. Pharmacol. 1995. Vol. 35. № 2. P. 182–188.
12. Lewin A.J., Lueg M.C., Targum S., Cardenas P. A clinical trial evaluating the 24-hour effects of bisoprolol/hydrochlorothiazide 5 mg/6.25 mg combination in patients with mild to moderate hypertension // Clin. Cardiol. 1993. Vol. 16. № 10. P. 732–736.
13. Mayaudon H., Chanudet X., Janin G., Madonna O. Comparison of the efficacy of enalapril + hydrochlorothiazide and captopril + hydrochlorothiazide combinations in mild-to-moderate arterial hypertension by ambulatory measurement of blood pressure // Ann. Cardiol. Angeiol. (Paris). 1995. Vol. 44. № 5. P. 235–241.
14. Knoll AG, Report MPF/H9503.
15. Lang H. The results of a large multicentre study comparing low-dose lisinopril-hydrochlorothiazide with the monocomponents // J. Hum. Hypertens. 1991. Vol. 5. Suppl. 2. P. 73–76.
16. Mancia G., Grassi G. Antihypertensive effects of combined lisinopril and hydrochlorothiazide in elderly patients with systodiastolic or systolic hypertension: results of a multicenter trial // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. Vol. 30. № 5. P. 548–553.
17. CGP 63170. Ciba-Geigy Corporation, 1997.
18. De Leeuw P.W., Notter T., Zilles P. Comparison of different fixed antihypertensive combination drugs: a double-blind, placebo-controlled parallel group study // J. Hypertens. 1997. Vol. 15. № 1.
19. Castaigne A., Chalmers J., Morgan T., Chastang C., Feldmann L., Guez D.
20. Sharma A.M., Pischon T., Hardt S., Kunz I., Luft F.C. Hypothesis: Beta-adrenergic receptor blockers and weight gain: A systematic analysis // Hypertension. 2001. Vol. 37. № 2. P. 250–254.
21. Prisant L.M., Neutel J.M., Papademetriou V., DeQuattro V., Hall W.D., Weir M.R. Low-dose combination treatment for hypertension versus single-drug treatment-bisoprolol/hydrochlorothiazide versus amlodipine, enalapril, and placebo: combined analysis of comparative studies //
22. Benetos A., Adamopoulos C., Argyriadis P., Bean K., Consoli S., Safar M.
23. Cruickshank J.M. The clinical importance of cardioselectivity and lipophilicity in beta blockers // Am. Heart J. 1980. Vol. 100. № 2.
24. Jounela A.J., Lilja M., Lumme J., Mörlin C., Hoyem A., Wessel-Aas T., Borrild N.J. Relation between low dose of hydrochlorothiazide, antihypertensive effect and adverse effects // Blood Press. 1994. Vol. 3. № 4. P. 231–235.
25. Zillich A.J., Garg J., Basu S., Bakris G.L., Carter B.L. Thiazide diuretics, potassium, and the development of diabetes: a quantitative review // Hypertension. 2006. Vol. 48. № 2. P. 219–224.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?