количество статей
2709
Обзоры

Половые гормоны и сердечно-сосудистый риск: критические периоды в жизни женщин

Юренева С.В. (д.м.н.)
Ильина Л.М.
Мычка В.Б. (д.м.н., профессор)
ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ»; Ассоциация гинекологов-эндокринологов; ФГУ РК НПК Минздравсоцразвития РФ
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Кардиология и Ангиология" №2 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Вопросы сохранения здоровья женщин на протяжении всей их жизни становятся приоритетным направлением деятельности систем здравоохранения и научных изысканий в развитых странах мира.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: кардиология, ангиология, гинекология, половые гормоны, сердечно-сосудистые заболевания, менопауза, постменопауза, кардиометаболический риск
Вопросы сохранения здоровья женщин на протяжении всей их жизни становятся приоритетным направлением деятельности систем здравоохранения и научных изысканий в развитых странах мира.
Должное значение женскому здоровью придается по нескольким причинам. Во-первых, репродуктивный потенциал женщины во многом определяется состоянием ее здоровья в целом, а демографическая ситуация в развитых странах общеизвестна. Во-вторых, женщины приобретают все более высокий статус благодаря хорошему образованию, социальной активности и вносят значительный вклад в экономическое процветание этих стран. В-третьих, принимая во внимание повышение продолжительности жизни женщин, затраты на их лечение и реабилитацию в случае возрастных хронических заболеваний (сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), остеопороз, остеоартриты и различные формы когнитивных нарушений) ложатся тяжелым экономическим бременем на государственную систему здравоохранения. Поскольку ССЗ остаются главной причиной заболеваемости и смертности женщин, в последние годы вопросам оценки и коррекции их риска уделяется все больше внимания.

По расчетам экспертов Американской ассоциации кардиологов, финансовые затраты на ведение пациентов с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца (ИБС), сердечной недостаточностью, инсультом и другими ССЗ с 2010 по 2030 годы в США возрастут втрое (с 273 млрд до 818 млрд долл.) [1]. В результате потери трудоспособности или инвалидизации пациентов при этих заболеваниях косвенные финансовые расходы за этот период времени повысятся на 61%, а именно с 172 млрд до 276 млрд долл.

В последние годы благодаря усилиям Международной ассоциации по менопаузе, а в нашей стране – Российской ассоциации по менопаузе – врачи других специальностей стали больше внимания уделять менопаузе как специфическому фактору риска ССЗ у женщин. В Европе разработана и активно действует программа «Женское сердце», в рамках которой Европейское общество кардиологов проводит огромную работу, направленную на более глубокое понимание различных аспектов сердечно-сосудистой заболеваемости у женщин, внедрение научных достижений в клиническую практику и повышение уровня знаний среди медицинского, научного сообщества и населения.

В 2007 году выработано единое экспертное мнение ведущих кардиологов и гинекологов Европы и междисциплинарный алгоритм ведения женщин в постменопаузе [2, 3]. К этой деятельности активно подключились и российские специалисты: в 2008 году был опубликован Консенсус ведущих российских кардиологов и гинекологов, в котором суммированы ключевые вопросы, касающиеся факторов риска ССЗ, и приводятся рекомендации по ведению женщин в переходный период [4].

К сожалению, другим критическим периодам в жизни женщин, также связанным со значительной гормональной перестройкой в организме (пубертатный период и роды) или эндокринным заболеваниям (например, синдром поликистозных яичников), не придается должного значения, однако эта ситуация меняется к лучшему. В только что опубликованных Рекомендациях Американской ассоциации кардиологов, посвященных профилактике ССЗ у женщин, подчеркивается, что определенные нарушения, связанные с беременностью, могут свидетельствовать о наличии латентных сердечно-сосудистых и метаболических нарушений и сами по себе являются специфическими факторами риска для здоровья в будущем [5].


Риски ССЗ у женщин репродуктивного возраста

Осложнения беременности как отражение латентных сердечно-сосудистых и метаболических нарушений. Факторы риска ССЗ прогрессивно повышаются от постнатального к подростковому периоду [6], однако ранние «сигналы» этих нарушений становятся очевидными во время беременности, поскольку она является своеобразным сердечно-сосудистым и метаболическим «стрессом» для организма женщины [7–9]. Развитие таких осложнений, как гипертензия беременных, преэклампсия, диабет беременных, преждевременные роды и низкий, не соответствующий гестационному возрасту вес плода при рождении, свидетельствует о возможном наличии у нее ранней эндотелиальной дисфункции и/или латентного сосудистого заболевания или метаболического нарушения.

Согласно общемировым данным, на поздних сроках беременности гипертензия развивается примерно у 10% женщин. Преэклампсия отмечается у 3–5% беременных и является многофакторным, связанным с беременностью нарушением, частота которого за последние 15 лет возросла на 40%, что связывают, в частности, с развивающейся «эпидемией» ожирения, поздним возрастом первородящих женщин и ростом числа многоплодных беременностей вследствие активного внедрения вспомогательных репродуктивных технологий.

Преэклампсия в анамнезе и/или задержка развития плода (примерно у 5% женщин) являются ранним признаком повышения сердечно-сосудистого риска в будущем [10, 11]. Проведенный недавно крупный метаанализ соответствующих данных показал, что у женщин с преэклампсией в анамнезе через 10–20 лет после осложненных родов в 3–4 раза повышался риск гипертензии и в два раза – риск инсульта, ИБС и ВТЭ по сравнению с женщинами с нормальными родами [19]. По-видимому, многие факторы риска являются общими для развития преэклампсии и ИБС (эндотелиальная дисфункция, гипертензия, ожирение, инсулинорезистентность и дислипидемия) [12]. Гестационный диабет, встречающийся в 2–9% случаев, характеризуется определенными чертами метаболического синдрома (нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), впервые выявленное во время беременности) и также связан с увеличением пожизненного риска ИБС [13, 14]. Аргументом в пользу взаимосвязи между преэклампсией и НТГ является повышение риска сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) более чем в три раза у женщин с тяжелой формой преэклампсии в анамнезе [15].

Авторы вышеуказанных работ полагают, что существуют общие предрасполагающие факторы, а именно: скрытые сердечно-сосудистые, микрососудистые или гемостатические нарушения, проявляющиеся осложнениями беременности в репродуктивном возрасте и ССЗ в последующие годы. Подтверждением этому служат только что опубликованные результаты выполненного в Шотландии с участием 130 000 женщин исследования, показавшие, что у женщин с привычным невынашиванием беременности в последующие годы повышается риск ССЗ [16]. Возможно, вышеприведенные гестационные нарушения приводят к необратимым сосудистым и метаболическим изменениям, которые способствуют повышению риска ИБС и СД 2 типа в более старшем возрасте.

В любом случае, в последних Рекомендациях Американского общества кардиологов подчеркивается, что при сборе анамнеза врачи должны более внимательно относиться к проблемам беременности в ходе оценки сердечно-сосудистого риска у конкретной пациентки [5]. Своевременное предоставление таким женщинам необходимых рекомендаций, касающихся диеты, изменения образа жизни, проведение необходимых диагностических процедур и при необходимости терапевтического вмешательства будет способствовать сокращению риска ССЗ в долговременной перспективе.

Синдром поликистозных яичников. Повышение риска ССЗ отмечается также у молодых женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), встречающимся у 5–10% женщин и характеризующимся многими биохимическими и клиническими проявлениями, отвечающими критериям метаболического синдрома (МС). Частота МС у пациенток с СПКЯ в два раза выше (43–46%), чем в общей популяции [17, 18]. Первое сообщение о наличии характерного признака МС – инсулинорезистентности (ИР) у этих женщин появилось еще в 1980 году и с тех пор было подтверждено во многих исследованиях. Ранее полагали, что ИР является следствием нарушения жирового обмена, однако, по разным данным, избыточный вес/ожирение встречается лишь у 40–60% женщин с СПКЯ, а число и аффинность инсулиновых рецепторов у них сходны с таковыми у здоровых женщин. Показано, что ИР и другие нарушения углеводного обмена, так же как абдоминальное ожирение и активация провоспалительных процессов, могут отмечаться и у пациенток с нормальными показателями индекса массы тела (ИМТ). Хотя точный механизм развития ИР при этом заболевании не известен, полагают, что она возникает в результате нарушений передачи сигнала трансдукции в момент активации мембранного инсулинового рецептора, что изменяет внутриклеточную ответную реакцию [19].

Следует особенно подчеркнуть, что среди различных фенотипов СПКЯ при наличии симптомов гиперандрогении сердечно-сосудистые риски наиболее высоки. Независимо от уровня ЛГ, ИР и компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ) являются важнейшими этиопатогенетическими факторами СПКЯ, поскольку способны усиливать секрецию андрогенов клетками тека-ткани и стимулировать пролиферацию клеток стромы яичников. Кроме того, ГИ способствует снижению уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), а значит, повышению в плазме свободных фракций андрогенов (особенно, тестостерона).

Таким образом, молодые женщины с СПКЯ характеризуются неблагоприятным кардиометаболическим профилем, включающим гипертензию, дислипидемию, повышение уровня провоспалительных маркеров, ИР, НТГ и СД 2 типа. С этим связано значимое повышение риска преэклампсии и гестационного диабета во время беременности у этих пациенток. Примерно для 45–50% женщин с СПКЯ характерна эндотелиальная дисфункция и ранние признаки атеросклероза (повышение толщины комплекса интима-медиа сонной артерии и содержания кальция в коронарных артериях). Ранее такие изменения были обнаружены у женщин среднего возраста с СПКЯ, но позднее продемонстрированы и в более молодом возрасте [20]. Хотя исследования, касающиеся сердечно-сосудистой заболеваемости у женщин с СПКЯ в постменопаузе чрезвычайно редки, доступные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что частота ИБС, так же как и цереброваскулярных расстройств, выше у пациенток с СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами [21].

Преждевременное «выключение» функции яичников. Безусловно, одним из самых важных связанных с полом факторов риска ССЗ у молодых женщин является эстрогенный дефицит (преждевременная недостаточность яичников, гипогонадотропная аменорея и хирургическая менопауза), который существенно повышает риск ССЗ, в том числе риск коронарных событий вне зависимости от возраста. Прекращение функции яичников или их удаление до возраста 45 лет коррелирует с повышением частоты ССЗ, инфаркта миокарда и смертности в целом. Согласно результатам наблюдательных исследований, временной промежуток между «выключением» функции яичников и повышением сердечно-сосудистого риска может составлять от 5 до 10 лет.

У женщин с ранней естественной менопаузой риск ССЗ, в основном атеросклероза, в более молодом возрасте также повышается, но в меньшей степени. Показано, что у женщин после билатеральной овариэктомии, которые не получали заместительной терапии эстрогенами, выше показатели кальцификации коронарных сосудов и чаще выявляются субклинические формы атеросклероза.

По данным Rivera C.V. и соавт. [22], у женщин после билатеральной овариэктомии, произведенной в возрасте < 45 лет и не получавших ЗГТ в течение последующих 10 лет, относительный риск (ОР) ССЗ составил 1,84 (95% ДИ 1,27–2,68 (р = 0,001), а смертности от сердечно-сосудистых причин – 1,44 (95% ДИ 1,01–2,05 (р = 0,04) по сравнению с женщинами контрольной группы. Наоборот, риск ССЗ у женщин, получавших ЗГТ, снижался: ОР = 0,65 (95% ДИ 0,30–1,41; р = 0,28). Пациентки с преждевременной недостаточностью яичников (примерно у 1% женщин в популяции), характеризующейся вторичной аменореей, бесплодием и симптомами гипоэстрогении у женщин в возрасте < 40 лет, также остро нуждаются в профилактике ССЗ [23]. C.N. Bairey Merz и соавт. [24] выявили повышение риска ИБС при проведении коронарной ангиографии у молодых женщин с гипоэстрогенией гипоталамического происхождения.

Таким образом, результаты многих исследований свидетельствуют о том, что связанный с потерей функции яичников эстрогенный дефицит способствует развитию ССЗ у женщин в любом возрасте. Поэтому при проведении гистерэктомии по поводу доброкачественных заболеваний по возможности следует избегать двусторонней овариэктомии, если такая операция все же произведена у молодых женщин, они сразу же переходят в группу повышенного риска ССЗ, и им должна быть назначена заместительная терапия эстрогенами, по крайней мере до среднего возраста естественной менопаузы.


Риски ССЗ у женщин в постменопаузе

В настоящее время в развитых странах мира длительность постменопаузы составляет примерно 30–40% от общей продолжительности жизни женщин. Несмотря на то, что своевременная менопауза относится к числу физиологических явлений, она является предвестником многих потенциальных проблем со здоровьем, которые могут повлиять не только на качество, но подчас и на продолжительность жизни женщины. Специфическими проявлениями в этот период могут быть вазомоторная нестабильность, психологические, психосоматические расстройства и урогенитальные симптомы, появление которых заставляет многих женщин обращаться за медицинской помощью, но большинство из них не подозревают о долгосрочных последствиях дефицита эстрогенов, к которым в первую очередь относятся ССЗ и остеопороз. Исследования последних лет свидетельствуют о том, что эти нарушения могут быть «запрограммированы» уже in utero.

Таким образом, многие женщины в постменопаузе уже имеют латентные заболевания, а резкое снижение уровня женских половых гормонов только ускоряет их проявление, провоцируя развитие взаимосвязанных сосудистых и метаболических изменений, таких как увеличение веса, изменение пропорций тела по мужскому типу и формирование висцерального ожирения, ИР, гипертензия, нарушения липидного и углеводного обмена и эндотелиальная дисфункция [25].

В последние годы получены данные, свидетельствующие о том, что относительно молодые и здоровые женщины в постменопаузе с выраженными вазомоторными симптомами характеризуются повышенным риском ССЗ вследствие увеличения содержания общего холестерина, уровня систолического и диастолического артериального давления, ИМТ, концентрации глюкозы, соотношения окружности талии к окружности бедер, уровня липопротеинов низкой плотности холестерина и триглицеридов по сравнению с женщинами, которые не имеют этих симптомов.

G.-C. M. Gast и соавт. [26], наблюдавшие с 1995 по 2000 годы когорту женщин (n = 10 787) в возрасте 46–64 лет в Швеции и Дании, выявили, что вазомоторные проявления коррелировали с повышением риска ССЗ (многовариантное откорректированное отношение рисков (ОР) = 1,33; 95% ДИ, 1,05–1,69). После анализа корреляции с такими важными факторами риска ССЗ, как величина ИМТ, уровень холестерина и гипертензия, этот показатель оставался статистически значимым (ОР = 1,25; 95% ДИ, 0,99–1,58) по сравнению с теми, у кого эти симптомы отсутствовали.

В исследовании Women’s Health Across the Nation (SWAN) у женщин с выраженным гипергидрозом в ночное время с большей вероятностью выявлялись такие латентные нарушения, как эндотелиальная дисфункция или кальцификация аорты, а также повышение уровня суточного систолического артериального давления по сравнению со сверстницами без вазомоторных симптомов [27]. Авторы этого исследования предполагают, что активация симпатической нервной системы могла быть общим связующим патогенетическим звеном между ночной потливостью и повышением риска ИБС.

A. Cagnacci и соавт. у женщин в ранней постменопаузе определяли выраженность приливов с помощью шкалы Greene Climacteric Scale, а также измеряли уровень кортизола в суточной моче и выявили, что повышение этого показателя коррелировало с тяжестью приливов. Повышение уровня кортизола связано с такими факторами риска ССЗ, как ИР и снижение уровня липопротеинов высокой плотности холестерина [28]. Полагают, что женщины с выраженными приливами отличаются большей «чувствительностью» к дефициту эстрогенов, обладающих множественными благоприятными сосудистыми и метаболическими эффектами.

Таким образом, с учетом индивидуального профиля рисков, наличие выраженных приливов, возможно, является индикатором латентно протекающих ССЗ и способствует повышению риска неблагоприятных событий со стороны сердечно-сосудистой системы у женщин в постменопаузе [29]. Этот факт может служить объяснением, по крайней мере, частичным, отрицательного влияния или отсутствия какого-либо эффекта заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на риск ССЗ в тех испытаниях, где терапия была назначена женщинам более старшего возраста без вазомоторных проявлений, в то время как значимое снижение числа сердечно-сосудистых событий было отмечено в наблюдательных исследованиях, где ЗГТ принимали в целом здоровые женщины в ранней постменопаузе с приливами. Можно предположить, что заместительная терапия эстрогенами, нивелирующая резкие изменения гормонального уровня, будет более успешной у женщин с вазомоторными симптомами.


ЗГТ и CСЗ: данные доказательных исследований

В последние 30 лет значительно расширилось наше понимание биологических эффектов половых стероидов на сердечно-сосудистую систему. В ходе выполненных на молекулярном и клеточном уровне исследований получены убедительные данные, что эти гормоны, особенно, эстрогены оказывают множественное благоприятное воздействие на эндотелий, гладкомышечные клетки сосудов, кардиомиоциты и могут замедлять развитие и прогрессирование атеросклероза [30].

В большинстве доклинических исследований было показано, что эстрогены способствовали удлинению латентного периода и/или служили профилактикой прогрессирования атеросклероза и уменьшали выраженность ответа на повреждение сосудистой стенки [31–33], а результаты примерно 40 крупных наблюдательных когортных исследований и исследований «случай – контроль» выявили снижение риска ИБС на 30–50%, а также общей смертности при использовании различных режимов ЗГТ [34]. После опубликования в 2002 году предварительных результатов выполненного в США крупномасштабного рандомизированного клинического исследования (РКИ) «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women’s Health Initiative (WHI)) они подверглись углубленной дополнительной оценке, что во многом помогло переосмыслить возможную роль ЗГТ в профилактике ССЗ у женщин [35].

Рассогласование результатов, полученных в ходе наблюдательных испытаний и РКИ, позволило выдвинуть так называемую временную гипотезу, согласно которой польза и риски ЗГТ зависят от возраста женщины на момент начала терапии и/или длительности постменопаузы. Правомочность этой гипотезы была подтверждена при проведении метаанализа данных 23 РКИ (39 049 участниц, 191 340 пациенток / лет наблюдения) последних лет, который продемонстрировал статистически значимое снижение (на 32%) событий, связанных с ИБС (отношение шансов (ОШ) = 0,68; 95% ДИ 0,48–0,96) у пациенток в возрасте < 60 лет или с длительностью постменопаузы не более 10 лет, сходное с таковым в наблюдательных исследованиях [36]. Анализ данных женщин в возрасте менее 60 лет и с продолжительностью постменопаузы более 10 лет на момент рандомизации не выявил какого-либо влияния ЗГТ на этот показатель (ОШ = 1,03; 95% ДИ 0,91–1,16). По-видимому, неблагоприятные эффекты комбинации эстрогенов/прогестагенов, применявшихся в РКИ, в большей мере связаны не с гормональной терапией как таковой, а с характеристиками популяции женщин, которая не подходила для назначения этой терапии, вследствие возраста или наличия уже имеющихся латентных ССЗ. Так, многие женщины, включенные в WHI, имели артериальную гипертензию и неконтролируемый уровень артериального давления, получали статины или страдали ожирением.

Метаанализ 30 РКИ (26 708 участниц, 119 118 пациенток / лет наблюдения) выявил статистически значимое снижение смертности – на 39% у женщин в возрасте менее 60 лет на момент рандомизации (средний возраст 54 года) или с длительностью постменопаузы менее 10 лет (ОШ = 0,61; 95% ДИ 0,39–0,95) [37]. В популяции женщин с такими же характеристиками при объединении данных, полученных на фоне комбинированной ЗГТ (конъюгированные эквинные эстрогены (КЭЭ) + медроксипрогестерона ацетат (МПА) и монотерапия КЭЭ, в WHI получены сходные результаты – снижение риска общей смертности на 30% [44]. Подобные результаты были получены и в ходе наиболее крупного наблюдательного Исследования Здоровья Медсестер (США) (ОШ = 0,63; 95% ДИ 0,56–0,70), что понятно, потому что возраст женщин, начинавших ЗГТ в наблюдательных исследованиях, и у более молодых участниц РКИ был сходным.

Накопленные к настоящему времени многочисленные данные свидетельствуют о том, что у относительно молодых женщин, начавших прием ЗГТ ближе к возрасту менопаузы, неблагоприятные эффекты терапии крайне редки и не превышают таковых другими медикаментозными средствами, применяющимися для первичной профилактики ССЗ, такими как статины или аспирин. Существует мнение, что ЗГТ может оказать неблагоприятное влияние на артериальное давление и поэтому не показана женщинам в постменопаузе с гипертензией, однако это не так, если уровень артериального давления находится под надежным контролем. Более того, препарат для ЗГТ, содержащий пероральный 17β-эстрадиол в комбинации с 2 мг дроспиренона (ДРСП) продемонстрировал значимый антигипертензивный эффект. ДРСП – прогестаген четвертого поколения – отличается от классических прогестагенов, поскольку является аналогом антиандрогена спиронолактона и обладает также выраженной антиминералокортикоидной активностью [39]. Профилактика развития гипертензии без значимого влияния на уровень АД у женщин с нормотензией, снижение уровня АД у женщин в постменопаузе с гипертензией, а также дополнительное благоприятное влияние при использовании в комбинации с общеизвестными антигипертензивными средствами является значимым преимуществом этого препарата [40–42].

В свете полученных с момента опубликования предварительных данных WHI [35] и глубокого ре-анализа этих результатов в последующем [43–45] ведущие эксперты Международного общества по менопаузе сходятся во мнении, что эффективность и безопасность ЗГТ определяют следующие факторы:
  1. своевременное назначение терапии согласно «временной гипотезе» у относительно молодых женщин, у которых еще не произошли необратимые изменения в сердечно-сосудистой системе и имеется достаточное количество рецепторов к половым гормонам;
  2. отбор пациенток, которым терапия показана и при этом нет противопоказаний для ее назначения;
  3. индивидуализация терапии (выбор низкой дозы, пути введения и «правильного» прогестагена) [52]. Доза эстрогенов должна быть минимальной (1,0–0,5 мг 17β-эстрадиола, 0,3 мг КЭЭ или 25 мг эстрадиола трансдермально в виде пластыря), потому что низкие дозы эстрогенов также эффективны для лечения менопаузальных проявлений и для защиты костной ткани, а уровень тромбоэмболических эффектов ниже, что было продемонстрировано в ходе исследования «случай – контроль» ESTHER с использованием трансдермального эстрогена в комбинации с микронизированным прогестероном [46].
Выбор прогестагена в составе ЗГТ. Хотя все прогестагены являются агонистами рецепторов к прогестерону, они значимо отличаются по степени сродства к другим стероидным рецепторам, а значит, по своим сосудистым и метаболическим эффектам.

В ходе WHI использовалась комбинация КЭЭ + МПА, обладающего остаточными андрогенными и глюкокортикоидными свойствами, а значит, способного нивелировать благоприятные сосудистые и метаболические эффекты эстрогенов. Принимая во внимание ключевую роль активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) у женщин в постменопаузе в развитии большинства негативных метаболических, сосудистых эффектов и повреждении органов-мишеней при выборе препарата для ЗГТ, предпочтение следует отдать прогестагену с антиминералокортикоидными свойствами. Помимо нормализации водно-солевого гомеостаза и уровня артериального давления, комбинация 1 мг 17β-эстрадиола + 2 мг ДРСП продемонстрировала многие преимущества по сравнению с другими эстроген-прогестагенными препаратами для ЗГТ в отношении сердечно-сосудистой системы: снижение уровня провоспалительных факторов и ингибитора активатора плазминогена-1 в сосудистой стенке; снижение толщины комплекса интима-медиа сонной артерии; снижение скорости пульсовой волны; снижение индекса массы левого желудочка и улучшение параметров его диастолической функции; улучшение перфузионного резерва миокарда; тенденция к снижению уровня триглицеридов и др. [47–52].

Ингибирование чрезмерной системной/локальной активности РААС у женщин в постменопаузе оказывает профилактическое воздействие в отношении взаимосвязанных неблагоприятных изменений, развития висцерального ожирения и нарушения углеводно-инсулинового обмена. В последнее время широко обсуждается потенциальная роль РААС и прогестерона/прогестагенов с антиминералокортикоидными свойствами в контроле веса и профилактике развития висцерального ожирения, поскольку обнаружена локальная продукция альдостерона в периферических тканях, включая жировую ткань, и ключевое значение минералокортикоидных рецепторов в ее дифференциации [53].

Хотя наличие корреляции между плазменными уровнями альдостерона и снижением чувствительности к инсулину было известно давно, молекулярные механизмы, лежащие в основе индуцирования ИР под влиянием этого гормона, не были до конца ясны. Существуют многие признаки физиологической перекрестной взаимосвязи между сигнальными системами инсулина и РААС, дисбаланс которой в пользу последней может привести к метаболическим нарушениям и повышению риска СД 2 типа за счет многих механизмов: ухудшение передачи сигналов инсулина и поглощения глюкозы в скелетных мышцах и жировой ткани, увеличение эндогенной продукции глюкозы, дизрегуляция электролитов с последующими нарушениями секреции инсулина [54, 55]. В клинических условиях подавление активности РААС с использованием таких препаратов, как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы рецепторов к альдостерону, связано с восстановлением чувствительности к инсулину и снижением частоты СД 2 типа на 20–30% [56].

Благодаря комбинации антиандрогенных и антиминералокортикоидных эффектов ДРСП не только предотвращает отрицательное воздействие андрогенов на кожу и ее придатки, в случае относительной гиперандрогении, характерной для многих женщин в постменопаузе, но и обладает преимуществами в отношении изменений инсулинового обмена по сравнению с другими синтетическими прогестагенами. У женщин в постменопаузе с яичниками, напоминающими по своим морфологическим характеристикам поликистозные яичники, уровень тестостерона выше по сравнению с женщинами с нормальными яичниками. В клинической практике нередко гинекологам приходится ставить диагноз СПКЯ женщинам в постменопаузе с характерными изменениями яичников, предъявляющим жалобы на появление или ухудшение проявлений акне и/или усиление симптомов гирсутизма. Следует помнить, что основными клиническими чертами СПКЯ в этот период являются ИР, висцеральное ожирение, повышение риска СД 2 типа и ССЗ, о чем уже упоминалось выше. Принимая во внимание благоприятные эффекты ДРСП-содержащих КОК при лечении СПКЯ у молодых женщин при наличии показаний для назначения ЗГТ в постменопаузе, препаратом выбора, безусловно, является комбинация 1 мг 17β-эстрадиола + 2 мг ДРСП.

Согласно рекомендациям Консенсуса российских кардиологов и гинекологов [4] и Практического руководства Российской ассоциации по менопаузе [57], при обсуждении вопросов ведения женщин с менопаузальными симптомами следует рассматривать возможность применения ЗГТ с учетом их возраста, индивидуальных характеристик, личного анамнеза и неблагоприятной наследственности. Использование любых лекарственных средств предполагает не только пользу, но и определенные риски, поэтому каждая женщина в ходе консультации с лечащим врачом должна иметь возможность принять информированное решение о наилучшем для нее методе терапии.


Заключение

Разработка эффективных стратегий, направленных на профилактику ССЗ у женщин различного возраста, приобретает приоритетное значение для нашей страны, поскольку связана с сохранением репродуктивного потенциала нации и возможным снижением все возрастающего экономического бремени этих заболеваний на систему здравоохранения. Все больше данных в поддержку того, что нарушение репродуктивного здоровья женщин взаимосвязано с риском многих хронических заболеваний, что дает возможность выявить их на ранних этапах. Следует внимательно относиться ко всем серьезным осложнениям беременности, таким как преэклампсия, диабет беременных, привычное невынашивание, предупреждать женщин о повышении риска сердечно-сосудистой патологии в последующем и давать соответствующие рекомендации, касающиеся образа жизни.

Гинеколог должен оценивать не только вазомоторные, урогенитальные симптомы или остеопороз, но также уметь выявлять сердечно-сосудистые факторы риска и обратиться за помощью к кардиологу в случае необходимости.

Кардиологи должны знать не только о менопаузе, но и о других критических периодах в жизни женщины, связанных с гормональной перестройкой, поскольку это дает возможность выявить женщин с повышенным кардиометаболическим риском и своевременно назначить эффективные диагностические и профилактические вмешательства, а в случае необходимости – адекватную терапию.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: кардиология, ангиология, гинекология, половые гормоны, сердечно-сосудистые заболевания, менопауза, постменопауза, кардиометаболический риск

1. Heidenreich P.A., Trogdon J.G., Khavjou O.A. et al. Forecasting the Future of Cardiovascular Disease in the United States: A Policy Statement From the American Heart Association. Circulation. 2011; 123 [Epub ahead of print] DOI:10.1161/CIR.0b013e31820a55f5. Available at: http://circ.ahajournals.org
2. Stramba-Badiale M., Fox K.M., Priori S.G. et al. Cardiovascular diseases in women: a statement from the policy conference of the European Society of Cardiology // Eur Heart J. 2006; 27: 994–1005.
3. Collins P., Rosano G., Casey C. et al. Management of cardiovascular risk in the perimenopausal women: a consensus statement of European cardiologist and gynaecologist // Eur Heart J. 2007; 28: 2028–4.
4. Сметник В.П., Балан В.Е., Зайдиева Я.З., Майчук Е.Ю, Мычка В.Б. и др. Ведение женщин с сердечно-сосудистым риском в пери- и постменопаузе // Российский кардиологический журнал. 2008; №4: 40–57.
5. Mosca L., Benjamin E.J., Berra K., et al. Effectiveness-based guidelines for the prevention of CVD in women-2011 update. A guideline from the American Heart Association. Circulation. 2011; 123. DOI:10.1161/CIR.0b013e31820faaf8
6. Cruickshank J.K., Mzayek F., Liu L., Kieltyka L. et al. Origins of the black/white difference in blood pressure: roles of birth weight, postnatal growth, early blood pressure, and adolescent body size: the Bogalusa Heart Study. Circulation. 2005; 111: 1932–1937.
7. Banerjee M., Cruickshank J.K. Pregnancy as the prodrome to vascular dysfunction and cardiovascular risk // Cardiovascular Medicine. 2006; 3(11): 596–603.
8. Smith G.C., Pell J.P., Walsh D. Pregnancy complications and maternal risk of ischaemic heart disease: a retrospective cohort study of 129,290 births // Lancet. 2001; 57: 2002–6.3
9. Kaaja R.J. and Greer I.A. Manifestations of chronic disease during pregnancy // JAMA. 2005; 294: 2751–57.
10. Wilson B.J., Watson M.S., Prescott G.J. et al. Hypertensive diseases of pregnancy and risk of hypertension and stroke in later life: results from cohort study // BMJ. 2003; 326: 845.
11. Ray J.C., Vermeulen M.J., Dchull M.J. et al. Cardiovascular Health After Maternal Placental Syndromes (CHAMPS): population-based retrospective cohort study // Lancet. 2005; 356: 1797–1803.
12. Garovic V.D., Hayman S.R. Hypertension in pregnancy: an emerging risk factor for cardiovascular disease // Nat Clin Pract Nephrol. 2007; 3: 613–622.
13. Carpenter M.W. Gestational diabetes, pregnancy hypertension, and late vascular disease // Diabetes Care. 2007; 30(Suppl 2): 246–50.
14. Rodie V.A. Freeman D.J., Sattar N. and Greert I.A. Pre-eclampsia and cardiovascular disease: metabolic sybdrom of pregnancy? // Atherosclerosis. 2004; 175: 189–202.
15. Lykke J.A., Langhoff-Roos J., Sibai B.M., Funai E.F. et al. Hypertensive pregnancy disorders and subsequent cardiovascular morbidity and type 2 diabetes mellitus in the mother // Hypertension. 2009; 53: 944–951.
16. Smith G.C., Wood A.M., White I.R., Pell J.P., Hattie J. Birth weight and the risk of cardiovascular disease in the maternal grandparents. Am J Epidemiol. 2010; 171: 736–44.
17. Lankarani M., Valizaden N. et al. Evaluation of insulin resistance and metabolic syndrome in patients with polycystic ovary syndrome // Gynecological Endocrinology. 2009; 25(8): 504–507.
18. Bhattacharya S.M. Prevalence of metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome, using two proposed definitions // Gynecological Endocrinology. 2010; 26(7): 516–20.
19. Glintborg D., Andersen M. An update on the pathogenesis, inflammation, and metabolism in hirsutism and polycystic ovary syndrome // Gynecological Endocrinology. 2010; 26(4): 281–96.
20. Carmina E. Cardiovascular risk and events in polycystic ovary syndrome // Climacteric. 2009; 12 (Suppl 1): 22–25.
21. Lambrinoudaki I. Cardiovascular risk in postmenopausal women with the polycystic ovary syndrome. Maturitas. 2011; 68(1): 13–6.
22. Rivera C.M., Grossardt B.R., Rhodes D.J. et al. Increased cardiovascular mortality after early bilateral oophorectomy // Menopause. 2009; 16: 15–23.
23. Vujovic S., Brincat M., Erel T., Gambacciani M. et al. EMAS position statement: Managing women with premature ovarian failure. Maturitas. 2010; 67: 91–93.
24. Bairey Merz C.N, Johnson B.D., Sharaf B.L. et al. Hypoestrogenemia of Hypothalamic Origin and Coronary Artery Disease in Premenopausal Women: A Report from the NHLBI-Sponsored WISE Study. J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 413–9.
25. Rosano G.М., Vitale C., Tulli A. Managing cardiovascular risk in menopausal women // Climacteric. 2006; 9 (Suppl 1): 19–27.
26. Gast G-C. M., Pop V. J.M., Samsioe G.N. et al. Vasomotor menopausal symptoms are associated with increased risk of coronary heart disease // Menopause. 2011; 18(2): 146–151.
27. Thurston R.C., Sutton-Tyrrell K., Everson-Rose S.A. et al. Hot flashes and subclinical cardiovascular disease: findings from the Study of Women’s Health Across the Nation Heart Study. Circulation. 2008; 118: 1234–40.
28. Cagnacci A., Cannoletta M., Caretto S. et al. Increased Cortisol Level: A Possible Link Between Climacteric Symptoms and Cardiovascular Risk Factors // Menopause. 2010; 17: 456–61.
29. Gambacciani М., Pepe А. Vasomotor symptoms and cardiovascular risk // Climacteric. 2009; (Suppl 1): 32–35.
30. Mendelsohn M.E. Estrogen actions in the cardiovascular system // Climacteric. 2009; 12 (Suppl 1): 18–21.
31. International Menopause Society. IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy // Climacteric. 2007; 10: 181–94.
32. Archer D.F., Arnal J-F., Birkhauser M., Bucciarelli P. et al. Aging, menopause, cardiovascular disease and HRT. International Menopause Society Consensus Statement. The Writing Group on behalf of the Workshop Consensus Group // Climacteric. 2009; 12: 368–77.
33. North American Menopause Society. Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: 2010 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2010; 17: 242–55.
34. Hodis H.N., Mack W.J. Coronary heart disease and hormone replacement therapy after menopause // Climacteric. 2009; 12 (Suppl 1): 71–75.
35. Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L. et al. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial // JAMA. 2002; 288: 321–33.
36. Salpeter S.R., Walsh J.M., Greyber E., Salpeter E.E. Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women: a meta-analysis // J Gen Intern Med. 2006; 21: 363-6.
37. Salpeter S.R., Walsh JME, Greyber E., Ormiston T.M., Salpeter E.E. Mortality associated with hormone replacement therapy in younger and older women: a meta-analysis // J Gen Intern Med. 2004; 19: 791–804.
38. Rossouw J.E., Prentice R.L., Manson J.A. et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause // JAMA. 2007; 297: 1465–77.
39. Oelkers W. Drospirenone, a progestogen with antimineralocorticoid properties: a short review. Molecular and Cellular Endocrinology. 2004; 217: 255–261.
40. White W.B., Pitt B., Preston R.A., Hanes V. Antihypertensive effects of drospirenone with 17-beta-estradiol, a novel hormone treatment in post-menopausal women with stage 1 hypertension. Circulation. 2005; 112: 1979–84.
41. Preston R.A., White W.B., Pitt B., Bakris G., Norris P.M., Hanes V. Effects of drospirenone/17-beta estradiol on blood pressure and potassium balance in hypertensive postmenopausal women // Am J Hypertens. 2005; 18: 797–804.
42. Preston R.A., Norris P.M., Alonso A.B., Ni P., Hanes V., Karara A.H. Randomized, placebo-controlled, trial of the effects of drospirenone-estradiol on blood pressure and potassium balance in hypertensive postmenopausal women receiving hydrochlorothiazide. Menopause. 2007; 14: 408–14.
43. Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2004; 291: 1701–12.
44. Hsia J., Langer R.D., Manson J.E. et al. Conjugated equine estrogens and coronary disease. Arch Intern Med. 2006; 166: 357–65.
45. Manson J.E., Hsia J., Johnson K.C. et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease // N Engl J Med. 2003; 349: 523–34.
46. Canonico M., Oger E., Plu-Bureau G. et al. for the Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER Study. Circulation. 2007; 115: 840–5.
47. Archer D.F., Thorneycroft I.H., Foegh M. et al. Long-term safety of drospirenone-estradiol for hormone therapy: a randomized, double-blind, multicenter trial // Menopause. 2005; 12: 716–27.
48. Cimoncini T., Fu A., Caruso S. Garibaldi et al. Drospirenone increases endothelial nitric oxide synthesis via a combined action on progesterone and mineralocorticoid receptors Human Reprod. 2007; 22 (8): 2325–34.
49. Seeger H., Wallwiener D. and Mueck A.O. Effects of drospirenone on cardiovascular markers in human aortic endothelial cells // Climacteric. 2009; 12: 80–87.
50. Knuuiti J., Kallokoski R., Janatuinen T. et al. Effect of estradiol-drospirenone hormone treatment on myocardial perfusion reserve in postmenopausal women with angina pectoris // Am J Cardiol. 2007; 99: 1648–52.
51. Адашева Т.В., Задионченко В.С., Порывкина О.Н. и др. Терапевтические аспекты применения заместительной гормональной терапии у пациенток с метаболическим синдромом в постменопаузе – взгляд кардиолога // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009; №8: 49–55.
52. Мычка В.Б., Кузнецова И.В., Кириллова М.Ю., Войченко Н.А. и др. Женский вопрос в кардиологии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009; 9(4).
53. Tanko L.B., Christiansen C. Effects of 17b-oestradiol plus different doses of drospirenone on adipose tissue, adiponectin and atherogenic metabolites in postmenopausal women // Journal of Internal Medicine. 2005; 258: 544–53.
54. Wada Е., Ohshima S., Fujisawa E. et al. Aldosterone Inhibits Insulin-Induced Glucose Uptake by Degradation of IRS1 and IRS2 via an ROS-Mediated Pathway in 3T3-L1 Adipocytes // Endocrinology. 2009; Vol. 150, №4: 1662–69.
55. Muscogiuri G., Chavez A.O., Gastaldelli A. et al. The Crosstalk Between Insulin and Renin-Angiotensin-Aldosterone Signaling Systems and its Effect on Glucose Metabolism and Diabetes Prevention. Current Vascular Pharmacology. 2008; 6: 301–12.
56. Jandeleit-Dahm K.A., Tikellis C., Reid C.M. et al. Why blockade of the renin-angiotensin system reduces the incidence of new-onset diabetes // J Hypertens. 2005; 23: 463–73.
57. Ведение женщин в пери- и постменопаузе. Практические рекомендации Российской ассоциации по менопаузе. М., 2010.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео