количество статей
2696
Исследования

Положительные эффекты гликлазида МВ в терапии сахарного диабета 2 типа

Пекарева Е.В, (к.м.н.)
ФГБУ «Эндокринологический научный центр», Москва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №5 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Целью сахароснижающей терапии является достижение и поддержание нормогликемии, что снижает риск развития и прогрессирования сосудистых осложнений, а также улучшает качество жизни пациентов. В настоящее время производные сульфонилмочевины наиболее широко применяются в терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Данные экспериментальных и клинических исследований демонстрируют, что применение препарата Диабетон MB (гликлазид MB) защищает бета-клетки от апоптоза и ассоциируется с очень низкой частотой развития гипогликемических состояний.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахароснижающая терапия, сахарный диабет 2 типа, эндокринология
Целью сахароснижающей терапии является достижение и поддержание нормогликемии, что снижает риск развития и прогрессирования сосудистых осложнений, а также улучшает качество жизни пациентов. В настоящее время производные сульфонилмочевины наиболее широко применяются в терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Данные экспериментальных и клинических исследований демонстрируют, что применение препарата Диабетон MB (гликлазид MB) защищает бета-клетки от апоптоза и ассоциируется с очень низкой частотой развития гипогликемических состояний.
Рис. Количественный анализ уровня апоптоза клеток, индуцированного производными сульфонилмочевины и натеглинидом
Рис. Количественный анализ уровня апоптоза клеток, индуцированного производными сульфонилмочевины и натеглинидом

Результаты проспективных клинических исследований, а также исследований по данным аутопсий показывают значительное снижение не только массы, но и функции бета-клеток в первые годы заболевания у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа. Основными патогенетическими звеньями СД 2 типа, как известно, являются наличие инсулинорезистентности (ИР) и развитие дисфункции бета-клеток поджелудочной железы [1–4]. Такие факторы, как гипергликемия, гиперинсулинемия, гиперлипидемия, наличие амилоида в островках поджелудочной железы, являются причиной развития дисфункции бета-клеток при СД 2 типа и способствуют ее дальнейшему прогрессированию [4–7]. Генетическая предрасположенность и факторы внешней среды (гиперкалорийная диета, сидячий образ жизни) оказывают влияние на степень развития и длительность поддержания этих патогенетических составляющих.

В развитии периферической ИР большое значение имеют дефекты инсулиновых рецепторов и патология транспортеров глюкозы. Нарушение синтеза инсулина может проявляться изменением последовательности аминокислот в молекуле инсулина и превращения проинсулина в инсулин. В обоих случаях инкретируемый инсулин будет иметь низкую аффинность к рецептору инсулина, что приведет к развитию гипергликемии. Нарушение инкреции инсулина может также являться следствием дефекта развития бета-клеток при неадекватном внутриутробном и постнатальном питании, при длительно существующей глюкозотоксичности. Возможны и генетические дефекты в механизме инкреции инсулина [8, 9].

На ранних стадиях заболевания ИР не сопровождается выраженной гипергликемией, поскольку бета-клетки инкретируют достаточное количество инсулина, что приводит к развитию гиперинсулинемии. Хроническая гиперинсулинемия, в свою очередь, уменьшает число рецепторов на клетках-мишенях, и бета-клетки постепенно теряют способность реагировать на повышение концентрации глюкозы. Таким образом, гипергликемия развивается вследствие снижения чувствительности тканей к инсулину, нарушения глюкозо-индуцированной секреции инсулина и истощения «немедленного» запаса инсулина [10, 11]. Поддержание гипергликемии уменьшает чувствительность клеток к инсулину, что усугубляет уже имеющиеся нарушения [12, 13].

В настоящее время в арсенале эндокринолога есть несколько классов сахароснижающих препаратов, а именно: бигуаниды, производные сульфонилмочевины, глиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и инсулин. В клинической практике для лечения пациентов с СД 2 типа широко применяются производные сульфонилмочевины, как в монотерапии, так и в различных комбинациях, поскольку они эффективно снижают уровень глюкозы плазмы крови. 

Гликлазид – препарат второго поколения производных сульфонилмочевины – помимо гипогликемизирующего действия положительно влияет на микроциркуляцию, реологические свойства крови и показатели оксидативного стресса. На сегодняшний день в клинической практике в основном используется форма препарата с модифицированным высвобождением – Диабетон МВ (компания «Сервье»), – что позволяет принимать его однократно в сутки. Связывание гликлазида с рецептором сульфонилмочевины SUR1 происходит быстро и обратимо, в отличие от других производных сульфонилмочевины (например, глибенкламида), которые обладают замедленным и стойким эффектом [14–17]. 

В частности, степень стимуляции инкреции инсулина Диабетоном МВ зависит от уровня глюкозы плазмы крови: препарат связывается с рецептором SUR1 и отделяется от него после достижения нормогликемии. Длительная стимуляция инкреции инсулина приводит к повышению риска развития гипогликемии и может способствовать прибавке массы тела, а также прогрессированию недостаточности функции бета-клеток.

У пациентов с СД 2 типа в дебюте заболевания нарушается первая фаза секреции инсулина, что проявляется в снижении пика выброса последнего. Важным следствием этого расстройства является то, что производство глюкозы в печени больше не подавляется во время приема пищи, а также отсутствует подавление секреции глюкагона. Постпрандиальная гипергликемия не успевает возвратиться к нормальному уровню до следующего приема пищи, что вызывает хроническую гипергликемию в течение дня [18]. Несмотря на сохранную вторую фазу секреции инсулина, скорректировать гипергликемию не удается. Учитывая эти патогенетические особенности, очевидным подходом является восстановление ранней фазы секреции инсулина путем фармакологических вмешательств. 

К препаратам, стимулирующим раннюю фазу секреции инсулина, относятся глиниды и гликлазид. Первые оказывают наибольшее влияние на скорость секреции инсулина в течение первых 30 минут после приема пищи [19]. C-Z. Wu и соавт. провели сравнительную оценку эффективности гликлазида и репаглинида у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа [20]. Они обследовали 20 пациентов, которым провели оценку чувствительности к инсулину, глюкозе, изучили раннюю фазу секреции инсулина после 4 месяцев лечения указанными препаратами. В данном исследовании авторы не получили значимых различий в концентрации глюкозы плазмы натощак, инсулина, гликированного гемоглобина, показателях артериального давления, индекса массы тела, липидного спектра крови между двумя препаратами (гликлазид, репаглинид). 

В другом исследовании также не было отмечено значимых различий между гликлазидом и репаглинидом в действии данных препаратов на гликемический контроль [21]. После 4-недельного лечения у пациентов обеих групп значительно улучшились показатели глюкозы плазмы натощак и после еды, увеличилась постпрандиальная концентрация инсулина (р < 0,05). Площадь под кривой (инсулин) увеличилась в обеих группах (р < 0,05), достоверных различий между группами выявлено не было. Индекс ранней фазы секреции инсулина (ΔI30/ΔG30) также увеличился в обеих группах (р < 0,05), особенно в группе лечения репаглинидом (p < 0,05). Авторы сделали вывод, что репаглинид и гликлазид оказывают сходное влияние на гликемический контроль и общую секрецию инсулина.

Хроническая гипергликемия приводит к избыточному образованию реактивных форм кислорода (РФК), оксидативному стрессу и стрессу эндоплазматического ретикулума в различных клетках. По сравнению с другими типами клеток, бета-клетки особенно чувствительны к такому повреждению, что повышает их чувствительность к апоптозу [22, 23]. Показано, что стойкое избыточное образование РФК приводит к подавлению экспрессии гена инсулина в результате дефицита факторов транскрипции [24], а также активации апоптоза бета-клеток [25]. Не следует забывать, что постоянное применение производных сульфонилмочевины у пациентов с СД 2 типа может также приводить к дисфункции и апоптозу бета-клеток. 

В нескольких исследованиях отмечено, что причиной апоптоза бета-клеток может явиться стойкое увеличение поступления ионов Ca2+ в клетку, вызванное применением производных сульфонилмочевины [26, 27]. Данные экспериментальных исследований показали: инкубация островковых клеток человека с глибенкламидом значительно снижает содержание инсулина в бета-клетках, а также приблизительно в 2 раза увеличивает их чувствительность к апоптозу, преимущественно за счет повышения концентрации РФК [28, 29]. Однако длительное использование гликлазида МВ (Диабетона МВ) защищает панкреатические бета-клетки от апоптоза [30–32].

F. Sawada и соавт. оценили влияние различных секретагенов на апоптоз бета-клеток [32]. Авторы изучили дозозависимые эффекты глибенкламида, глимепирида, гликлазида, а также натеглинида на образование РФК и апоптоз в культуре панкреатических бета-клеток линии MIN6 и мышиных островках. В результате воздействия на бета-клетки глибенкламида, глимепирида и натеглинида отмечалось достоверное увеличение внутриклеточного синтеза РФК, которое зависело от концентрации препарата (0,1–10 мкмоль/л). Эти эффекты полностью блокировались ингибиторами никотинамидаденин-динуклеотидфосфат-[НАД(Ф)H]-оксидазы (апоцинин) или ингибитором протеинкиназы С (кальфостин C). Воздействие этих сахароснижающих препаратов в течение 48 часов также привело к достоверному увеличению числа апоптозных клеток (рис.) [32]. 

Данные эффекты значительно снижались под действием апоцинина и антиоксиданта N-ацетил-L-цистеина. Применение гликлазида в любых концентрациях не влияло на уровень внутриклеточного образования РФК и число апоптозных клеток. Препараты сульфонилмочевины (глибенкламид или глимепирид, но не гликлазид), а также натеглинид стимулировали образование РФК посредством зависимой от протеинкиназы С активации НАД(Ф)Н-оксидазы и, как следствие, вызывали апоптоз бета-клеток in vitro. Поскольку при использовании гликлазида подобных нежелательных эффектов не наблюдалось, данный препарат имеет преимущество в терапии пациентов с СД 2 типа в отношении сохранения массы функционирующих бета-клеток.

Аминоазабициклооктиловое кольцо, входящее в состав химической структуры гликлазида, обладает антиоксидантными свойствами [33, 34], что может обусловливать защитное действие Диабетона МВ в отношении бета-клеток поджелудочной железы [30, 31]. Кроме того, этот препарат защищает бета-клетки от окислительного стресса через увеличение активности супероксиддисмутазы и каталазы [15]. L. Chen и соавт. оценили влияние гликлазида на функцию эндотелия у больных с впервые выявленным СД 2 типа [16]. Пациенты получали гликлазид МВ в течение 12 недель. После лечения отмечено значительное улучшение функции эндотелия, увеличение количества циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников и активности супероксиддисмутазы (р < 0,05). 

Уровень малонового диальдегида и уровень окиси азота в сыворотке крови снизились после терапии гликлазидом. Эти результаты показывают, что гликлазид МВ (Диабетон МВ) улучшает функцию эндотелия у больных СД за счет своих антиоксидантных свойств. Похожие результаты получены в ходе исследования, проведенного J. Drzewoski и соавт. [17]. Ученые обследовали 24 пациента в возрасте 61,2 ± 15,4 года с плохо контролируемым СД 2 типа (уровень HbA1c 7,6 ± 1,1%). Все пациенты в течение 12 недель получали гликлазид МВ. На фоне лечения значительно улучшились показатели углеводного обмена: снизилась концентрация глюкозы плазмы натощак (с 7,6 ± 1,4 до 6,6 ± 1,2 ммоль/л, р < 0,01), уровень HbA1c (с 7,6 ± 1,1 до 6,9 ± 0,8%, р < 0,01), а также отмечено снижение концентрации интерлейкина-6 (ИЛ-6) в плазме (с 2,5 ± 1,8 до 1,8 ± 1,2 пг/мл, р < 0,05). По завершении периода наблюдения было выявлено повышение концентрации адипонектина в плазме с 6,4 ± 3,3 до 7,6 ± 4,4 мкг/мл (р < 0,05). Снижение концентрации фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) в плазме и показателя ИР (HOMA-IR) оказалось незначительным.

Таким образом, результаты исследований последних десятилетий (как экспериментальных, так и клинических) показали, что гликлазид МВ (Диабетон МВ) оказывает щадящее действие на бета-клетки, способствуя сохранению их массы и функции, а также обладает рядом полезных экстрапанкреатических свойств. Положительное влияние гликлазида на концентрацию в крови некоторых маркеров воспаления и адипонектина может частично объяснять антиатерогенное действие Диабетона МВ. Улучшение реологических свойств крови у пациентов с СД 2 типа, наблюдаемое и у больных с уже имеющимися осложнениями, обусловлено уменьшением реактивности тромбоцитов и стимуляцией синтеза простациклина клетками эндотелия, а также увеличением фибринолиза через тканевой активатор плазминогена. 

Указанные эффекты обусловлены снижением проявлений окислительного стресса [35, 36], не зависят от показателей гликемического контроля и не отмечены в отношении других производных сульфонилмочевины. Эти преимущества позволяют заключить, что на сегодняшний день Диабетон МВ является единственным представителем производных сульфонилмочевины, обладающим рядом положительных уникальных свойств, что позволяет применять его у широкого круга пациентов.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахароснижающая терапия, сахарный диабет 2 типа, эндокринология

1. Reaven G.M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. 1988. Vol. 37. № 12. P. 1595–1607.
2. Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of type 2 diabetes // Diabetologia. 2003. Vol. 46. № 1. P. 3–19.
3. Weyer C., Bogardus C., Mott D.M. et al. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus // J. Clin. Invest. 1999. Vol. 104. № 6. P. 787–794.
4. Prentki M., Nolan C.J. Islet beta cell failure in type 2 diabetes // J. Clin. Invest. 2006. Vol. 116. № 7. P. 1802–1812.
5. Rahier J., Guiot Y., Goebbels R.M. et al. Pancreatic beta-cell mass in European subjects with type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2008. Vol. 10. Suppl. 4. P. 32–42.
6. Donath M.Y., Böni-Schnetzler M., Ellingsgaard H. et al. Islet inflammation impairs the pancreatic beta-cell in type 2 diabetes // Physiology (Bethesda). 2009. Vol. 24. P. 325–331.
7. Robertson R.P., Harmon J., Tran P.O. et al. Beta-cell glucose toxicity, lipotoxicity, and chronic oxidative stress in type 2 diabetes // Diabetes. 2004. Vol. 53. Suppl. 1. P. S119–S124.
8. De Fronzo R.A. Pathogenesis of type 2 diabetes: metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes // Diabet. Rev. 1997. Vol. 5. № 3. P. 177–269.
9. Tusie Luna M.T. Genes and type 2 diabetes mellitus // Arch. Med. Res. 2005. Vol. 36. № 3. P. 210–222.
10. Krauss S., Zhang C.Y., Scorrano L. et al. Superoxide-mediated activation of uncoupling protein 2 causes pancreatic beta cell dysfunction // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 112. № 12. P. 1831–1842.
11. Ritzel R.A., Hansen J.B., Veldhuis J.D. et al. Induction of beta-cell rest by a Kir6.2/SUR1-selective K(ATP)-channel opener preserves beta-cell insulin stores and insulin secretion in human islets cultured at high (11 m M) glucose // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89. № 2. P. 795–805.
12. Tomás E., Lin Y.S., Dagher Z. et al. Hyperglycemia and insulin resistance: possible mechanisms // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. Vol. 967. P. 43–51.
13. Kahn S.E., Zraika S., Utzschneider K.M. et al. The beta cell lesion in type 2 diabetes: there has to be a primary functional abnormality // Diabetologia. 2009. Vol. 52. № 6. P. 1003–1012.
14. Krentz A.J., Bailey C.J. Oral antidiabetic agents: current role in type 2 diabetes mellitus // Drugs. 2005. Vol. 65. № 3. P. 385–411.
15. Gier B., Krippeit-Drews P., Sheiko T. et al. Suppression of KATP channel activity protects murine pancreatic beta-cells against oxidative stress // J. Clin. Invest. 2009. Vol. 119. № 11. P. 3246–3256.
16. Chen L.L., Yu F., Zeng T.S. et al. Effects of gliclazide on endothelial function in patients with newly diagnosed type 2 diabetes // Eur. J. Pharmacol. 2011. Vol. 659. № 2–3. P. 296–301.
17. Drzewoski J., Zurawska-Klis M. Effect of gliclazide modified release on adiponectin, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alpha plasma levels in individuals with type 2 diabetes mellitus // Curr. Med. Res. Opin. 2006. Vol. 22. № 10. P. 1921–1926.
18. Ritzel R.A., Butler A.E., Rizza R.A. et al. Relationship between beta-cell mass and fasting blood glucose concentration in humans // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. № 3. P. 717–718.
19. Owens D.R., Cozma L.S., Luzio S.D. Early-phase prandial insulin secretion: its role in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus and its modulation by repaglinide // Diabetes Nutr. Metab. 2002. Vol. 15. Suppl. 6. P. 19–27.
20. Wu C.Z., Pei D., Hsieh A.T. et al. Comparison of insulin sensitivity, glucose sensitivity, and first phase insulin secretion in patients treated with repaglinide or gliclazide // Arch. Pharm. Res. 2010. Vol. 33. № 3. P. 411–416.
21. Zhang H., Bu P., Xie Y.H. et al. Effect of repaglinide and gliclazide on glycaemic control, early-phase insulin secretion and lipid profiles in newly diagnosed type 2 diabetics // Chin. Med. J. 2011. Vol. 124. № 2. P. 172–176.
22. Leahy J.L., Bonner-Weir S., Weir G.C. Beta-cell dysfunction induced by chronic hyperglycemia. Current ideas on mechanism of impaired glucose-induced insulin secretion // Diabetes Care. 1992. Vol. 15. № 3. P. 442–455.
23. Evans J.L., Goldfine I.D., Maddux B.A. et al. Oxidative stress and stress-activated signaling pathways: a unifying hypothesis of type 2 diabetes // Endocr. Rev. 2002. Vol. 23. № 5. P. 599–622.
24. Robertson R.P. Chronic oxidative stress as a central mechanism for glucose toxicity in pancreatic islet beta cells in diabetes // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. № 41. P. 42351–42354.
25. Federici M., Hribal M., Perego L. et al. High glucose causes apoptosis in cultured human pancreatic islets of Langerhans: a potential role for regulation of specific Bcl family genes toward an apoptotic cell death program // Diabetes. 2001. Vol. 50. № 6. P. 1290–1301.
26. Efanova I.B., Zaitsev S.V., Zhivotovsky B. et al. Glucose and tolbutamide induce apoptosis in pancreatic beta-cells. A process dependent on intracellular Ca2+ concentration // J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273. № 50. P. 33501–33507.
27. Iwakura T., Fujimoto S., Kagimoto S. et al. Sustained enhancement of Ca2+ influx by glibenclamide induces apoptosis in RINm5F cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. Vol. 271. № 2. P. 422–428.
28. Del Guerra S., Marselli L., Lupi R. et al. Effects of prolonged in vitro exposure to sulphonylureas on the function and survival of human islets // J. Diabetes Complications. 2005. Vol. 19. № 1. P. 60–64.
29. Maedler K., Carr R.D., Bosco D. et al. Sulfonylurea induced beta-cell apoptosis in cultured human islets // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. № 1. P. 501–506.
30. Del Guerra S., Grupillo M., Masini M. et al. Gliclazide protects human islet beta-cells from apoptosis induced by intermittent high glucose // Diabetes Metab. Res. Rev. 2007. Vol. 23. № 3. P. 234–238.
31. Kimoto K., Suzuki K., Kizaki T. et al. Gliclazide protects pancreatic beta-cells from damage by hydrogen peroxide // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. Vol. 303. № 1. P. 112–119.
32. Sawada F., Inoguchi T., Tsubouchi H. et al. Differential effect of sulfonylureas on production of reactive oxygen species and apoptosis in cultured pancreatic beta-cell line, MIN6 // Metabolism. 2008. Vol. 57. № 8. P. 1038–1045.
33. O’Brien R.C., Luo M., Balazs N. et al. In vitro and in vivo antioxidant properties of gliclazide // J. Diabetes. Complications. 2000. Vol. 14. № 4. P. 201–206.
34. Scott N.A., Jennings P.E., Brown J. et al. Gliclazide: a general free radical scavenger // Eur. J. Pharmacol. 1991. Vol. 208. № 2. P. 175–177.
35. Avogaro A. Treating diabetes today with gliclazide MR: a matter of numbers // Diabetes Obes. Metab. 2012. Vol. 14. Suppl. 1. P. 14–19.
36. Jennings P.E. Vascular benefits of gliclazide beyond glycemic control // Metabolism. 2000. Vol. 49. № 10. Suppl. 2. P. 17–20.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео