Применение бета-адреноблокаторов у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких

Таблица. Побочные эффекты препаратов, применяемых для лечения сопутствующих заболеваний/состояний у пожилых больных с ХОБЛ

Рис. 1. Результаты CIBIS-ELD: динамика ОФВ1 на фоне терапии бисопрололом и карведилолом

Рис. 2. Бета-1-селективность различных бета-адреноблокаторов

ХОБЛ и ССЗ: эпидемиология и общие факторы риска

В большинстве стран мира, включая Россию, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из основных причин смерти. В то время как наметились тенденции к снижению заболеваемости и смертности от болезней сердечно-сосудистой системы, численность населения, страдающего ХОБЛ, неуклонно увеличивается. По прогнозам «Исследования глобального ущерба от заболеваний», к 2020 г. ХОБЛ выйдет на третье место среди причин смерти. Одновременно с ростом заболеваемости ХОБЛ актуальной проблемой становится ведение больных с полиморбидной патологией – ХОБЛ и поражением других органов и систем (заболевания суставов, сахарный диабет (СД), метаболический синдром и др.). Наиболее часто ХОБЛ сопутствуют заболевания сердечно-сосудистой системы: ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертония (АГ), легочное сердце, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), фибрилляция предсердий [1, 2]. Сочетание ХОБЛ и ИБС у пожилых пациентов встречается более чем в 60% случаев, а смертность в течение 15 лет достигает 75% [3, 4].

По статистике, ХОБЛ чаще страдают мужчины. В популяции пик заболеваемости приходится на возрастную группу 60–70-летних. Основными факторами риска являются возрастные изменения бронхолегочного аппарата (эмфизема, нарушения дренажной функции бронхов, снижение легочной вентиляции, ухудшение эластичности легочной ткани, атрофия альвеол, ограничение подвижности грудной клетки), продолжительное воздействие вредных условий окружающей среды и курение. Таким образом, к общим факторам риска развития ХОБЛ и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) можно отнести пожилой возраст, мужской пол и курение. Помимо этого отмечается взаимосвязь метаболических нарушений, низкой физической активности, обструктивного апноэ сна с развитием как АГ, так и ХОБЛ [5]. В то же время длительная гипоксия органов, микроциркуляторные и гемореологические нарушения, обусловленные ХОБЛ, могут являться причиной возникновения ССЗ, а также ухудшения прогноза этих заболеваний. Так, риск развития ССЗ у больных с ХОБЛ возрастает в два-три раза, развитие легочной гипертензии у пациентов с ХОБЛ приводит к усугублению ишемии миокарда, а снижение сократительной функции миокарда у больных с сердечной недостаточностью и ХОБЛ – к прогрессированию нарушений легочной гемодинамики. Воспалительные реакции при ХОБЛ могут индуцировать внутрисосудистое воспаление, играющее значимую роль в патогенезе ССЗ.

Особенности диагностики ХОБЛ у пациентов с ССЗ

Наличие полиморбидной патологии обусловливает трудность в диагностике ХОБЛ. Как правило, первые симптомы заболевания появляются к 40–50 годам, к ним относятся кашель и одышка, которые могут сопровождаться свистящим дыханием с выделением мокроты. Это состояние отмечается преимущественно по утрам, и больные часто принимают его за «бронхит курильщика», поэтому не спешат обращаться за медицинской помощью. В холодное время года возникают респираторные инфекции, которые вначале также не связывают с ХОБЛ. Примерно через 10 лет после возникновения кашля появляется одышка. У пожилых больных одышка длительное время может оставаться незамеченной или ее могут связывать с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

В пожилом возрасте обострения ХОБЛ могут провоцироваться бронхолегочной инфекцией, экзогенными факторами окружающей среды, а также физической нагрузкой. При этом признаки инфекционного поражения респираторной системы могут быть незначительными. Часто об обострении ХОБЛ свидетельствуют такие симптомы, как нарастание одышки, тахикардия, правожелудочковая недостаточность. Одышка может варьировать в очень широких пределах: от ощущения нехватки воздуха до тяжелой дыхательной недостаточности; возникать при небольших физических нагрузках. Необходимо дифференцировать ХОБЛ от заболеваний сердечно-сосудистой системы, учитывая, что при коморбидной патологии одышка может иметь смешанный характер, а боль в грудной клетке обусловливаться как приступом стенокардии, так и развитием легочного сердца. В то же время у больных с ХОБЛ чаще выявляется безболевая форма ишемии миокарда, а болевой синдром требует более внимательного исследования.

Лабораторные исследования крови даже при обострениях ХОБЛ могут оказаться малоинформативными (ускорение скорости оседания эритроцитов и лейкоцитоз не всегда определяются даже при присоединении пневмонии), температурная реакция также может быть слабо выражена. Именно поэтому основным методом диагностики ХОБЛ является исследование функции внешнего дыхания (ФВД). Однако за счет наличия сопутствующих ССЗ при исследовании ФВД часто обнаруживается смешанный характер нарушений вентиляционной способности легких.

ХОБЛ сопровождается нарушением вентиляционно-перфузионного отношения, что может приводить к артериальной гипоксемии – снижению парциального давления кислорода (pO₂) в артериальной крови. Кроме того, вентиляционная дыхательная недостаточность способствует гиперкапнии – повышению pCO₂ в артериальной крови. В свою очередь артериальная гипоксемия и гиперкапния могут стать дополнительными патогенетическими факторами развития ССЗ. В связи с этим важным методом диагностики у больных с тяжелыми стадиями ХОБЛ является исследование газового состава артериальной крови. На начальных стадиях заболевания нарушения диффузионной способности и газового состава крови в покое могут отсутствовать и проявляться только при большой физической нагрузке. В то же время наличие ХСН у больных с ХОБЛ будет способствовать усугублению респираторного ацидоза.

Подходы к терапии пациентов с ХОБЛ и ССЗ

Коморбидная патология определяет более взвешенный подход к выбору препаратов для лечения ХОБЛ. Так, наличие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни влечет за собой ограничение применения теофиллинов и глюкокортикостероидов; сопутствующие ССЗ требуют осторожного подхода к симпатомиметикам и т.д. Увеличение количества применяемых лекарственных препаратов при лечении коморбидной патологии повышает риск развития побочных эффектов (таблица) [6].

Наиболее частой патологией, сопровождающей ХОБЛ, являются заболевания сердечно-сосудистой системы. Для большинства ССЗ разработаны международные рекомендации по лечению, основанные на результатах многоцентровых клинических исследований. В рекомендациях GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease – Глобальная инициатива по лечению хронической обструктивной болезни легких) (2011) сказано, что терапию ССЗ у пациентов с ХОБЛ следует проводить по стандартным схемам, поскольку отсутствуют данные об особенностях лечения ССЗ у этой категории больных [7–9].

На сегодняшний день стандарты лечения ИБС включают использование антиагрегантов, бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и статинов. Профилактика тромбообразования и эндотелиальной дисфункции предполагает длительное применение антиагрегантов у лиц с ССЗ. В ряде случаев при усугублении у больного дыхательной недостаточности целесообразно использовать клопидогрел [10].

Применение ингибиторов АПФ у пациентов с ИБС замедляет прогрессирование заболевания и ремоделирование миокарда. Показанием к их назначению также является наличие гипертрофии и дилатации миокарда правого и левого желудочков в сочетании с легочной гипертензией. Прямых ограничений к применению данного класса препаратов у больных с ХОБЛ не установлено. Наиболее частым побочным эффектом ингибиторов АПФ является кашель, что может послужить поводом для их отмены у пациентов с ХОБЛ.

В проведенных исследованиях доказана эффективность применения статинов у больных с ИБС и сопутствующей ХОБЛ. На фоне их применения у пациентов улучшались показатели ФВД, сокращалось число обострений, снижалась летальность. Исследователями также отмечается противовоспалительное действие статинов [11].

Одной из основных групп препаратов при ССЗ являются бета-адреноблокаторы. В 1988 г. английский ученый J.W. Black за открытие кардиопротективных свойств бета-адреноблокаторов был удостоен Нобелевской премии. Основными эффектами бета-адреноблокаторов являются антиишемические (за счет снижения потребности миокарда в кислороде), антиаритмические и гипотензивные. Данные многочисленных клинических исследований подтверждают значительное снижение смертности от инфаркта миокарда при назначении больным бета-адреноблокаторов [12]. Результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования TIBBS (Total Ishemic Burden Bisoprolol Study – Исследование бисопролола по влиянию на общую ишемию миокарда) по эффективности бисопролола и нифедипина, проведенного у 330 больных с ИБС со стабильной стенокардией, выявили преимущество бисопролола по влиянию на течение заболевания, сокращение эпизодов транзиторной ишемии при двухсуточном мониторировании ЭКГ, снижение риска нестабильной стенокардии, развития острого инфаркта миокарда и летальности [13].

В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании BHAT (Beta-blocker Heart Attack Trial – Исследование влияния бета-блокаторов на сердечные приступы) приняли участие 3837 больных, перенесших острый инфаркт миокарда. На фоне приема пропранолола смертность в первые два года после инфаркта миокарда снизилась на 26% [14].

Уменьшение смертности, а также риска развития сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда при применении бета-адреноблокаторов подтверждено в исследовании с участием 13 623 больных старше 66 лет. Число госпитализаций, обусловленных декомпенсацией недостаточности кровообращения, в группе лиц, получавших бета-адреноблокаторы, снизилось на 43% [15].

Двойное слепое плацебоконтролируемое исследование MIAMI (Metoprolol In Acute Myocardial Infarction – Метопролол при остром инфаркте миокарда; 1990, 1991) с участием 5778 пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, выявило снижение смертности в группе больных высокого риска на 29% на фоне применения метопролола [16].

Среди ССЗ у пациентов с ХОБЛ чаще всего выявляется АГ (более 50% случаев) [2]. Данные сравнительных исследований ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Англо-скандинавское исследование кардиальных исходов), LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study – Применение лозартана для уменьшения частоты конечных точек при артериальной гипертонии) и CAFE (Conduit Artery Functional Endpoint – Функциональный исход для проводящих артерий) не выявили преимуществ бета-адреноблокаторов перед другими гипотензивными препаратами по влиянию на прогноз заболевания у больных с АГ. Однако при наличии у пациентов c АГ сопутствующих ИБС, тахикардии, фибрилляции предсердий, перенесенного инфаркта миокарда и ХСН преимущество при выборе гипотензивных препаратов должно оставаться за бета-адреноблокаторами. Среди рекомендованных в качестве гипотензивной терапии больным ХОБЛ на первом месте стоят селективные бета-адреноблокаторы.

На сегодняшний день применение селективных бета-1-адреноблокаторов у больных с ХОБЛ считается безопасным. В двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании у 12 пациентов с сочетанием ИБС и ХОБЛ, на протяжении 6 месяцев получавших бисопролол (20 мг) и атенолол (100 мг), оценивалось влияние бета-адреноблокаторов на артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС), а также на спирометрические показатели: сопротивление дыхательных путей и объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁). В группе больных, получавших бисопролол, не было выявлено увеличения сопротивления дыхательных путей. В то же время на фоне применения атенолола определялось значительное повышение сопротивления дыхательных путей по сравнению как с плацебо, так и с бисопрололом (р < 0,05 в обоих случаях) [17].

В двойном слепом исследовании CIBIS-ELD (Cardiac Insufficiency BIsoprolol Study in ELDerly – Исследование бисопролола при сердечной недостаточности у пожилых пациентов) сравнивали эффективность и переносимость бисопролола и карведилола у 883 пожилых пациентов (средний возраст 73 года) c ХСН, получавших терапию в течение 12 недель. В результате исследования была подтверждена безопасность применения бисопролола (рис. 1). Бисопролол оказался более эффективным в снижении ЧСС, уровня АД, не оказывал влияния на проходимость дыхательных путей по сравнению с карведилолом и не влиял на гликемию у больных СД 2 типа [18].

В большинстве случаев ХОБЛ сопровождается разнообразными нарушениями ритма – тахикардиями, желудочковой и предсердной экстрасистолией. Среди нарушений ритма сердца у пациентов с ХОБЛ очень часто встречается фибрилляция предсердий, которая может быть следствием чрезмерного использования бронходилататоров, включая бета-2-агонисты и метилксантины. В клинической картине пациентов с сочетанной патологией отмечается более выраженная одышка, а при повышенном тромбообразовании возрастает риск развития осложнений, включая тромбоэмболию [19].

Нарушения ритма – одна из самых частых причин внезапной смерти у больных с ХОБЛ. Исследование с участием 590 пациентов с обострением ХОБЛ выявило в качестве одного из основных механизмов внезапной смерти дисфункцию миокарда [20]. Согласно рекомендациям GOLD (2011), терапия фибрилляции предсердий у пациентов с ХОБЛ должна проводиться в соответствии со стандартами. Препаратами первой линии являются недигидропиридиновые антагонисты кальция. При необходимости использования бета-адреноблокаторов препаратами выбора становятся селективные бета-1-адреноблокаторы. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению фибрилляции предсердий 2010 г., пациентам с ХОБЛ не показаны неселективные бета-адреноблокаторы соталол, пропафенон и аденозин. В то же время отмечена хорошая переносимость и эффективность небольших доз селективных бета-1-адреноблокаторов (например, бисопролола) [21].

Примерно у одной трети пациентов ХОБЛ сочетается с сердечной недостаточностью [22]. Обострение и декомпенсация этих заболеваний отягощают состояние пациента и обусловливают выраженность одышки [23]. Прогностически неблагоприятным фактором при сердечной недостаточности в отношении летального исхода является снижение ОФВ1 [24]. Лечение ХСН у больных ХОБЛ должно проводиться в соответствии с разработанными стандартами. В отсутствие противопоказаний ингибиторы АПФ улучшают качество жизни пациентов с ХСН, оказывают положительное влияние на ближайший и отдаленный прогноз заболевания. Эффективность применения бета-1-адреноблокаторов у больных c ХСН подтверждена в многочисленных исследованиях: СIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II – Исследование бисопролола при сердечной недостаточности II), CIBIS III (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study III), MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure – Рандомизированное исследование метопролола CR/XL при застойной сердечной недостаточности) и др. Бета-1-адреноблокаторы стабилизируют ЧСС у больных с ХСН, предотвращают развитие фибрилляции предсердий, повышают фракцию выброса левого желудочка, уменьшают конечный систолический и диастолический объем, улучшают прогноз заболевания. Кардиопротективное действие селективных бета-адреноблокаторов основано на блокаде эффектов симпатоадреналовой системы, снижении потребности миокарда в кислороде и, как следствие, снижении ишемии миокарда.

Говоря о возможности применения бета-адреноблокаторов у больных с сочетанием ССЗ и ХОБЛ, исследователи в первую очередь подразумевают кардиоселективные бета-адреноблокаторы. Эффект селективных бета-адреноблокаторов достигается за счет их избирательного воздействия на бета-1-адренорецепторы, располагающиеся в органах сердечно-сосудистой системы. Неселективные бета-адреноблокаторы имеют сродство как к бета-1-адренорецепторам, так и к бета-2-адренорецепторам, находящимся в бронхах. Именно стимуляция бета-2-адренорецепторов приводит к развитию побочных реакций в виде гиперреактивности бронхов и бронхоспазма. При выборе препарата, рекомендуемого больному с ХОБЛ, предпочтение отдается лекарственным средствам с наименьшей селективностью в отношении бета-2-адренорецепторов и высокой кардиоселективностью. Таким требованиям соответствует бисопролол, сродство которого к бета-адренорецепторам 1 и 2 подтипов оценивается как 1 : 75 (рис. 2) [25, 26].

Безопасность и эффективность использования селективных бета-адреноблокаторов у больных с ХСН подтверждены в двойном плацебоконтролируемом, рандомизированном исследовании CIBIS II с участием 2647 пациентов с ХСН и фракцией выброса левого желудочка < 35%. Наряду с диуретиками и ингибиторами АПФ больные получали бисопролол в дозе до 10 мг/сут. В результате исследования в группе больных, получавших бисопролол, выявлено достоверно значимое снижение общей летальности на 34%, которое не зависело от этиологии и функционального класса ХСН по NYHA (New York Heart Association, классификация Нью-йоркской ассоциации кардиологов). Отмечено снижение риска внезапной смерти на 44% и числа госпитализаций на 15%. Частота побочных эффектов не отличалась от частоты в группе плацебо, что подтвердило хорошую переносимость и безопасность препарата. Применение бисопролола значительно улучшает прогноз больных с ХСН, уменьшает постнагрузку на левый желудочек сердца, снижает ЧСС, стабилизирует ремоделирование левого желудочка. В рекомендациях GOLD (2011) также подчеркивается преимущество применения бисопролола у больных с ХСН, поскольку польза от назначения селективных бета-1-адреноблокаторов при ИБС и ХСН значительно больше, чем связанный с лечением потенциальный риск, даже у пациентов с тяжелой ХОБЛ.

Бета-адреноблокаторы входят в стандарты лечения АГ, ИБС, фибрилляции предсердий, ХСН. У больных с ССЗ в сочетании с ХОБЛ рекомендовано использование селективных бета-1-адреноблокаторов; их эффективность и безопасность подтверждены многочисленными крупными международными исследованиями.