количество статей
2668
Клинические случаи

Применение леналидомида при лечении множественной миеломы. Обзор литературы

Птушкин В.В. (д.м.н., проф.)
ФГУ «Федеральный научный клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» МЗСР РФ
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №4 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье представлены клинические данные применения леналидомида в различных комбинациях с дексаметазоном, мельфаланом, преднизолоном, бортезомибом и др. у больных с множественной миеломой. Леналидомид обладает множественным противоопухолевым действием. 

В исследованиях леналидомид (в комбинации с дексаметазоном) показал существенное преимущество в выживаемости пациентов по сравнению с другими режимами терапии.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: множественная миелома, онкогематология, онкология, гематология
В статье представлены клинические данные применения леналидомида в различных комбинациях с дексаметазоном, мельфаланом, преднизолоном, бортезомибом и др. у больных с множественной миеломой. Леналидомид обладает множественным противоопухолевым действием. 

В исследованиях леналидомид (в комбинации с дексаметазоном) показал существенное преимущество в выживаемости пациентов по сравнению с другими режимами терапии.

Множественная миелома (ММ) пока остается неизлечимым заболеванием в подавляющем большинстве случаев [1]. Исторически развитие подходов к ее терапии можно разделить на три этапа. Первый из них ознаменовался началом применения комбинации мельфалана и преднизолона (режим МР) и позволил взять под контроль болезнь у большинства пациентов, добившись достижения медианы общей выживаемости в три года. Второй этап, давший еще 1,5–2 года жизни большинству больных, способных перенести этот тяжелый вариант лечения, был связан с использованием высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга. Третий, современный этап, продолжающийся в наши дни и позволяющий многократно усилить разрушение опухоли с дополнительным существенным продлением жизни больных при низкой токсичности терапии, подразумевает применение новых классов противомиеломных препаратов – иммуномодуляторов и ингибиторов протеасом.

К иммуномодулирующим лекарственным средствам, называемым в англоязычной литературе IMiDs (Immunomodulatory Drugs), относится леналидомид. Он оказывает плейотропный эффект, включающий иммуномодулирующее, антиангиогенное и цитотоксическое действие [4]. В доклинических исследованиях леналидомид продемонстрировал выраженное противомиеломное действие при минимальной токсичности [3, 4].

Молекулярные механизмы прогрессии ММ зависят от взаимодействия между опухолевыми клетками и микроокружением костного мозга [5]. При этом адгезия неоплазированных плазматических клеток к клеткам стромы костного мозга запускает продукцию цитокинов, которые стимулируют их рост, оказывают антиапоптотический эффект и способствуют миграции. Высвобождающиеся из стромальных клеток цитокины – такие как IL-6, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) – вовлечены в активацию нескольких сигнальных путей клеток ММ, в том числе опосредованных фосфатидилинозитол-3-киназами (PI3K)/Akt, Janus киназами/активатором транскрипции 3 (STAT3), Raf/MEK/митоген-активированными протеинкиназами (МАРК) и NF-κB, которые обеспечивают прогрессирование миеломы. Было показано, что леналидомид способен повлиять на многие из этих механизмов прямым и непрямым путем [6]. Прямой механизм действия леналидомида включает индукцию апоптоза или остановку клеточного цикла опухолевых клеток [5, 7, 8], косвенные эффекты связаны с изменением микроокружения опухоли и активацией врожденного и приобретенного иммунного ответа, что в совокупности приводит к гибели опухолевых клеток. Подобная множественность противоопухолевого действия может иметь важное значение в лечении ММ [9].

Леналидомид является мощным ингибитором секреции ФНО-α активированными моноцитами [10, 11]. Помимо этого леналидомид ингибирует продукцию трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) и провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и IL-12, в то время как секреция IL-10, обладающего противовоспалительным действием, увеличивается [11, 12]. Это дифференцированное воздействие на цитокины и определяет влияние леналидомида на микроокружение костного мозга [5]. Кроме того, ингибирующее действие леналидомида на сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) позволяет подавить развитие микроциркуляторной сети костного мозга, что препятствует пролиферации, миграции и выживанию клеток миеломы [5, 11]. Ингибирование эффекта VEGF осуществляется через PI3K/Аkt сигнальный путь, молекулы которого подвергаются фосфорилированию в ответ на стимуляцию VEGF [13, 14].

Леналидомид стимулирует пролиферацию Т-клеток и вызывает высвобождение IL-2 и интерферона γ (ИФН-γ) [10]. Выявленная Т-клеточная костимуляторная активность леналидомида обусловливает применение его в качестве адъювантного средства, усиливающего клеточный противоопухолевый иммунный ответ 1-го типа с участием как CD4+-Т-хелперов, так и CD8+-цитотоксических Т-клеток [6]. Способность леналидомида увеличивать содержание активаторного белка-1 и активировать путь NF-κВ в антиген-стимулированных Т-клетках рассматривается как Т-клеточный костимуляторный механизм, который может не только преодолеть Т-клеточную анергию, но и усиливает любой не-Т-клеточный рецептор-опосредованный активирующий стимул [11]. Cуществуют также данные о том, что леналидомид, помимо стимуляции адаптивного иммунного ответа, может активировать врожденный иммунный ответ и NK-опосредованный лизис клеток миеломы благодаря влиянию на продукцию IL-2 Т-клетками [5, 6, 15].

Было показано, что леналидомид усиливает апоптоз клеток ММ несколькими путями. Это снижение экспрессии клеточного ингибирующего апоптоз белка-2, потенцирование действия других индукторов апоптоза, таких как TNF-связанный апоптоз-индуцирующий лиганд (TRAIL), повышающий чувствительность к Fas-индукции и усиливающий активацию каспазы 8 [11]. Каспаза 8 – важнейший компонент Fas-опосредованного апоптоза – быстро апрегулируется в ответ на воздействие леналидомида [16]. Применение дексаметазона, активирующего каспазу 9, в комбинации с леналидомидом обеспечивает генерацию двойного сигнала, повышающего риск гибели опухолевых клеток [5]. Леналидомид оказывал прямое антипролиферативное действие на клетки ММ в отсутствие иммунных клеток или проапоптотических стимулов, вызывающих арест цикла деления клетки в точке G1 [7, 11]. Важно отметить, что леналидомид подавляет пролиферацию злокачественных В-клеток, сохраняя нормальные CD34+-клетки-предшественники [8]. Ниже представлены клинические данные применения леналидомида при ММ.


Применение леналидомида у больных с вновь выявленной ММ. Леналидомид в комбинации с дексаметазоном (RD)

Исследование III фазы, в котором должны были участвовать 500 пациентов с впервые диагностированной ММ, было остановлено после включения 198 больных из-за сомнений в эффективности схемы лечения контрольной группы. В этом исследовании пациенты были рандомизированно разделены на группу лечения леналидомидом 25 мг/день в комбинации с дексаметазоном и группу, получавшую дексаметазон 40 мг/день с плацебо [17]. Леналидомид назначали 28 дней в течение каждого из трех 35-дневных циклов индукции, а затем каждые 21 из 28 дней цикла в качестве длительной поддержки. Дексаметазон вводили в дозе 40 мг/день в дни 1–4-й, 9–12-й, 17–20-й во время индукции, а потом в дни 1–4-й и 15–18-й во время поддерживающего курса. Применение леналидомида в комбинации с высокими дозами дексаметазона позволило получить общий ответ в 85,3% случаев при 22,1% полных ремиссий, в сравнении с 51,3% и 3,8% соответственно при монотерапии дексаметазоном (p = 0,001).

Второе контролируемое рандомизированное исследование проводилось с целью сравнения эффективности леналидомида в комбинации с высокими или низкими дозами дексаметазона у 445 пациентов с впервые диагностированной ММ [18]. Доза леналидомида в группах была одинаковой и составляла 25 мг/день в 1–21-й дни 28-дневного цикла. Пациенты в первой группе получали дексаметазон в дозе 40 мг/день в дни 1–4-й, 9–12-й и 17–20-й 28-дневного цикла, тогда как пациенты во второй группе получали дексаметазон 40 мг/день в дни 1, 8, 15 и 22-й 28-дневного цикла. В течение первых четырех циклов лечения частичный ответ или выше был достигнут у 82% пациентов первой группы в сравнении с 70% больных второй группы (p = 0,007). Полная ремиссия и выраженная частичная ремиссия составили в группах 52% и 42% соответственно (p = 0,06). 

Больший противоопухолевый эффект был получен при применении высоких доз дексаметазона, однако общая выживаемость оказалась выше в группе низких доз, в первую очередь из-за снижения токсической смертности [18]. В течение первого года в живых оставались 96% пациентов, получавших низкие дозы дексаметазона, в сравнении с 88% больных, получавших высокие дозы препарата (p = 0,006). У более молодых больных (< 65 лет) различие в выживаемости было менее значительным – показатели выживаемости в течение первого года составили 97% против 92% соответственно для низких и высоких доз (p = 0,022), у пациентов в возрасте ≥ 65 лет – 94% против 83% (p = 0,002) [19]. 

Одним из наиболее важных результатов исследования была демонстрация существенного снижения токсичности в группе, получавшей меньшую дозировку дексаметазона, при высоких показателях выживаемости. У пациентов, получавших низкие дозы дексаметазона, осложнения 3-й или 4-й степени тяжести развивались существенно реже: нейтропения (10% против 19% соответственно; p = 0,01); венозные тромбозы/эмболии (ВТЭ) (25% против 9%; p < 0,001), инфекции/пневмонии (16% против 6%; p < 0,001). При анализе летальных исходов было установлено, что прогрессирование заболевания стало причиной смерти в группе высоких доз дексаметазона лишь в 13 из 27 случаев – меньше половины. Среди остальных причин – тромбозы (6 случаев), инфекция (3 случая), еще 5 случаев были связаны с ИБС, инсультом и дыхательной недостаточностью. Из девяти смертей в группе низких доз дексаметазона пять развились вследствие прогрессирования заболевания, две – по причине инфекции, один случай был связан с ВТЭ и один – с остановкой сердца. В течение первых четырех месяцев лечения смертность составила 5% в группе высоких доз дексаметазона и 0,5% в группе низких доз [19].


Леналидомид/мельфалан/преднизолон (MPR)

В I/II фазу исследования, проведенного Итальянским обществом множественной миеломы (MMN), были включены 53 пожилых пациента (средний возраст 71 год) с первичной ММ, которые получали до девяти циклов химиотерапии, включавшей леналидомид 5–10 мг/день в 1–21-й дни, мельфалан 0,18–0,25 мг/кг в 1–4-й дни и преднизолон 2 мг/кг в 1–4-й дни 28-дневного цикла. Частота общего ответа составила 81% [20]. Семь пациентов (13%) достигли полной ремиссии (ПР), в том числе 5 из 21 (24%) пациента, получавших леналидомид 10 мг в сочетании с мельфаланом 0,18 мг/кг, и 2 из 20 (10%) пациентов, получавших леналидомид 10 мг и мельфалан 0,25 мг/кг. Еще у 13 пациентов (25%) была зафиксирована выраженная частичная ремиссия (ВЧР). У 53% пациентов частичная ремиссия (ЧР) была достигнута после первого цикла лечения. Токсичность этой схемы оказалась достаточно высока. 

Применение максимально переносимой дозы сопровождалось высоким риском развития гематологической токсичности 3–4-й степени. В 52% случаев это была нейтропения, в 24% – тромбоцитопения и в 5% – анемия [20]. Фебрильная нейтропения 3-й степени тяжести, васкулит и ВТЭ были зарегистрированы в 10%, 10% и 5% случаев соответственно. У одного пациента в связи с тяжелой нейтропенией потребовалось снижение дозы леналидомида, и у трех больных гематологическая токсичность стала причиной отмены лечения. При медиане наблюдения 29,5 месяца среднее время до прогрессирования составило 28,5 месяца [21]. На один год общая выживаемость составила 100% [20]. Среди 21 больного, получавшего максимально переносимые в данном исследовании дозы поддерживающей терапии (леналидомид 10 мг/день в 1–21-й дни 28-дневного цикла), двухлетняя общая выживаемость составила 90,5%.

Полученные данные, свидетельствующие о достаточно высокой эффективности схемы при приемлемой токсичности промежуточных дозировок мельфалана, послужили основанием для проведения объемного контролируемого исследования. В это исследование были включены 459 пожилых (старше 65 лет) пациентов с вновь выявленной ММ. После стратификации по возрасту и стадии заболевания пациенты были рандомизированно разделены на 3 группы, получавшие девять 28-дневных циклов индукционной терапии и последующее поддерживающее лечение [22]. Пациентам назначался либо режим MPR-R (n = 152; мельфалан 0,18 мг/кг в дни 1–4-й; преднизолон 2 мг/кг в дни 1–4-й и леналидомид 10 мг/день в дни 1–21-й 28-дневного цикла с назначением поддерживающей терапии леналидомидом 10 мг/день в 1–21-й дни 28-дневного цикла), либо режим MPR (n = 153; мельфалан 0,18 мг/кг в дни 1–4-й, преднизолон 2 мг/кг в дни 1–4-й и леналидомид 10 мг/день в дни 1–21-й 28-дневного цикла с назначением поддерживающей терапии плацебо в дни 1–21-й 28-дневного цикла), либо MP (n = 154; мельфалан 0,18 мг/кг в дни 1–4-й, преднизолон 2 мг/кг в дни 1–4-й и плацебо в дни 1–21-й индукции с последующей поддерживающей терапией плацебо в 1–21-й дни 28-дневного цикла). 

Исходные характеристики больных в исследуемых группах были сопоставимы, около половины пациентов (48–51%) имели III стадию заболевания по ISS. С мая 2010 г. по рекомендации наблюдательного совета по безопасности в этом исследовании были раскрыты коды рандомизации, и оно перешло в разряд открытых в связи с выявленными значимыми различиями в эффективности предложенных схем лечения. В настоящем обзоре представлены данные второго промежуточного анализа, когда 70% фиксируемых событий произошло после среднего периода наблюдения 21 месяц [22]. Пациенты в группе MPR-R имели значительно более длительную медиану выживаемости без прогрессирования в сравнении с больными группы MPR и особенно МР (31 месяц против 14 месяцев и 13 месяцев соответственно; HR 0,398; p < 0,0000001). 

Это соотношение показателей выживаемости без прогрессирования между группами сохранялось для больных с ранними (I/II) стадиями заболевания, пациентов с клиренсом креатинина 60 мл/мин и выше, с уровнем β2-микроглобулина менее 5,5 мг/л и со статусом по шкале Карновского 90 баллов и выше. В то же время различий в общей выживаемости между группами достигнуто не было. Возможно, это связано с тем, что трехкратное увеличение риска прогрессирования в группах MPR и MP (HR прогрессии для MPR-R 0,314; p < 0,001) сопровождалось частым переводом на «терапию спасения», включавшую, как правило, леналидомид и бортезомиб. Анализ токсичности показал, что режим MPR-R сопровождается большей частотой осложнений 3–4-й степени тяжести. Такие гематологические осложнения, как нейтропения, отмечены в 70% и 31%, тромбоцитопения – в 38% и 13% в группах MPR-R и MP соответственно. Кроме того, в группе леналидомида чаще встречались тяжелые тромбозы (7% против 2%) и желудочно-кишечные расстройства (8% против 4%). Это сопровождалось большей частотой прекращения лечения из-за токсичности (16% против 7%) в период индукционной терапии [23].


Леналидомид/бортезомиб/дексаметазон (RVD)

Большой интерес представляет незавершенное исследование I/II фазы, оценившее эффективность комбинации леналидомида и еще одного современного препарата для лечения ММ – бортезомиба – с дексаметазоном. Леналидомид назначался в дозе 15–25 мг/день в дни 1–14-й, бортезомиб 1,0–1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни и дексаметазон 40 или 20 мг/день (циклы 1–4/5–8) в день введения и в день после введения бортезомиба. Суммарно больные получили до восьми 21-дневных циклов. Предварительный анализ показал, что частота общего ответа у 42 оцененных пациентов с впервые диагностированной ММ составила 98% [24]. У девяти из этих больных была достигнута ПР (21%), еще у трех – неподтвержденная ПР (7%), у десяти – ВЧР (24%) и у девятнадцати – ЧР (45%). Все 11 пациентов, которые получали лечение во II фазе в дозах леналидомида 25 мг, бортезомиба 1,3 мг и дексаметазона 20 мг, достигли как минимум частичного ответа (частота общего ответа 100%). Затем это исследование было продолжено (всего были включены 66 пациентов, из них во II фазу – 35). 

Средний возраст больных составил 58 лет (22–86), и большинство из них (57%) имели неблагоприятные цитогенетические признаки – делецию 13-й или 17-й хромосомы, транслокацию (4;14 или 11;14). Частота ПР или неподтвержденных ПР на всю группу составила 39% (57% во II фазе), ВЧР или выше была индуцирована у 67% больных (74% во II фазе) при общей частоте объективного ответа 100%. На сегодняшний день это самые высокие результаты индукционного лечения первичных больных. Двадцать восемь больных (42%) впоследствии получили высокодозную химиотерапию с трансплантацией стволовых кроветворных клеток. При медиане наблюдения около 21 месяца расчетная 18-месячная выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость составили 75% и 97% соответственно. Наиболее распространенными токсическими явлениями были сенсорная нейропатия (80%), усталость (64%) и запоры (61%), но лишь у 2%, 3% и 0% больных соответственно они достигали 3-й степени тяжести. Другие токсические проявления 3–4-й степени тяжести включали лимфопению (14%), нейтропению (9%) и тромбоцитопению (6%). Тромбоз встречался редко (6%). Смертности, связанной с лечением, не было. Авторы отмечают высокую частоту ответа в исследовании вне зависимости от неблагоприятных цитогенетических аномалий или проведения трансплантации [24].


Кларитромицин/леналидомид/дексаметазон (BiRd)

С начала 1990-х гг. в литературе появляются сообщения о выраженном антимиеломном эффекте кларитромицина, назначаемого больным ММ в связи с сопутствующим бронхитом. Препарат оказался малоэффективен в монотерапии [25], однако сочетание талидомида, дексаметазона и кларитромицина позволяло достигать существенного эффекта у больных, резистентных к первым двум препаратам. В исследовании II фазы кларитромицин (500 мг х 2 раза в день), леналидомид (25 мг/день в 1–21-й дни 28-дневного цикла) и дексаметазон (40 мг один раз в неделю) – комбинация BiRD – были назначены 72 больным с впервые выявленной ММ (медиана возраста 63 года). Объективный ответ – ЧР или выше – был достигнут у 65 больных (90,3%) при частоте ПР 38,9% [26]. Пятьдесят три пациента (73,6%) достигли снижения М-протеина на 90% и выше. Средняя продолжительность ответа составила около 11 месяцев [27]. Среди 72 больных, получавших леналидомид с дексаметазоном и кларитромицином, расчетная бессобытийная выживаемость на два года составила 97,2% [26]. 

Полученные показатели непосредственной эффективности лечения были высокими, однако вопрос о роли кларитромицина в этой комбинации оставался открытым. Для его решения результаты BiRD были позднее подвергнуты сравнению с результатами применения комбинации леналидомид/дексаметазон (Rd) по принципу «случай – контроль». Для этого в базе данных клиники Мэйо были подобраны пациенты с первичной ММ одинакового возраста, пола и трансплантационного статуса (получали или не получали высокодозную химиотерапию с трансплантацией стволовых клеток), которым назначались леналидомид и дексаметазон в тех же дозах, что и больным первой группы [28]. Сравнение происходило слепым методом на основе включения всех больных, для которых было принято решение о данном типе лечения. 

Полный ответ (45,8% против 13,9%; p < 0,001) или ВЧР и выше (73,6% против 33,3%; p < 0,001) существенно чаще достигались у больных, получивших BiRd. Время до прогрессирования (медиана 48,3 против 27,5 месяца; p = 0,071) и выживаемость без прогрессирования (медиана 48,3 против 27,5 месяца; p = 0,044) были также значимо выше в группе BiRd. Была отмечена тенденция к улучшению общей выживаемости среди получавших кларитромицин (3-летняя ОВ: 89,7% против 73,0%; p = 0,170). Основной токсичностью 3–4-й степени в группе BiRd была гематологическая, в частности тромбоцитопения (23,6% против 8,3%; p = 0,012). Инфекция (16,7% против 9,7%; p = 0,218) и кожная токсичность (12,5% против 4,2%; p = 0,129) чаще отмечались в группе Rd [28]. Результаты этого анализа свидетельствуют о существенном усилении противоопухолевого действия комбинации леналидомида и дексаметазона при добавлении кларитромицина. Однако для подтверждения этих данных необходимо проведение рандомизированных исследований III фазы.


Трансплантация стволовых клеток. Получение стволовых кроветворных клеток

До настоящего времени стандартом лечения молодых больных ММ остается консолидация эффекта индукционного лечения проведением высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых кроветворных клеток (СКК). Успех и безопасность этого метода во многом зависят от возможности получения СКК в необходимом количестве. Достаточным для успешного восстановления гемопоэза считается количество CD34-позитивных клеток более 2 млн на килограмм массы пациента. Многие цитостатики (мельфалан), оказывая повреждающее действие на костный мозг при длительном применении, существенно снижают возможности сбора стволовых кроветворных клеток. При ретроспективном анализе было показано, что у больных, которые получали начальное лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном, наблюдалась тенденция к снижению выхода СКК с увеличением длительности терапии [29]. В исследовании H. Paripati и соавт. сравнивалась индукционная терапия леналидомидом с дексаметазоном и другие режимы с точки зрения эффективности сбора СКК. 

Было показано, что первая попытка сбора стволовых клеток в группе леналидомида была неудачной значительно чаще в сравнении с теми, кто получил другой индукционной режим химиотерапии (45% против 7% соответственно; p = 0,001) [30]. Среднее количество CD34+-клеток, циркулирующих в периферической крови (14,0 против 28,9 клеток/мкл; p < 0,0002), и общее количество собранных клеток (5,1 × 106 против 7,4 × 106 клеток/кг; p = 0,0025) было меньше у пациентов, получавших леналидомид с дексаметазоном. В то же время при некотором количественном различии в сравнении с монотерапией дексаметазоном, терапией талидомидом в комбинации с дексаметазоном или курсами VAD (винкристин/адриамицин/дексаметазон) влияния на качество полученных стволовых клеток и сроки восстановления кроветворения в группе пациентов, получавших леналидомид, отмечено не было [29]. 

В нескольких небольших по объему исследованиях была проанализирована возможность получения и использования СКК после индукционной терапии на основе леналидомида. В одном из них 21 пациент с ММ получил леналидомид в составе индукционной терапии, что не помешало сбору достаточного для трансплантации объема кроветворного материала (в среднем 6,3 × 106/кг CD34+-клеток, диапазон 2,4–19,7 клетки × 106/кг) [31]. Семнадцати из 21 больного была проведена мобилизация стволовых клеток циклофосфамидом и гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ), двоим пациентам – Г-КСФ и AMD3100 и еще двоим – Г-КСФ в монотерапии. Повторные мобилизации потребовались больным, получавшим Г-КСФ в монотерапии, и были успешными после добавления AMD3100. Среднее количество сепараций, потребовавшихся для успешного сбора, составило 3 (1–8) при использовании циклофосфамида с Г-КСФ и 4,5 (2–6) – при использовании Г-КСФ с AMD3100. В первом случае медиана CD34+-клеток составила 6,3 × 106/кг ((3,0–19,7) × 106/ кг), а во втором – 8,4 × 106/кг ((5,6–12,3) × 106/кг). 

Авторы не отметили корреляции между числом полученных курсов с леналидомидом (в среднем 4, разброс от 1 до 16) и количеством потребовавшихся сборов или общим содержанием CD34+-клеток. В подгруппе из 28 первичных больных с ММ, получивших режим BiRD, была изучена эффективность режима мобилизации стволовых клеток, включавшего комбинацию циклофосфамида с Г-КСФ в сравнении с монотерапией Г-КСФ [32]. Количество СКК, достаточное для двух трансплантаций, было успешно получено у всех пациентов, которым проводилась мобилизация циклофосфамидом с Г-КСФ, и только у 33% пациентов, которые были мобилизованы Г-КСФ в монотерапии (p < 0,0001). Никакой корреляции между продолжительностью сбора СКК не наблюдалось. Результаты данных исследований свидетельствуют о том, что применение леналидомида несколько снижает выход стволовых кроветворных клеток, однако это не препятствует их получению в достаточном для трансплантации количестве при использовании комбинированных режимов мобилизации (циклофосфамид с Г-КСФ или Г-КСФ с AMD3100).


Длительная поддерживающая терапия леналидомидом после высокодозной химиотерапии с трансплантацией СКК

P. McCarthy и соавт. недавно представили результаты исследования, оценивающего роль леналидомида, назначаемого в качестве поддерживающей терапии после трансплантации аутологичных СКК [33]. В контролируемое исследование III фазы 100104, проводимое Группой В по изучению лейкозов и рака (CALGB), США, были включены в общей сложности 568 пациентов моложе 70 лет с впервые выявленной ММ. У всех больных после двух или более циклов индукционной терапии была достигнута как минимум стабилизация. У всех пациентов удалось получить достаточное количество СКК (≥ 2 × 106 CD34+-клеток/кг). Больным назначался один курс высокодозной химиотерапии, включающий мельфалан 200 мг/м2, и через 90 дней проводилось повторное обследование. Те пациенты, у которых была зафиксирована ПР, ЧР или стабилизация, были рандомизированно разделены для получения либо леналидомида 10 мг в сутки (n = 231), либо плацебо (n = 229). 

До рандомизации пациенты были стратифицированы по исходному уровню β2-микроглобулина и применению леналидомида и талидомида при индукционной терапии. При сопоставимых клинических характеристиках обеих групп было показано, что применение леналидомида в качестве поддерживающего лечения сопровождается 60-процентным снижением риска прогрессирования ММ. Значительно меньше пациентов отметили развитие негативных событий (тяжелое осложнение, прогрессирование, смерть) в группе леналидомида по сравнению с плацебо (19,9% против 41,5%; p < 0,0001). Медиана времени до прогрессирования (TTP) – главный оцениваемый в исследовании показатель – также значительно увеличилась (42,3 и 21,8 месяца для групп леналидомида и плацебо соответственно; p < 0,0001). Медиана общей выживаемости в группах значимо не различалась, что авторы объясняют существенной долей пациентов (78,2%), переведенных в группу леналидомида из группы плацебо после прогрессирования [34]. Применение леналидомида сопровождалось увеличением частоты осложнений 3-й степени тяжести и выше. В основном это была гематологическая (нейтропения, тромбоцитопения и анемия) токсичность (45% против 11%; p < 0,0001). Негематологическая токсичность, включавшая инфекции, усталость, сыпь и диарею, имела место в группах леналидомида и контроля соответственно в 33% и 25% случаев (p = 0,0350). 

Это привело к большему числу отмен препарата из-за непереносимости в группе леналидомида – 12% против 1%, хотя и отмена по другим причинам (20% против 7%) также была чаще отмечена в основной группе. В исследовании было зафиксировано 5 новых случаев острого миелолейкоза/МДС, 2 из них развились у больных в контрольной группе. Исследование франкоязычной группы по изучению миеломы IFM 2005-02, проводившееся по сходному сценарию и включавшее 614 первичных пациентов с ММ, также показало резкое снижение риска прогрессирования и рецидивов у 307 пациентов, получавших леналидомид 10–15 мг/день после высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных СКК, в сравнении с 307 пациентами, получавшими плацебо (HR 0,5; p < 0,00000001) [34]. Общая выживаемость в группах значимо не различалась. Переносимость терапии леналидомидом была относительно удовлетворительна – 21% отмены препарата из-за непереносимости в группе леналидомида против 15% в группе плацебо. Обращает на себя внимание большее количество вторых опухолей – 10 против 2 для гемобластозов и 6 против 1 для солидных неоплазий, развившихся в группе пациентов, длительно принимавших леналидомид [34].


Применение леналидомида при лечении рецидивов и рефрактерных форм ММ

Леналидомид/дексаметазон (RD)

В двух многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях III фазы (MM-009 и ММ-010) изучались эффективность и безопасность леналидомида в комбинации с дексаметазоном при лечении пациентов с рецидивами или резистентными формами ММ в сравнении с монотерапией дексаметазоном. Эти исследования являлись регистрационными, то есть на основании полученных результатов решался вопрос о разрешении использования леналидомида по этим показаниям [35]. Были задействованы больные с рецидивами или резистентными формами ММ, получившие не более трех схем химиотерапии ранее, им назначалось лечение, включавшее леналидомид 25 мг/день в 1–21-й дни 28-дневного цикла либо плацебо. Дополнительно в обеих группах назначались высокие дозы дексаметазона 40 мг/день в дни 1–4-й, 9–12-й, 17–20-й каждого цикла. После четырех циклов терапии лечение продолжалось до прогрессирования заболевания, но доза дексаметазона сокращалась до 40 мг/день в 1–4-й дни каждого 28-дневного цикла. Главным критерием оценки было время до прогрессирования, определяемое по критериям Европейской группы по трансплантации костного мозга (EBMT) [36]. 

В исследование ММ-009 были включены 353 больных, в исследование ММ-010 – 351 больной [37, 38]. У 108 пациентов, рандомизированно разделенных в исследовании ММ-009 в группу леналидомида, и у 106 пациентов основной группы в исследовании ММ-010 была достигнута как минимум ВЧР (61,0% и 60,2% случаев соответственно). Для сравнения, аналогичный ответ был получен лишь у 35 пациентов, получавших монотерапию дексаметазоном, в ММ-009 (19,9%) и у 42 в ММ-010 (24,0%) (p < 0,001). В обоих исследованиях частота полных ремиссий в группе леналидомида была примерно одинаковой (ММ-009: 14,1%; ММ-010: 15,9%), частота неподтвержденных ПР была также сопоставима, составив около 9% (ММ-009: 10,2%; ММ-010: 8,5%).

В обобщенном анализе, который рассматривал данные всех включенных 704 пациентов, общая частота ответа для групп леналидомида с дексаметазоном и плацебо с дексаметазоном составила 60,6% и 21,9% соответственно (p < 0,001) [39]. Соответствующие показатели для ПР составили 15,0% и 2,0% 
(p < 0,001). Анализ эффективности исследуемых режимов лечения в группе пациентов с почечной недостаточностью показал сходные данные. Преимущество леналидомида сохранялось у больных с умеренными (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин до < 80 мл/мин: 64,0% против 19,8%; p < 0,001) и средними (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин до < 50 мл/мин: 61,9% против 20,6%; p = 0,001) нарушениями почечной выделительной функции. Статистических различий в частоте общего ответа между леналидомидом в комбинации с дексаметазоном и дексаметазоном в монотерапии у 28 больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин: 50,0% против 25,0% соответственно; p = 0,205) получено не было.

Представляет интерес ретроспективный анализ эффективности леналидомида у больных ММ с секрецией иммуноглобулина А (IgA). Среди 154 пациентов с подобным типом заболевания применение леналидомида существенно увеличивало общую частоту ответов (68,1% против 18,3% соответственно; p < 0,001) и вероятность достижения полной ремиссии (18,1% и 0%; p = NS) [40].

При анализе показателей выживаемости в исследованиях MM-009 и ММ-010 было показано, что время до прогрессирования (медиана 13,4 против 4,6 месяца; p < 0,001) и продолжительность ответа (медиана 15,8 против 7 месяцев, p < 0,001) были существенно выше в группе пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, в сравнении с группой больных, получавших дексаметазон и плацебо. Медиана общей выживаемости, по данным клинического международного исследования ММ-009, у пациентов, получавших терапию леналидомидом с дексаметазоном, по сравнению с теми, кто лечился высокими дозами дексаметазона, увеличилась на 9 месяцев (29,6 и 20,2 месяца соответственно; p < 0,001), согласно данным M. Dimopoulos и соавт. [37]. Позднее, при среднем сроке наблюдения 48 месяцев, для живущих пациентов медиана общей выживаемости составила уже 38,0 месяцев в группе леналидомида с дексаметазоном против 31,6 месяцев в группе контроля (p = 0,048). Достоверность различий в выживаемости сохраняется, несмотря на то что половина (47,6%) больных, изначально рандомизированно выделенных в контрольную группу (дексаметазон), после прогрессирования или после открытия исследования были переведены в группу более эффективного лечения (леналидомид и дексаметазон) [54].

Подробный анализ объединенных данных ММ-009 и ММ-010 показал, что в группе пациентов, получавших терапию леналидомидом в первом рецидиве, медиана общей выживаемости составляет 42 месяца [51], а в подгруппе больных, достигших как минимум частичной ремиссии и длительно получавших лечение леналидомидом, данный показатель уже достигает 51 месяца против 35 месяцев у тех, кто рано отменил препарат [52]. Для больных, резистентных к другим схемам терапии, лечение леналидомидом может оказаться единственным методом, продлевающим жизнь и помогающим достичь продолжительной ремиссии. Так, применение леналидомида при рецидивах и резистентности, развившейся на фоне терапии бортезомибом, является самым эффективным вариантом лечения. Частота ответа в этом случае сопоставима с лечением первичных больных и составляет 73% по сравнению с 41% ответа на бортезомиб-содержащие режимы [53].

Результаты, представленные в исследовании S.V. Rajkumar и соавт. [19], свидетельствуют о том, что у первичных больных ММ применение высоких доз дексаметазона в сочетании с леналидомидом не сопровождается увеличением долговременной эффективности лечения в сравнении с низкими дозами. С этой точки зрения интерес представляет проведенный J.F. San Miguel и соавт. [41] анализ исследований ММ-009 и ММ-010 по выживаемости пациентов, у которых доза дексаметазона была снижена в связи с непереносимостью. Было показано, что и частота общего ответа (50,8% против 69,6%; p < 0,01), и частота полных ремиссий (13,0% против 23,9%; p < 0,05) были парадоксально выше в группе из 42 больных, получавших сниженные дозы дексаметазона. Как и в исследовании S.V. Rajkumar и соавт. [19], снижение дозы дексаметазона сопровождалось увеличением медианы выживаемости без прогрессирования (59,9 недели против 24,1 недели; p = 0,001) и тенденцией к увеличению общей выживаемости (121,9 недели против 109,7 недели; p = 0,19) [41]. 

Нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести чаще регистрировались у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, по сравнению с монотерапией дексаметазоном [37, 38]. В исследовании ММ-009 в основной группе чаще отмечались нейтропения (41,2% против 4,5%), анемия (13,0% против 5,1%), тромбоцитопения (14,7% против 6,9%) и фебрильная нейтропения (3,4% против 0%). В группе леналидомида также чаще встречались тяжелые инфекции (21,4% против 12,0%), пневмонии (12,4% против 7,4%), гипокалиемии (6,2% против 1,1%). Слабость и утомляемость развивались в группах с равной частотой (6,2% против 6,3%). Венозные тромбозы/тромбоэмболии имели место у 14,7% больных в группе леналидомида в комбинации с дексаметазоном по сравнению с 3,4% пациентов, получавших только дексаметазон (р < 0,001) [38]. В исследовании ММ-010 спектр осложнений 3-й или 4-й степени был примерно аналогичным. Нейтропения развилась в 29,5% и 2,3% случаев, анемия – в 8,6% и 6,9%, тромбоцитопения – в 11,4% и 5,7% и фебрильная нейтропения – в 3,4% и 0% для групп леналидомида и плацебо соответственно. ВТЭ 3-й и 4-й степени возникли у 11,4% пациентов в группе леналидомида/дексаметазона и у 4,6% пациентов в группе дексаметазона [37].

Увеличение частоты тромбозов/тромбоэмболий у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в сравнении с монотерапией дексаметазоном, не влияло на выживаемость. Анализ 177 пациентов, которым назначали леналидомид в комбинации с дексаметазоном в исследовании ММ-009, показал, что общая выживаемость (р = 0,4) и время до прогрессирования (р = 0,7) значимо не различались для 31 пациента, у которых развились тромбозы глубоких вен, по сравнению с пациентами, у которых этого осложнения не отмечалось [42]. В исследованиях ММ-009 и ММ-010 многофакторный анализ выявил, что терапия леналидомидом в комбинации с дексаметазоном и применение эритропоэтина являются независимыми факторами риска тромбоза, в то время как пожилой возраст, более низкий уровень инфильтрации костного мозга плазматическими клетками и более высокие показатели статуса ECOG в меньшей степени коррелировали с развитием тромботических осложнений [43]. Ни один из 23 пациентов, которые принимали аспирин в течение первого месяца лечения, не отметил развития тромбозов. Результаты этих исследований позволили зарегистрировать леналидомид FDA США и Европейским медицинским агентством (EMEA) в июне 2007 года [44] для использования в сочетании с дексаметазоном при лечении ММ у пациентов, которые ранее получили по меньшей мере один курс лечения.


Леналидомид/циклофосфамид/дексаметазон (RCD)

В ретроспективный анализ G.J. Morgan и соавт. был включен 21 пациент, получавший в качестве второй линии лечения леналидомид 25 мг/день в 1–21-й дни, циклофосфан 500 мг/день в 1, 8, 15 и 21-й дни и дексаметазон 40 мг/день в дни 1–4-й и 12–15-й каждого 28-дневного цикла [45]. Количество полученных циклов не превышало девяти. У 15 из 20 подлежащих оценке больных (75%) была индуцирована ремиссия. В одном случае это был полный ответ, в трех – выраженная частичная и в девяти – частичная ремиссия. Медиана времени до ответа составила 31 день. Авторами не было отмечено различий в эффективности лечения между пациентами, у которых доза препаратов была снижена из-за токсичности, и теми, кто получил полностью запланированную дозу [45].


Леналидомид/доксорубицин/дексаметазон (RAD)

В исследованиях I/II фазы эффективность леналидомида во второй линии лечения больных с ММ была оценена в комбинации с доксорубицином и дексаметазоном [46, 47]. В общей сложности 69 больных (медиана возраста 65 лет) получили шесть 28-дневных циклов, включавших леналидомид 10–25 мг/день в дни 1–21-й, доксорубицин 4–9 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии в 1–4-й дни и дексаметазон 40 мг/день в дни 1–4-й и 17–20-й. В анализ были включены 20 пациентов, получивших лечение с постепенным увеличением доз леналидомида и доксорубицина в ходе I фазы исследования. Во II фазе исследования все пациенты получали леналидомид в дозе 25 мг в 1–21-й дни, доксорубицин 9 мг/м2 в дни 1–4-й и дексаметазон 40 мг в дни 1–4-й и 17–20-й [47]. Для снижения гематологической токсичности больным назначался Г-КСФ. Общий ответ в группе из 20 пациентов, получавших меньшие дозы препаратов в I фазе, был зарегистрирован у 60% больных, у пяти из них (25%) была индуцирована неподтвержденная ПР. Частота общего ответа для 41 больного, получившего лечение во II фазе исследования, составила 85%. Полная ремиссия была индуцирована у 10 пациентов (24%), выраженная частичная ремиссия – у 24 пациентов (59%).


Леналидомид/бортезомиб/дексаметазон (RVD)

Леналидомид может повышать чувствительность клеток ММ к бортезомибу и дексаметазону, обеспечивая более высокую эффективность этой комбинации. В клиническое исследование II фазы были включены 65 пациентов. Первые 43 больных (средний возраст 67 лет) с рецидивирующей или резистентной ММ получили до восьми циклов леналидомида в дозе 15 мг/день в дни 1–14-й, бортезомиб 1,0 мг/м2 в дни 1, 4, 8 и 11-й и дексаметазон 40 мг/день (циклы 1–4-й) или 20 мг (циклы 5–8-й) два раза в неделю в течение двух недель каждого 21-дневного цикла [48, 49]. На основании данных по безопасности впоследствии доза дексаметазона была сокращена до 20 мг в течение 1–4-го циклов и 10 мг в течение 5–8-го циклов. У 33 подлежащих оценке больных, получивших безуспешно в среднем два курса лечения ранее, в том числе дексаметазоном (90%), талидомидом (78%) и бортезомибом (68%), частота общего ответа (минимальный ответ или более) составила 73%. В 36% случаев была индуцирована полная ремиссия или выраженная частичная ремиссия. Медиана продолжительности ответа составила 39 недель [49].


Заключение

Леналидомид – препарат, который обладает множественным противоопухолевым действием (иммунологическим, антиангиогенным и цитотоксическим), что позволяет преодолевать врожденную или приобретенную резистентность клеток миеломы к цитостатикам, в том числе и к бортезомиб-содержащим схемам. Леналидомид (в комбинации с дексаметазоном) во второй линии терапии у пациентов с множественной миеломой показал существенное увеличение выживаемости и зарегистрирован по этому показанию в США, ЕЭС и РФ. Назначение длительной поддерживающей терапии леналидомидом после высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток позволяет в несколько раз снизить риск рецидива. В первой линии лечения в сочетании с дексаметазоном и бортезомибом леналидомид индуцировал ремиссии практически в 100% случаев при очень высокой доле больных с полной ремиссией. Проведение контролируемых исследований позволит определить место препарата в терапии первичных больных. Применение леналидомида в первой линии лечения несколько снижает количество получаемых стволовых кроветворных клеток, но не препятствует проведению высокодозной химиотерапии в последующем. Переносимость препарата в большинстве исследований была удовлетворительной, с развитием гематологических осложнений (нейтропения, тромбоцитопения) и тромбозов/тромбоэмболий как наиболее распространенных побочных действий.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: множественная миелома, онкогематология, онкология, гематология

1. Kumar S.K., Rajkumar S.V., Dispenzieri A. et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies // Blood. 2008. Vol. 111. № 5. P. 2516–2520.
2. Piazza F.A., Gurrieri C., Trentin L., Semenzato G. Towards a new age in the treatment of multiple myeloma // Ann. Hematol. 2007. Vol. 86. № 3. P. 159–172.
3. Kumar S., Rajkumar S.V. Thalidomide and lenalidomide in the treatment of multiple myeloma // Eur. J. Cancer. 2006. Vol. 42. № 11. P. 1612–1622.
4. Kastritis E., Dimopoulos M.A. The evolving role of lenalidomide in the treatment of hematologic malignancies // Expert Opin. Pharmacother. 2007. Vol. 8. № 4. P. 497–509.
5. Anderson K.C. Lenalidomide and thalidomide: mechanisms of action-similarities and differences // Semin. Hematol. 2005. Vol. 42. № 4. Suppl. 4. P. S3–8.
6. Bartlett J.B., Dredge K., Dalgleish A.G. The evolution of thalidomide and its IMiD derivatives as anticancer agents // Nat. Rev. Cancer. 2004. Vol. 4. № 4. P. 314–322.
7. Hideshima T., Chauhan D., Shima Y. et al. Thalidomide and its analogs overcome drug resistance of human multiple myeloma cells to conventional therapy // Blood. 2000. Vol. 96. № 9. P. 2943–2950.
8. Verhelle D., Corral L.G., Wong K. et al. Lenalidomide and CC-4047 inhibit the proliferation of malignant B cells while expanding normal CD34+ progenitor cells // Cancer Res. 2007. Vol. 67. № 2. P. 746–755.
9. List A.F. Lenalidomide – the phoenix rises // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. № 21. P. 2183–2186.
10. Bruno B., Rotta M., Giaccone L. et al. New drugs for treatment of multiple myeloma // Lancet Oncol. 2004. Vol. 5. № 7. P. 430–442.
11. Knight R. IMiDs: a novel class of immunomodulators // Semin. Oncol. 2005. Vol. 32. № 4. Suppl 5. P. S24–30.
12. Corral L.G., Haslett P.A., Muller G.W. et al. Differential cytokine modulation and T cell activation by two distinct classes of thalidomide analogues that are potent inhibitors of TNF-alpha // J. Immunol. 1999. Vol. 163. № 1. P. 380–386.
13. Mitsiades C.S., Mitsiades N., Koutsilieris M. The Akt pathway: molecular targets for anti-cancer drug development // Curr. Cancer Drug Targets. 2004. Vol. 4. № 3. P. 235–256.
14. Dredge K., Horsfall R., Robinson S.P. et al. Orally administered lenalidomide (CC-5013) is anti-angiogenic in vivo and inhibits endothelial cell migration and Akt phosphorylation in vitro // Microvasc. Res. 2005. Vol. 69. № 1–2. P. 56–63.
15. Davies F.E., Raje N., Hideshima T. et al. Thalidomide and immunomodulatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma // Blood. 2001. Vol. 98. № 1. P. 210–216.
16. Richardson P., Mitsiades C., Schlossman R. et al. The treatment of relapsed and refractory multiple myeloma // Hematology. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2007. P. 317–323.
17. Zonder J.A., Crowley J., Hussein M.A. et al. Superiority of lenalidomide (Len) plus high-dose dexamethasone (HD) compared to HD alone as treatment of newly-diagnosed multiple myeloma (NDMM): results of the randomized, double-blinded, placebo-controlled SWOG trial S0232 // Blood (ASH annual meeting abstracts). 2007. Vol. 110. Abstract 77.
18. Rajkumar S.V., Jacobus S., Callander N. et al. Randomized trial of lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone in newly diagnosed myeloma (E4A03), a trial coordinated by the Randomized trial of lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone in newly diagnosed myeloma (E4A03), a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group: Analysis of response, survival, and outcome // J. Clin. Oncol. (ASCO meeting abstracts). 2008. Vol. 26 (Suppl.). Abstract 8504.
19. Rajkumar S.V., Jacobus S., Callander N. et al. A randomized trial of lenalidomide plus high-dose dexamethasone (RD) versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone (Rd) in newly diagnosed multiple myeloma (E4A03): a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group // Blood (ASH annual meeting abstracts). 2007. Vol. 110. Abstract 74.
20. Palumbo A., Falco P., Corradini P. et al. Melphalan, prednisone, and lenalidomide treatment for newly diagnosed myeloma: a report from the GIMEMA – Italian Multiple Myeloma Network // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 28. P. 4459–4465.
21. Palumbo A.P., Falco T., Corradini P. et al. Bortezomib, pegylated-lyposomal-doxorubicin and dexamethasone (PAD) as induction therapy prior to reduced intensity autologous stem cell transplant (ASCT) followed by lenalidomide and prednisone (LP) as consolidation and lenalidomide alone as maintenance // J. Clin. Oncol. (ASCO meeting abstracts). 2008. Vol. 26. Suppl. Abstract 8518.
22. Palumbo A., Delforge M., Catalano J. et al. A phase 3 study evaluating the efficacy and safety of lenalidomide combined with melphalan and prednisone in patients 65 years with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): continuous use of lenalidomide vs fixed-duration regimens // Blood (ASH annual meeting abstracts). 2010. Vol. 116. Abstract 622.
23. Palumbo A., Meletios D.A., Delforge M. et al. A phase III study to determine the efficacy and safety of lenalidomide in combination with melphalan and prednisone (MPR) in elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma // Blood (ASH annual meeting abstracts). 2009. Vol. 114. Abstract 613.
24. Richardson P.G., Lonial S., Jakubowiak A. et al. Safety and efficacy of lenalidomide (Len), bortezomib (Bz), and dexamethasone (Dex) in patients (pts) with newly diagnosed multiple myeloma (MM): A phase I/II study // J. Clin. Oncol. (ASCO meeting abstracts). 2008. Vol. 26. Suppl. Abstract 8520.
25. Stewart A.K., Trudel S., Al-Berouti B.M. et al. Lack of response to short-term use of clarithromycin (BIAXIN) in multiple myeloma // Blood. 1999. Vol. 93. № 12. P. 4441–4442.
26. Niesvizky R., Jayabalan D.S., Christos P.J. et al. BiRD (Biaxin [clarithromycin]/Revlimid [lenalidomide]/dexamethasone) combination therapy results in high complete- and overall-response rates in treatment-naive symptomatic multiple myeloma // Blood. 2008. Vol. 111. № 3. P. 1101–1109.
27. Mark T., Jayabalan D., Coleman M. et al. Atypical serum immunofixation patterns frequently emerge in immunomodulatory therapy and are associated with a high degree of response in multiple myeloma // Br. J. Haematol. 2008. Vol. 143. № 5. P. 654–660.
28. Gay F., Rajkumar S.V., Coleman M. et al. Clarithromycin (Biaxin)-lenalidomide-low-dose dexamethasone (BiRd) versus lenalidomide-low-dose dexamethasone (Rd) for newly diagnosed myeloma // Am. J. Hematol. 2010. Vol. 85. № 9. P. 664–669.
29. Kumar S., Dispenzieri A., Lacy M.Q. et al. Impact of lenalidomide therapy on stem cell mobilization and engraftment post-peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed myeloma // Leukemia. 2007. Vol. 21. № 9. P. 2035–2042.
30. Paripati H., Stewart A.K., Fonseca R. et al. Impact of lenalidomide therapy on stem cell mobilization in myeloma // J. Clin. Oncol. (ASCO meeting abstracts). 2008. Vol. 26 (Suppl.). Abstract 8543.
31. Cook R.J., Vogl D., Mangan P.A. et al. Lenalidomide and stem cell collection in patients with multiple myeloma // J. Clin. Oncol. (ASCO meeting abstracts). 2008. Vol. 26. Suppl. Abstract 8547.
32. Mark T., Stern J., Furst J.R. et al. Stem cell mobilization with cyclophosphamide overcomes the suppressive effect of lenalidomide therapy on stem cell collection in multiple myeloma // Biol. Blood Marrow Transplant. 2008. Vol. 14. № 7. P. 795–798.
33. McCarthy P., Owzar K., Anderson K.C. et al. Phase III intergroup study of lenalidomide versus placebo maintenance therapy following single autologous hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) for multiple myeloma: CALGB 100104 // Blood (ASH annual meeting abstracts). 2010. Vol. 116. Abstract 37.
34. Attal M., Lauwers V., Marit G. et al. Maintenance treatment with lenalidomide after transplantation for myeloma: final analysis of the IFM 2005-02 // Blood (ASH annual meeting abstracts). 2010. Vol. 116. Abstract 310.
35. [FDA] US Food and Drug Administration. Accessed October 2008. FDA approves lenalidomide oral capsules (Revlimid) for use in combination with dexamethasone in patients with multiple myeloma. 2006 // http://www.fda.gov/cder/Offices/OODP/whatsnew/ lenalidomide.htm.
36. Bladu J., Samson D., Reece D. et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant // Br. J. Haematol. 1998. Vol. 102. P. 1115–1123.
37. Dimopoulos M., Spencer A., Attal M. et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. № 21. P. 2123–2132.
38. Weber D.M., Chen C., Niesvizky R. et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. № 21. P. 2133–2142.
39. Wang M., Dimopoulos M.A., Chen C. et al. Lenalidomide plus dexamethasone is more effective than dexamethasone alone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma regardless of prior thalidomide exposure // Blood. 2008. Vol. 112. № 12. P. 4445–4451.
40. Foa R., Weber D., Dimopoulos M. et al. Lenalidomide/dexamethasone improves response and prolongs time to progression, even in patients with IgA multiple myeloma: A sub-analysis of the MM-009/010 Studies // Blood (ASH annual meeting abstracts). 2007. Vol. 110. Abstract 4839.
41. San Miguel J.F., Dimopoulos M., Weber D. et al. Dexamethasone dose adjustments seem to result in better efficacy and improved tolerability in patients with relapsed/refractory multiple myeloma who are treated with lenalidomide/dexamethasone (MM009/010 sub-analysis) // Blood (ASH annual meeting abstracts). 2007. Vol. 110. Abstract 2712.
42. Zangari M., Fink L., Knight R. et al. Effect on survival of lenalidomide and dexamethasone associated deep vein thrombosis (DVT) in relapsed multiple myeloma patients // Haematologica. 2008. Vol. 93. Suppl. 1. Abstract 0638.
43. Niesvizky R., Spencer A., Wang M. et al. Increased risk of thrombosis with lenalidomide in combination with dexamethasone and erythropoietin // J. Clin. Oncol. (ASCO meeting abstracts). 2006. Vol. 24. Suppl. Abstract 7506.
44. [EMEA] European Medicines Agency. Scientific Discussion, 2007 // http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/revlimid/H-717-en6.pdf. Accessed October 20
45. Morgan G.J., Schey S.A., Wu P. et al. Lenalidomide (Revlimid), in combination with cyclophosphamide and dexamethasone (RCD), is an effective and tolerated regimen for myeloma patients // Br. J. Haematol. 2007. Vol. 137. № 3. P. 268–269.
46. Knop S., Gerecke C., Liebisch P. et al. The efficacy and toxicity of the RAD regimen (Revlimid®, Adriamycin®, dexamethasone) in relapsed and refractory multiple myeloma – a phase I/II trial of “Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom” // Blood (ASH annual meeting abstracts). 2007. Vol. 110. Abstract 2716.
47. Knop S., Gerecke C., Liebisch P. et al. Results of a phase I/II trial of deutsche studiengruppe multiples myelom, showing efficacy and safety of RAD regimen (Revlimid®, Adriamycin®, dexamethasone) in relapsed/refractory multiple myeloma // Haematologica. 2008. Vol. 93. Suppl. 1. Abstract 0637.
48. Richardson P., Jagannath S., Raje N. et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone (Rev/Vel/Dex) in patients with relapsed or relapsed/refractory multiple myeloma (MM): preliminary results of a phase II study // Blood (ASH annual meeting abstracts). 2007. Vol. 110. Abstract 2714.
49. Anderson K.C., Jagannath S., Jakubowiak A. et al. Phase II study of lenalidomide (Len), bortezomib (Bz), and dexamethasone (Dex) in patients (pts) with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma (MM) // J. Clin. Oncol. (ASCO meeting abstracts). 2008. Vol. 26. Suppl. Abstract 8545.
50. Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M. et al. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial // Blood. 2007. Vol. 110. № 10. P. 3557–3560.
51. Stadtmauer E.A., Weber D.M., Niesvizky R. et al. Lenalidomide in combination with dexamethasone at first relapse in comparison with its use as later salvage therapy in relapsed or refractory multiple myeloma // Eur. J. Haematol. 2009. Vol. 82. № 6. P. 426–432.
52. San-Miguel J.F., Dimopoulos M.A., Stadtmauer E.A. et al. Effects of lenalidomide and dexamethasone treatment duration on survival in patients with relapsed or refractory multiple myeloma treated with lenalidomide and dexamethasone // Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2011. Vol. 11. № 1. P. 38–43.
53. Mateos M.V., Richardson P.G., Schlag R. et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone compared with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma: updated follow-up and impact of subsequent therapy in the phase III VISTA trial // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. Vol. 13. P. 2259–2266
54. Dimopoulos M.A., Chen C., Spencer A. et al. Long-term follow-up on overall survival from the MM-009 and MM-010 phase III trials of lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma // Leukemia. 2009. Vol. 23. № 11. P. 2147–2152.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?