количество статей
2722
Обзоры

Применение таргетной терапии в лечении больных гепатоцеллюлярным раком

Базин И.С. (д.м.н.)
Насырова Р.Ю. (к.м.н.)
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №3 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Первичный рак печени по частоте заболеваемости занимает 6-е место среди всех регистрируемых случаев рака, 90% первичного рака печени составляет гепатоцеллюлярный рак (ГЦР). 

Современный подход к терапии ГЦР предусматривает воздействие на генные мишени целевыми (таргетными) препаратами. Использование сорафениба при ГЦР увеличивает продолжительность жизни пациентов по сравнению с контрольными группами. 

В настоящее время в мире исследуется более 30  новых молекул, направленных на блокирование путей гепатоканцерогенеза, но они требуют дальнейшего изучения. В 2012 г. сорафениб остается стандартом лечения больных ГЦР.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: таргетная терапии, гепатоцеллюлярный рак, рак печени, химиотерапия, онкология
Первичный рак печени по частоте заболеваемости занимает 6-е место среди всех регистрируемых случаев рака, 90% первичного рака печени составляет гепатоцеллюлярный рак (ГЦР). 

Современный подход к терапии ГЦР предусматривает воздействие на генные мишени целевыми (таргетными) препаратами. Использование сорафениба при ГЦР увеличивает продолжительность жизни пациентов по сравнению с контрольными группами. 

В настоящее время в мире исследуется более 30  новых молекул, направленных на блокирование путей гепатоканцерогенеза, но они требуют дальнейшего изучения. В 2012 г. сорафениб остается стандартом лечения больных ГЦР.
Рис. Стратегия лечения ГЦР в зависимости от стадии процесса
Рис. Стратегия лечения ГЦР в зависимости от стадии процесса
Таблица 1. Целевые препараты, изучаемые при ГЦР, и их мишени
Таблица 1. Целевые препараты, изучаемые при ГЦР, и их мишени
Таблица 2. Продолжающиеся рандомизированные исследования II–III фазы в период 2012–2013 гг., способные повлиять на изменение стандартов терапии ГЦР
Таблица 2. Продолжающиеся рандомизированные исследования II–III фазы в период 2012–2013 гг., способные повлиять на изменение стандартов терапии ГЦР

В 2007 г. в мире было вновь зарегистрировано более 700 000 больных первичным раком печени (ПРП). Заболеваемость первичным раком составляет 5,7% и занимает 6-е место среди всех регистрируемых случаев рака (5-е место у мужчин (7,6%) и 8-е место у женщин (3,6%)). Наибольшая заболеваемость отмечается в Юго-Восточной Азии – Китае (55% от всех заболевших в мире), Японии, а также в странах Африки (в Мозамбике ПРП составляет 65% от всех опухолей у мужчин и 31% у женщин).

Заболеваемость ПРП практически равна смертности, соотношение числа умерших больных от ПРП ко вновь регистрируемым пациентам в мире равно 0,95. В 2007 г. в мире умерли почти 680 000 больных. В структуре онкологических смертей ПРП находится на 3-м месте (10,9% у мужчин и 6,2% у женщин). Россия по показателям смертности от ПРП занимает 9-е место в Европе и 31-е место в мире. На долю ПРП в структуре смертности в России приходится 2,9% у мужчин и 2,8% – у женщин [1, 2]. В России число ежегодно умирающих от ПРП превышает количество вновь регистрируемых пациентов. Объяснением этого может служить включение в когорту умерших от ПРП всех больных с билиарными опухолями [3].

90% случаев ПРП составляет гепатоцеллюлярный рак (ГЦР), он занимает ведущее место среди злокачественных опухолей печени у взрослых. ГЦР – это болезнь генов. Микроаррей-технология позволила охарактеризовать молекулярные изменения в клетках печени при ПРП. Многочисленные хромосомные аберрации, обнаруженные в них, являются доказательствами геномной нестабильности и генной деградации. Амплификация была обнаружена в 57% случаев в 1q, в 46,6% случаев – в 8q, в 22% – в 6р и в 22,2% – в 17q. Делеция зарегистрирована в 38% случаев в 8р, в 5,9% – в 16q, в 33% – в 4q, в 32,1% – в 17р и в 13,2% – в 13q. Делеции в основном связаны с вирусным гепатитом В (ВГВ). Хромосомные аберрации возникают чаще в месте экспрессии генов MYC и RB1.

Вирус гепатита C влияет на сигнальный путь гена MAPK, изменяя темпы пролиферации клеток. При вирусном гепатите С (ВГС) часто мутированы гены P53 и PIK3A [4–6]. В процессе гепатоканцерогенеза участвуют такие факторы роста, как IGF-1, IGF-2, TGF-альфа и TGF-бета, EGFR и VEGF. Повышенно экспрессируемые при ГЦР, они усиливают клеточную пролиферацию и предотвращают апоптоз. Различают особенно злокачественный фенотип ГЦР при экспрессии стволовыми опухолевыми клетками (прогениторами ГЦР) цитокератинов 7-го и 19-го типов. Эти больные имеют наихудший прогноз, у них наблюдаются высокий уровень альфа-фетопротеина (АФП) в крови и частое рецидивирование болезни [7]. Пациенты с неоперабельным и распространенным опухолевым процессом (промежуточная стадия) подвергаются паллиативной локорегионарной и/или системной терапии. Медиана выживаемости этих больных колеблется в диапазоне 6–26 мес. (рис.) [8].


Химиотерапия ГЦР

Гепатоцеллюлярный рак малочувствителен к химиотерапии, это объясняют гиперэкспрессией гена множественной лекарственной устойчивости в гепатоцитах. Проблема использования химиотерапии при ГЦР также связана с сосуществованием по сути двух заболеваний – рака и цирроза печени. Цирроз печени может нарушать метаболизм химиотерапевтических препаратов и повышать их токсичность. Кроме того, некоторые осложнения химиотерапии, такие как системные инфекции, протекают в особенно тяжелой форме у пациентов с ГЦР. Было показано, что химиотерапевтические агенты обладают скромным противоопухолевым эффектом [9–12]. Доксорубицин был оценен более чем у 1000 пациентов в клинических исследованиях – с объективным ответом около 10%. В исследовании на 446 больных были изучены нолатрексед, ингибитор тимидилат-синтазы, и доксорубицин. Получены отрицательные результаты применения этих препаратов: медиана выживаемости 5 и 7,5 мес. соответственно, а эффективность доксорубицина составила лишь 4%.

Другие химиотерапевтические препараты, такие как гемцитабин, оксалиплатин, цисплатин и капецитабин, используются в качестве монотерапии или в комбинациях. Их действие изучено при проведении неконтролируемых исследований – с уровнем объективных ответов от 0% до 18% [10]. В большом рандомизированном клиническом исследовании сравнили режим PIAF и монотерапию доксорубицином. Уровень объективного ответа составил 20,9% и 10,5% соответственно, а медиана выживаемости – 8,67 и 6,83 мес. соответственно, без достоверных статистических различий между группами [12]. При этом следует отметить высокую смертность пациентов, ассоциированную с комбинированным лечением, – 9% в результате реактивации вируса гепатита и печеночной недостаточности. 

В азиатском исследовании сравнивали эффективность режима FOLFOX и терапии доксорубицином. В исследование был включен 371 пациент с ГЦР на стадии А/В по классификации Чайлда – Пью и промежуточной стадии. Отмечена незначительная тенденция в пользу группы FOLFOX (медиана выживаемости 6,4 мес. по сравнению с 4,9 мес., р = 0,07) [13]. Таким образом, с учетом имеющихся данных, системная химиотерапия не рекомендуется для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. В настоящее время продолжаются исследования III фазы, в рамках которых изучается эффективность комбинации химиотерапии с сорафенибом.


Современные подходы к терапии ГЦР

Из вышесказанного очевидно, что проблема системного лечения распространенного ГЦР требует активного изучения. Основные надежды в этой области связаны с применением целевой терапии, оказывающей влияние на генные мишени. В последние годы в арсенал онкологов вошли около 20 препаратов молекулярной целевой терапии, предназначенные для лечения больных раком молочной железы, раком толстой кишки, немелкоклеточным раком легкого, раком почки и ГЦР [14, 15]. Мультикиназный ингибитор сорафениб показал преимущество в выживаемости у пациентов с ГЦР [16], что явилось настоящим прорывом в лечении этого сложного заболевания и доказало, что молекулярная терапия может быть эффективной при ГЦР (табл. 1).

Следует отметить, что понимание молекулярного механизма гепатоканцерогенеза имеет решающее значение для определения новых целей таргетной терапии [4, 17, 18]. В гепатоканцерогенезе не существует патогномоничного молекулярного механизма или одного доминирующего пути, и это объясняет, почему один целевой агент не будет приводить к достижению устойчивого ответа при ГЦР. Следовательно, можно предположить, что для прерывания стимулирующих сигналов необходимо воздействие на разных уровнях основного сигнального пути и/или подавление двух или трех различных сигнальных путей одновременно.

Гепатоканцерогенез представляет собой сложный многоступенчатый процесс, где меняются несколько сигнальных каскадов, создающих гетерогенный биологический портрет заболевания [4, 17, 18]. Для любого подкласса ГЦР было определено несколько сигнальных путей, ответственных за опухолевую прогрессию и диссеминацию.

Сосудистый фактор роста (VEGF) является краеугольным камнем ангиогенеза при ГЦР [19, 20]. На прерывание этого сигнального пути направлены либо моноклональные антитела (бевацизумаб – на VEGFR), либо ингибиторы внутриклеточного тирозинкиназного каскада – малые молекулы, такие как сорафениб, сунитиниб, бриваниб, линифаниб, ваталаниб, цедираниб и др. Другими активаторами ангиогенных сигнальных путей являются Ang2 и FGF. При ГЦР отмечается гиперэкспрессия эпидермального фактора роста (EGFR) [21]. На блок EGFR-зависимого сигнального пути могут быть направлены моноклональные антитела – цетуксимаб – или малые молекулы, подавляющие внутриклеточные тирозинкиназы, – эрлотиниб, гефитиниб или лапатиниб.

Сигнальный путь Ras-МАРК может быть активирован у половины больных при раннем ГЦР и практически у всех больных при распространенном [4, 22]. Активация этого пути зависит от гиперэкспрессии лигандов и гиперметилирования промоутеров опухолевых супрессоров, вызывающих транскрипцию генов семейства AP-1, например, с-Fos и с-Jun, участвующих в пролиферации и дифференцировке [23]. Мутации KRAS при ГЦК редки, их частота составляет менее 5%. В настоящее время нет одобренных избирательных ингибиторов пути Ras/ERK/MAPK, но сорафениб и регорафениб демонстрируют частичную блокаду этого каскада [24].

PI3K/PTEN/Akt/mTOR-путь контролирует клеточную пролиферацию, клеточный цикл, апоптоз и активацию различных RTKs, таких как EGFR или IGFR, и инактивацию опухолевых супрессоров PTEN. Он активируется у 40–50% больных ГЦР [25, 26]. Несколько ингибиторов mTOR (рапамицин, темсиролимус и эверолимус) изучаются в исследованиях II и III фазы. Большой интерес исследователей вызывает путь HGF/с-MET. Нарушение регуляции рецептора с-MET и его лиганда HGF имеет решающее значение для регенерации гепатоцитов после поражения печени и расценивается как обычное явление при ГЦР [27]. Тем не менее их роль в целевой терапии требует дальнейшего изучения.

Существенную роль играет рецептор инсулиноподобного фактора роста (IGFR). При ГЦР увеличивается экспрессия IGF-1R и IGF-II, в то время как IGFR-II снижается в некоторых подгруппах ГЦР [28, 29]. Несколько IGF-1R-ингибиторов в настоящее время изучаются в ранних клинических исследованиях при ГЦР. Путь Wnt/бета-катенин имеет решающее значение для гепатоканцерогенеза [4, 17, 18, 30–32]. У трети больных ГЦР отмечается активация Wnt-сигнального пути (особенно в случаях ГЦР, обусловленных вирусом гепатита С), в результате активации мутаций в транскрипционном факторе бета-катенина [19, 30, 31], гиперэкспрессии рецепторов Frizzled или инактивации E-кадгерина или деградации комплекса (GSK3B, AXIN, adenomatosis polyposis coli (APC)) [32]. Новые соединения, блокирующие эти так называемые не поддающиеся лекарственному воздействию (англ. undrugable) пути, находятся на ранней стадии клинических исследований.

В определении роли целевой терапии необходимо также учесть такие внутриклеточные сигнальные пути, как вне- и внутримитохондриальные пути апоптоза, путь Hedgehog, сигнальный путь JAK/STAT, TGF-бета и NFk-b опосредованный путь, путь Notch, убиквитин-протеасомный путь, а также значение микроокружения опухоли. Потенциальная роль недавно описанных сигнальных путей в качестве возможных молекулярных мишеней должна быть подтверждена клиническими исследованиями [33, 34].


Молекулярная целевая терапия

Гепатоцеллюлярный рак признан одним из самых устойчивых к химиотерапии типов опухолей. До 2007 г. ни один системный препарат не был рекомендован для лечения пациентов с поздними стадиями ГЦР. Первым эффективным агентом системной терапии ГЦР после 30 лет исследований стал сорафениб, который в настоящее время признан стандартом медицинской помощи для пациентов с поздними стадиями ГЦР [16]. После этого исследования около 56 молекулярных агентов в комбинации с сорафенибом проходят тестирование во II и III фазах клинических испытаний (табл. 2) [35]. Окончательные результаты этих исследований могли бы привести к изменению рекомендаций по современному лечению ГЦР. Экспертная группа по лечению ГЦР рекомендует, чтобы разработка новых молекул при ГЦР основывалась на онкогенных биомаркерах, для персонализации терапии.

Сорафениб (Нексавар) – новый мультикиназный ингибитор, обладающий активностью против нескольких тирозинкиназ (VEGFR-2, PDGFR, c-Kit) и серин-треонинкиназ (b-Raf, p38). Этот препарат направлен на два главных патологических пути, участвующих в гепатоканцерогенезе. Сорафениб блокирует ангиогенез (VEGFR-2 и PDGFR) и клеточную пролиферацию, за счет ингибирования Raf/MEK/ERK-пути происходит усиление апоптоза в опухоли, снижение пролиферативной активности [36].

В 2006 г. опубликованы результаты II фазы исследования применения сорафениба при лечении 137 больных диссеминированным ГЦР. По данным независимой экспертной оценки, в результате применения сорафениба в дозе 800 мг в сутки (суточная доза препарата была разбита на два приема по 400 мг) частичная регрессия была достигнута у 2,2% пациентов, еще у 35% – стабилизация болезни более 4 мес., время до прогрессирования составило 5,5 мес., медиана выживаемости – 9,2 мес. [37].

Опубликованные в 2007 г. результаты двойного слепого плацебоконтролируемого рандомизированного исследования SHARP подтвердили полученные ранее данные. В исследование SHARP включались больные с запущенным ГЦР, статусом ECOG PS 0–2, стадией А по классификации Чайлда – Пью, не получавшие системной терапии. В ходе исследования 299 больных получали сорафениб 400 мг дважды в день, 303 пациента – плацебо. Главной целью проведения исследования было повышение выживаемости (провести оценку и добиться статистически значимого увеличения медианы выживаемости на 3 мес. при использовании сорафениба в сравнении с плацебо) и увеличение времени до симптоматического прогрессирования. Второстепенной задачей было оценить время до прогрессирования.

Главная цель была достигнута. Доказано, что сорафениб повышает выживаемость в сравнении с плацебо при ГЦР – медиана общей выживаемости при использовании сорафениба составила 10,7 мес. против 7,9 мес. в группе плацебо, отмечено увеличение общей выживаемости на 44% (отношение рисков (ОР) 
0,69; p = 0,00058).

У больных, получающих сорафениб, медиана времени до прогрессирования составила 5,5 против 2,8 мес. в группе плацебо, то есть время до прогрессирования увеличилось на 73% (ОР 0,58; p = 0,000007). В результате лечения у 2,3% и 0,7% больных соответственно получен объективный эффект, стабилизация заболевания отмечена у 71 и 67% пациентов соответственно [38]. В 2008 г. опубликованы предварительные данные по эффективности комбинации сорафениба с доксорубицином в сравнении с монотерапией доксорубицином. Время до прогрессирования для комбинации «сорафениб + доксорубицин» составило 8,6 мес., при монотерапии – 4,8 мес. [39].

Мы видим, что во всех исследованиях использования сорафениба при ГЦР, выполненных в мире, отмечается удлинение сроков жизни в сравнении с контрольными группами, несмотря на низкий объективный эффект. Именно на показатели выживаемости должны ориентироваться практикующие онкологи, используя этот таргетный препарат. Лечение следует продолжать до регистрации прогрессирования, оцененного с помощью критериев mRECIST.

Важным практическим аспектом является контроль над токсическими явлениями, вызываемыми сорафенибом. Частота побочных эффектов варьирует от менее 1 до 72% случаев. Побочные эффекты 3–4-й степени отмечаются реже – от 1% до 13% случаев. В исследованиях II–III фазы чаще чем в 1–2% случаев встречались только диарея (8%), слабость (4%), дерматологическая токсичность (ладонно-подошвенный синдром) (8%) 3–4-й степеней тяжести. Токсичности сорафениба не стоит бояться. Очень важно проводить профилактику, своевременное распознавание и лечение побочных эффектов при применении этих препаратов, что позволяет избежать необоснованного уменьшения дозы, грозящего снижением эффективности лечения.

Если изначальная доза сорафениба составляла 400 мг 2 раза в сутки, ее рекомендуется снижать до 200 мг 2 раза в сутки или даже до 200 мг 1 раз в сутки. Кроме того, возможен альтернативный режим дозирования 400/200 мг. Повышение дозы сорафениба до 600 мг 2 раза в сутки и до 800 мг 2 раза в сутки оказалось перспективным у пациентов с прогрессированием заболевания, регулярно получавших этот препарат в дозе 400 мг 2 раза в сутки [40].

Сорафениб рекомендован Европейской группой по лечению ГЦР в качестве стандарта терапии больных с хорошей функцией печени (стадия А по классификации Чайлда – Пью) и с запущенными опухолями (BCLC C), а также для лечения больных, прогрессирующих на локорегионарной терапии. Кроме того, препарат может назначаться пациентам, стоящим в листе ожидания на трансплантацию печени, а также в комбинации с локорегионарным лечением для предотвращения диссеминации. В случае лечения больных с нарушенной функцией печени (стадия В по классификации Чайлда – Пью) однозначных рекомендаций нет, хотя в клинических исследованиях эта когорта больных (стадия В по классификации Чайлда – Пью) продемонстрировала аналогичный профиль безопасности сорафениба по сравнению с больными без нарушения функции печени (стадия А по классификации Чайлда – Пью) [41, 42]. Терапию сорафенибом следует продолжить по меньшей мере до прогрессирования, в качестве второй линии лечения можно рекомендовать терапию в рамках клинических исследований.

В настоящее время сорафениб изучают в клинических испытаниях при ранних стадиях ГЦР в качестве адъювантной терапии после резекции или радикального локального воздействия, а также у детей. Продолжаются исследования по комбинации сорафениба с хемоэмболизацией и таргетными препаратами [43]. В современной практике продолжают изучаться другие молекулярные целевые агенты, способные подавлять различные сигнальные пути. Ингибиторы mTOR, рапамицин (сиролимус) и его аналоги (темсиролимус и эверолимус) – агенты, блокирующие сигнальный каскад mTOR, – были протестированы в доклинических и ранних клинических исследованиях [44]. Эверолимус проходит испытания III фазы для второй линии лечения ГЦР.

Для лечения ГЦР были протестированы пять ингибиторов EGFR: эрлотиниб, гефитиниб, цетуксимаб, лапатиниб и вандетаниб. Эрлотиниб проявил активность в исследовании II фазы при ГЦР – медиана выживаемости составила 13 мес. [45] – и в настоящее время проходит испытания в сочетании с сорафенибом в III фазе клинических исследований. Другие препараты этого ряда либо не показали значимых результатов во второй фазе, как, например, гефитиниб и лапатиниб [46], или все еще находятся на ранних стадиях исследований.


Антиангиогенные препараты

Сунитиниб является мультитирозинкиназным ингибитором, одобренным для лечения почечно-клеточного рака, гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST) и нейроэндокринных опухолей. Три исследования второй фазы продемонстрировали потенциальную активность препарата при ГЦР, но выраженность нежелательных явлений и связанная с лечением смертность от тяжелой дисфункции печени у 5–10% пациентов не позволили продолжить исследования [47–49].

Бриваниб, оральный ингибитор FGFR, VEGFR и тирозинкиназ, был оценен в двух исследованиях II фазы в первой и второй линии у пациентов с запущенными опухолями. Медиана общей выживаемости составила 10 мес. в первой линии и 9,8 мес. во второй линии терапии [50]. Бриваниб в настоящее время изучается в трех исследованиях III фазы у больных ГЦР: в первой линии в сравнении с сорафенибом, во второй линии в сравнении с плацебо и в сочетании с хемоэмболизацией.

Бевацизумаб стал важным терапевтическим средством в лечении некоторых злокачественных новообразований и был одобрен для терапии колоректального рака, немелкоклеточного рака легких и молочной железы. Бевацизумаб был оценен в монотерапии [51] и в комбинации с эрлотинибом [52] или химиотерапией [53] у больных ГЦР. В монотерапии он показал объективный ответ у 10% больных с медианой времени до прогрессирования 6,5 мес. [51]. Комбинация бевацизумаба с эрлотинибом позволила добиться медианы выживаемости 15 мес. для разнородной группы больных ГЦР [52]. Комбинация бевацизумаба с химиотерапией (комбинация гемцитабина с оксалиплатином или капецитабином) позволяет получить объективный ответ у 10–20% пациентов при медиане выживаемости 9–10 мес. [53].

Линифаниб, оральный ингибитор тирозинкиназ, VEGF и PDGF, и рамуцирумаб (ramucirumab), моноклональное антитело к VEGFR2 [54], в настоящее время проходят испытания III фазы в первой и второй линиях терапии. Другие новые антиангиогенные агенты, такие как ваталаниб, аксиниб и цедираниб, находятся на очень ранней стадии изучения. Другие молекулы, такие как С-MET-ингибиторы, МЕК-ингибиторы, TGF-бета- и JAK2-ингибиторы, проходят ранние клинические исследования [35].

В заключение можно сказать, что согласно рекомендациям EASL–EORTC 2012 г. сорафениб является стандартной системной терапией ГЦР. Он предназначен для пациентов с хорошо сохранившейся функцией печени (стадия А по классификации Чайлда – Пью) и с запущенными опухолями (BCLC C) или при прогрессировании опухоли на локорегионарной терапии. При этом нет никаких клинических или молекулярных биомаркеров, позволяющих прогнозировать ответ на сорафениб. Системная химиотерапия, тамоксифен, иммунотерапия, антиандрогены и травяные препараты не рекомендуются для клинического ведения пациентов с ГЦР. В настоящее время не существует препарата для второй линии лечения пациентов с ГЦР, не отвечающих на сорафениб. В такой ситуации рекомендуется лучшая поддерживающая терапия или включение пациентов в клинические испытания. В определенных обстоятельствах может быть использована лучевая терапия для облегчения боли у пациентов с костными метастазами. Пациенты со стадией BCLC D должны получать паллиативную помощь, включающую обезболивание, питание и психологическую поддержку.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: таргетная терапии, гепатоцеллюлярный рак, рак печени, химиотерапия, онкология

1. Garcia M. et al. American Cancer Society, 2007. www.cancer.org.
2. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/index.html.
3. Гарин А.М., Базин И.С. Первичный рак печени // Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей. М.: КМК, 2006. С. 197–220.
4. Villanueva A., Newell P., Chiang D.Y. et al. Genomics and signaling pathways in hepatocellular carcinoma // Semin. Liver Dis. 2007. Vol. 27. № 1. P. 55–76.
5. Lemmer E.R., Friedman S.L., Llovet J.M. Molecular diagnosis of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma: the potential of gene expression profiling // Semin. Liver Dis. 2006. Vol. 26. № 4. P. 373–384.
6. Ye Q.H., Qin L.X., Forgues M. et al. Predicting hepatitis B virus-positive metastatic hepatocellular carcinomas using gene expression profiling and supervised machine learning // Nat. Med. 2003. Vol. 9. № 4. P. 416–423.
7. Iizuka N., Oka M., Yamada-Okabe H. et al. Oligonucleotide microarray for prediction of early intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after curative resection // Lancet. 2003. Vol. 361. № 9361. P. 923–929.
8. European Association For The Study Of The Liver: European Organisation For Research And Treatment Of Cancer. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma // J. Hepatol. 2012. Vol. 56. № 4. P. 908–943.
9. Villanueva A., Hoshida Y., Battiston C. et al. Combining clinical, pathology, and gene expression data to predict recurrence of hepatocellular carcinoma // Gastroenterology. 2011. Vol. 140. № 5. P. 1501–1512.e2.
10. Taieb J., Barbare J.C., Rougier P. Medical treatments for hepatocellular carcinoma (HCC): what's next? // Ann. Oncol. 2006. Vol. 17. Suppl. 10. P. x308–x314.
11. Gish R.G., Porta C., Lazar L. et al. Phase III randomized controlled trial comparing the survival of patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated with nolatrexed or doxorubicin // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 21. P. 3069–3075.
12. Yeo W., Mok T.S., Zee B. et al. A randomized phase III study of doxorubicin versus cisplatin/interferon alpha-2b/doxorubicin/fluorouracil (PIAF) combination chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma // J. Natl. Cancer Inst. 2005. Vol. 97. № 20. P. 1532–1538.
13. Qin S., Bai Y., Ye S. et al. Phase III study of oxaliplatin plus 5-fluorouracil/leucovorin (FOLFOX4) versus doxorubicin as palliative systemic chemotherapy in advanced HCC in Asian patients // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2010. Vol. 28. № 15. Abstract 4008.
14. Llovet J.M., Bruix J. Molecular targeted therapies in hepatocellular carcinoma // Hepatology. 2008. Vol. 48. № 4. P. 1312–1327.
15. Sridhara R., Johnson J.R., Justice R. et al. Review of oncology and hematology drug product approvals at the US Food and Drug Administration between July 2005 and December 2007 // J. Natl Cancer Inst. 2010. Vol. 102. № 4. P. 230–243
16. Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V. et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. № 4. P. 378–390.
17. Farazi P.A., DePinho R.A. Hepatocellular carcinoma pathogenesis: from genes to environment // Nat. Rev. Cancer. 2006. Vol. 6. № 9. P. 674–687.
18. Roberts L.R., Gores G.J. Hepatocellular carcinoma: molecular pathways and new therapeutic targets // Semin. Liver Dis. 2005. Vol. 25. № 2. P. 212–225.
19. Chiang D.Y., Villanueva A., Hoshida Y. et al. Focal gains of VEGFA and molecular classification of hepatocellular carcinoma // Cancer Res. 2008. Vol. 68. № 16. P. 6779–6788.
20. Semela D., Dufour J.F. Angiogenesis and hepatocellular carcinoma // J. Hepatol. 2004. Vol. 41. № 5. P. 864–880.
21. Ito Y., Takeda T., Sakon M. et al. Expression and clinical significance of erb-B receptor family in hepatocellular carcinoma // Br. J. Cancer. 2001. Vol. 84. № 10. P. 1377–1383.
22. Calvisi D.F., Ladu S., Gorden A. et al. Ubiquitous activation of Ras and Jak/Stat pathways in human HCC // Gastroenterology. 2006. Vol. 130. № 4. P. 1117–1128.
23. Robinson D.R., Wu Y.M., Lin S.F. The protein tyrosine kinase family of the human genome // Oncogene. 2000. Vol. 19. № 49. P. 5548–5557.
24. Wilhelm S.M., Adnane L., Newell P. et al. Preclinical overview of sorafenib, a multikinase inhibitor that targets both Raf and VEGF and PDGF receptor tyrosine kinase signaling // Mol. Cancer Ther. 2008. Vol. 7. № 10. P. 3129–3140.
25. Villanueva A., Chiang D.Y., Newell P. et al. Pivotal role of mTOR signaling in hepatocellular carcinoma // Gastroenterology. 2008. Vol. 135. № 6. P. 1972–1983, 1983.e1–11.
26. Sahin F., Kannangai R., Adegbola O. et al. mTOR and P70 S6 kinase expression in primary liver neoplasms // Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10. № 24. P. 8421–8425.
27. Takami T., Kaposi-Novak P., Uchida K. et al. Loss of hepatocyte growth factor/c-Met signaling pathway accelerates early stages of N-nitrosodiethylamine induced hepatocarcinogenesis // Cancer Res. 2007. Vol. 67. № 20. P. 9844–9851.
28. Breuhahn K., Longerich T., Schirmacher P. Dysregulation of growth factor signaling in human hepatocellular carcinoma // Oncogene. 2006. Vol. 25. № 27. P. 3787–3800.
29. Tovar V., Alsinet C., Villanueva A. et al. IGF activation in a molecular subclass of hepatocellular carcinoma and pre-clinical efficacy of IGF-1R blockage // J. Hepatol. 2010. Vol. 52. № 4. P. 550–559.
30. De la Coste A., Romagnolo B., Billuart P. et al. Somatic mutations of the beta-catenin gene are frequent in mouse and human hepatocellular carcinomas // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1998. Vol. 95. № 15. P. 8847–8851.
31. Zucman-Rossi J., Benhamouche S., Godard C. et al. Differential effects of inactivated Axin1 and activated beta-catenin mutations in human hepatocellular carcinomas // Oncogene. 2007. Vol. 26. № 5. P. 774–780.
32. Colnot S., Decaens T., Niwa-Kawakita M. et al. Liver-targeted disruption of Apc in mice activates beta-catenin signaling and leads to hepatocellular carcinomas // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101. № 49. P. 17216–17221.
33. Toffanin S., Hoshida Y., Lachenmayer A. et al. MicroRNA-based classification of hepatocellular carcinoma and oncogenic role of miR-517a // Gastroenterology. 2011. Vol. 140. № 5. P. 1618–1628.e16.
34. Ji J., Shi J., Budhu A. et al. MicroRNA expression, survival, and response to interferon in liver cancer // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. № 15. P. 1437–1447.
35. Villanueva A., Llovet J.M. Targeted therapies for hepatocellular carcinoma // Gastroenterology. 2011. Vol. 140. № 5. P. 1410–1426.
36. Wilhelm S., Carter C., Lynch M. et al. Discovery and development of sorafenib: a multikinase inhibitor for treating cancer // Nat. Rev. Drug. Discov. 2006. Vol. 5. № 10. P. 835–844.
37. Abou-Alfa G.K., Schwartz L., Ricci S. et al. Phase II study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. № 26. P. 4293–4300.
38. Llovet J., Ricci S., Mazzaferro V. et al. Randomized phase III trial of sorafenib versus placebo in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2007. Vol. 25. № 18S. Suppl. Abstract LBA1.
39. Abou-Alfa G.K. et al. Eur. J. Cancer Suppl. 2007. Vol. 5. № 4. P. 259. Updated from abstract 128. Poster and oral presentation at ASCO GI, 2008.
40. Amato R.J., Harris P., Dalton M. et al. A phase II trial of intra-patient dose-escalated sorafenib in patients (pts) with metastatic renal cell cancer (MRCC) // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2007. Vol. 25. № 18S. Suppl. Abstract 5026.
41. Kim J.E., Ryoo B.Y., Ryu M.H. et al. Sorafenib for hepatocellular carcinoma according to Child-Pugh class of liver function // Cancer Chemother. Pharmacol. 2011. Vol. 68. № 5. P. 1285–1290.
42. Hollebecque A., Cattan S., Romano O. et al. Safety and efficacy of sorafenib in hepatocellular carcinoma: the impact of the Child-Pugh score // Aliment. Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 34. № 10. P. 1193–1201.
43. Dufour J.F., Hoppe H., Heim M.H. et al. Continuous administration of sorafenib in combination with transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma: results of a phase I study // Oncologist. 2010. Vol. 15. № 11. P. 1198–1204.
44. Decaens T., Luciani A., Itti E. et al. Pilot study of sirolimus in cirrho- tic patients with advanced hepatocellular carcinoma // J. Hepatol. 2008. Vol. 48. P. S13.
45. Philip P.A., Mahoney M.R., Allmer C. et al. Phase II study of Erlotinib (OSI-774) in patients with advanced hepatocellular cancer // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. № 27. P. 6657–6663.
46. Bekaii-Saab T., Markowitz J., Prescott N. et al. A multi-institutional phase II study of the efficacy and tolerability of lapatinib in patients with advanced hepatocellular carcinomas // Clin. Cancer Res. 2009. Vol. 15. № 18. P. 5895–5901.
47. Faivre S., Raymond E., Boucher E. et al. Safety and efficacy of sunitinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: an open-label, multicentre, phase II study // Lancet Oncol. 2009. Vol. 10. № 8. P. 794–800.
48. Zhu A.X., Sahani D.V., Duda D.G. et al. Efficacy, safety, and potential biomarkers of sunitinib monotherapy in advanced hepatocellular carcinoma: a phase II study // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 18. P. 3027–3035.
49. Koeberle D., Montemurro M., Samaras P. et al. Continuous Sunitinib treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) and Swiss Association for the Study of the Liver (SASL) multicenter phase II trial (SAKK 77/06) // Oncologist. 2010. Vol. 15. № 3. P. 285–292.
50. Park J.W., Finn R.S., Kim J.S. et al. Phase II, open-label study of brivanib as first-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma // Clin. Cancer Res. 2011. Vol. 17. № 7. P. 1973–1983.
51. Siegel A.B., Cohen E.I., Ocean A. et al. Phase II trial evaluating the clinical and biologic effects of bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 18. P. 2992–2998.
52. Thomas M.B., Morris J.S., Chadha R. et al. Phase II trial of the combination of bevacizumab and erlotinib in patients who have advanced hepatocellular carcinoma // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 6. P. 843–850.
53. Zhu A.X., Blaszkowsky L.S., Ryan D.P. et al. Phase II study of gemcitabine and oxaliplatin in combination with bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. № 12. P. 1898–1903.
54. Spratlin J.L., Cohen R.B., Eadens M. et al. Phase I pharmacologic and biologic study of ramucirumab (IMC-1121B), a fully human immunoglobulin G1 monoclonal antibody targeting the vascular endothelial growth factor receptor-2 // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. № 5. P. 780–787.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео