Стандартные процедуры цистоскопии и ТУР проводятся при обычном («белом») освещении. Однако использование такого освещения может привести к тому, что некоторые новообразования оказываются невидимыми, поэтому были разработаны новые методы.
5.12.2.1. Фотодинамическая диагностика (флуоресцентная цистоскопия)
Фотодинамическая диагностика (ФДД) выполняется с использованием фиолетового освещения после введения в мочевой пузырь 5-аминолевулиновой кислоты (ALA) или гексаминолевулиновой кислоты (HAL). Было подтверждено, что биопсия и резекция с использованием флуоресцентного метода более чувствительны, чем обычные процедуры, при выявлении злокачественных опухолей, в частности CIS [100, 101] (УД 2a). Согласно систематическим обзорам и мета-анализам, ФДД обладает более высокой чувствительностью по сравнению с эндоскопией при обычном освещении в объединенной оценке анализов как на уровне пациента (92 против 71 %), так и на уровне биопсии (93 против 65 %) [101].
Специфичность ФДД ниже, чем для эндоскопии при обычном освещении (63 по сравнению с 81 %) [101]. Ложноположительные результаты возможны в случае воспаления, недавней трансуретральной резекции и в первые 3 мес после инстилляции в мочевой пузырь культуры БЦЖ [102, 103] (УД 3). Проспективные рандомизированные исследования оценки воздействия ТУР с использованием ALA-флуоресценции на частоту рецидивирования заболевания дали противоречивые результаты [101, 104, 105].
Крупное многоцентровое проспективное рандомизированное исследование, в котором сравнивалась операция ТУР с помощью HAL-флуоресценции и стандартная операция ТУР, сообщает об абсолютном снижении на < 9 % частоты рецидивов в течение 9 мес в группе HAL. Медиана времени до развития рецидива улучшилась с 9,4 мес при использовании обычного освещения до 16,4 мес в группе HAL за среднее время наблюдения 53 и 55 мес соответственно [106, 107] (УД 1b).
Согласно данным мета-анализа контролируемых данных, сравнивающих ТУР с применением HAL и стандартная ТУР, сообщает о повышении выявления опухолевых изменений во всех группах риска, но абсолютное снижение частоты рецидивирования на < 10% в течение 12 мес наблюдалось только в группе HAL [108] (УД 1a). Благотворное воздействие флуоресцентной цистоскопии с применением HAL на частоту рецидивирования у пациентов с ТУР и ранней внутрипузырной химиотерапией не нашло подтверждения в проспективном рандомизированном исследовании [109].
Все еще предстоит продемонстрировать ценность флуоресцентной цистоскопии для улучшения исходов в отношении частоты прогрессирования, выживаемости и клинической эффективности.
Фотодинамическая диагностика рекомендуется пациентам, у которых есть основания подозревать наличие опухолей высокой степени злокачественности, например при направлении на биопсию больных с положительным цитологическим анализом или с опухолями высокой степени злокачественности в анамнезе. Дополнительные затраты на оборудование для проведения ФДД также следует учитывать.
5.12.2.2. Узкополосная визуализация
В методе узкополосной визуализации (УПВ) контраст между нормальным уротелием и гиперваскуляризированной раковой тканью повышается за счет фильтрации белого света в двух полосах пропускания (1415 и 540 нм), которые поглощаются гемоглобином. Первоначальные исследования продемонстрировали улучшенное выявление рака с помощью УПВ-контролируемой биопсии и резекции (УД 3). Эти факты должны быть подтверждены в крупных многоцентровых исследованиях.
5.13. Повторная резекция
В литературе продемонстрирован значительный риск остаточных опухолей в случае удаления новообразований типа Та, Т1 методом ТУР [90, 111] (УД 2a). Персистенция заболевания после резекции опухолей типа Т1 наблюдалась у 33–53% пациентов после резекции опухоли типа ТаG3 у 41,4 % [111–117].
Кроме того, при первичной резекции стадия заболевания часто пересматривается. Вероятность того, что опухоль Т1 была недооценена и при повторной резекции будет обнаружен мышечно-инвазивный рак, составляет от 4 до 25 %. В некоторых сериях радикальных цистэктомий этот риск возрастает до 50 %, хотя в этих исследованиях участвовали только отобранные пациенты [112, 120] (УД 2a). Лечение опухолей высокой степени злокачественности типа Та, Т1 и опухолей типа Т2 совершенно различное, поэтому правильное установление стадии опухоли очень важно.
Было показано, что повторная ТУР может повысить безрецидивную выживаемость [114, 115] (УД 2a). В целом повторная операция ТУР показана в следующих случаях:
- после не полностью проведенной первичной ТУР;
- если в образце после первичной резекции в образце не было мышечной ткани, кроме случаев опухолей типа TaG1 и в случае первичной CIS;
- во всех случаях опухолей Т1;
- во всех случаях опухолей G3, кроме первичных CIS.
Консенсуса по поводу стратегии и сроков вторичной операции ТУР нет. Большинство авторов рекомендуют резекцию спустя 2–6 нед после первичной операции ТУР. Процедура должна включать резекцию участка первичной опухоли.
5.14. Морфологическое заключение
Морфологическое исследование образца, полученного методом ТУР, и биопсий — существенный этап принятия решений по поводу диагностики и лечения РМП.
Высокое качество резецированных и переданных на исследование тканей крайне важно для правильной патоморфологической оценки. Для правильной оценки категории Т нужно достаточное количество мышечной ткани. Отдельные биопсии и участки опухоли должны передаваться на исследование в отдельных контейнерах и с отдельными этикетками. Патоморфологи должны получить от урологов бланки на исследование с указанием достаточной клинической информации касательно каждого образца, включая местоположение.
В патоморфологическом отчете следует указать:
- местоположение оцениваемого образца (информация из бланка, заполняемого урологом);
- степень злокачественности каждого очага поражений;
- глубина инвазии опухоли (T-стадия);
- наличие CIS;
- наличие мышцы-детрузора в образце;
- наличие лимфососудистой инвазии (ЛСИ);
- наличие необычных гистологических форм.
Рекомендуется тесное сотрудничество между урологами и патоморфологами.
5.15. Рекомендации по первичной диагностике НМИ-РМП
6. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РЕЦИДИВА И ПРОГРЕСИРОВАНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ
6.1. Опухоли Ta, T1
Классическим способом категоризации пациентов с опухолями типа Та, Т1 с наличием одновременной CIS или без нее является разделение их на группы риска, на основании факторов прогноза, полученных при мультивариантном анализе. На основании данной методики выделяют пациентов на группы низкого, промежуточного и высокого риска [122]. При использовании этих групп обычно не делается различий между риском рецидива и риском прогрессирования заболевания. Хотя прогностические факторы могут указывать на высокий риск рецидива, риск прогрессирования бывает, в то время как другие опухоли могут иметь высокий риск как прогрессирования, так и рецидива.
Для раздельного предсказывания кратковременного и долговременного рисков рецидива и прогрессирования заболевания у больных группа по лечению рака мочеполовой системы Европейской организации по изучению и лечению рака разработала шкалы и таблицы рисков [123]. Эти таблицы основаны на базе данных EORTC, включающей 2569 пациентов с РМП Та Т1 стадии из 7 исследований EORTC-GUCG. Пациенты, у которых диагностировали только CIS, не включали в эту базу. 78% процентам пациентов было выполнено внутрипузырное лечение, в основном химиотерапия. Однако им не проводилась повторная ТУР или поддерживающие инстилляции БЦЖ.
Балльная шкала оценки основана на шести наиболее важных клинических и патологических факторах:
- количество опухолей;
- размер опухолей;
- предыдущая частота рецидивов;
- категория Т
- наличие сопутствующей CIS;
- степень злокачественности опухоли.
В табл. 6.1 представлена ккала оценки, применяемая к различным факторам при расчете общего балла оценки рецидива и прогрессирования. В табл. 6.2 показаны стратифицированные общие баллы, приведенные в исходной статье [123], по четырем категориям, которые отражают различные вероятности рецидива и прогрессирования на 1-м и 5-м году (УД 2a).
Шкала оценки в баллах для пациентов, получающих лечение БЦЖ, которая предсказывает кратковременные и долговременные риски рецидива и прогрессирования, была опубликована организацией Club Urológico Español de Tratamiento Oncológico (CUETO) (Испанская группа по онкологической урологии). Она основывается на анализе 1062 пациентов из четырех проводимых CUETO клинических исследований, в которых сравнивались различные внутрипузырные варианты лечения БЦЖ. Пациенты получали 12 инстилляций на протяжении 5–6 мес, у них не проводилось немедленных послеоперационных химиотерапевтических процедур или повторной ТУР. Шкала оценки основывается на семи прогностических факторах:
- пол;
- возраст;
- предыдущая частота рецидивов;
- количество опухолей;
- категория Т;
- ассоциируемая CIS;
- степень развития опухоли.
Использование таблиц 6.1 и 6.2 показывает, что расчетный риск рецидива ниже, чем тот, что получен по таблицам EORTC. Для прогрессирования вероятность ниже только в случае пациентов с высоким уровнем риска (УД 2a). Более низкий риск в таблицах CUETO может быть связан с использованием БЦЖ, которая является более эффективной формой инстилляционной терапии. Прогностическое значение шкалы EORTC была подтверждена на группе больных CUETO, получивших лечение вакциной БЦЖ и контрольной группе больных, находившихся под длительным наблюдением [125, 126] (УД 2a). Калькулятор риска по данным CUETO можно найти на сайте: http://www.aeu.es/Cueto.html.
Для отдельных популяций пациентов были описаны дополнительные прогностические факторы. Женский пол и CIS в области простатической уретры являются важными прогностическими факторами у пациентов с опухолями типа T1G3, которым проводился вводный курс БЦЖ [95] (УД 2b). Рецидив после 3 мес был наиболее важным прогностическим фактором прогрессирования опухолей T1G2 при лечении методом ТУР [127] (УД 2b). Прогностическое значение патологических факторов, в частности выделение подстадий Т1 и необычных патоморфологических вариантов, обсуждается в других разделах (см. раздел 4.5). Требуется дополнительная работа по установлению роли молекулярных маркеров в улучшении предсказательной точности существующих в настоящее время таблиц риска [125, 128].
Особое внимание следует уделять пациентам с опухолями типа T1G3 в случае псевдодивертикула мочевого пузыря, так как в стенке дивертикула отсутствует мышечный слой.
6.2. Карцинома in situ
Без лечения около 54% случаев карцином in situ у пациентов прогрессирует с инвазией в мышечный слой [130] (УД 3). К сожалению, отсутствуют надежные прогностические факторы, которые могли бы использоваться для предсказания течения заболевания и указания наиболее опасных случаев. Публикации опираются на ретроспективный анализ небольших серий пациентов, и заключения неоднородны. Некоторые исследования сообщают о том, что прогноз ухудшается в случае одновременного наличия CIS и опухолей Т1 [131, 132], в случае широкораспространенных CIS [133] и CIS в области простатической уретры [95] (УД 3).
В различных публикациях продемонстрировано, что ответ на внутрипузырное лечение БЦЖ или химиотерапию является важным прогностическим фактором для оценки последующей прогрессии и смерти в результате РМП [124–127]. У 10-20% больных с полным ответом на терапию в последующем зарегистрируют прогрессирование с развитием мышечно инвазивного РМП, а у не ответивших на внутрипузырную терапию эта доля достигает 66%. (УД 2a).
6.3. Рекомендации по стратификации пациентов в группы риска
Исходя из доступных прогностических факторов, в частности из данных, приведенных в таблицах риска EORTC, эксперты рекомендуют стратифицировать пациентов по трем группам риска, что облегчит рекомендации по лечению.
В табл. 6.3 приведены определения этих групп риска с учетом вероятностей из таблиц EORTC, относящихся к рецидивированию, и в особенности к прогрессированию. Рекомендации сходные, но не идентичны тем, которые предоставлены Международной группой по вопросам рака мочевого пузыря [137].
Для индивидуального предсказания риска рецидива или прогрессирования опухоли по истечении различных сроков после операции ТУР настоятельно рекомендуется использовать таблицы рисков EORTC и соответствующий калькулятор.
7. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРЕКРАЩЕНИЮ КУРЕНИЯ
Было подтверждено, что курение повышает риск прогрессирования и рецидива опухоли. Кроме того, сообщается, что у ранее куривших больных РМП регистрировали лучший ответ на лечение, если они бросали курить [138–142] (УД 2–3). Всем курильщикам с подтвержденным NMIBC следует рекомендовать бросить курить.
8. АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ
8.1. Внутрипузырная химиотерапия
Хотя современная операция ТУР сама по себе в состоянии полностью удалить опухоли стадии Та, Т1, не смотря на это эти опухоли рецидивируют и могут прогрессировать в МИРМП. Высокая вариабельность в частоте рецидива в 3-месячный срок указывает на то, что ТУР оказывается неполной или провоцирует рецидив у значительной доли пациентов [90]. Следовательно, необходимо назначать адъювантную терапию всем больным..
8.1.1. Однократное немедленное применение послеоперационной внутрипузырной химиотерапии
Раннее однократное применение химиотерапии, как было показано, действует посредством разрушения циркулирующих опухолевых клеток после ТУР и за счет абляционного эффекта (хеморезекции) остаточных опухолевых клеток в месте резекции, а также за счет уничтожения мелких незамеченных опухолей [143–146] (УД: 3).
В трех больших мета-анализах, включавших от 1476 до 3103 больных продемонстрировано, что одно немедленное проведение химиотерапии после ТУР значительно снижает частоту рецидивирования с 11,7 до 13,0 % по сравнению с ТУР без химиотерапии [147–149] (УД 1a). Хотя ни в одном из мета-анализов не давался ответ на вопрос, для какой категории пациентов немедленная химиотерапия была наиболее полезной, некоторые недостаточно подкрепленные данные из двух подгрупповых анализов [150, 151] позволяют предположить, что немедленная химиотерапия наиболее эффективна в случае типов опухолей с минимальной тенденцией к рецидивированию, т.е. в случае одиночных первичных или мелких опухолей. Митомицин С, эпирубицин и доксорубицин продемонстрировали эффективность. Прямого сравнения препаратов не проводили. [147–149] (УД 1a).
В одном из подгрупповом и в одном комбинированном анализе продемонстрировано, что немедленное применение химиотерапии может влиять на рецидивирование даже в том случае, если в дальнейшем проводят адъювантные инстилляции [152, 153] (УД 2a). В противоположность этому значительное количество отложенных во времени повторных сеансов внутрипузырной химиотерапии могут также уменьшить рецидивы, связанные с имплантацией опухоли [145, 152, 153]. Тем не менее весьма вероятно, что немедленный сеанс химиотерапии может быть более эффективен в отношении предотвращения рецидивирования, нежели любые отдельные сеансы, назначаемые после немедленной химиотерапии [145, 154]
(УД 3). Ясно, что необходимо больше исследований, которые бы сравнивали режимы немедленной и отложенной химиотерапии.
Предотвращением имплантации опухолевых клеток нужно начать заниматься в первые часы после того, как эти клетки появятся. Уже через несколько часов клетки прочно имплантируются и покрываются межклеточным матриксом.
(УД 3). Во всех исследованиях, посвященных внутрипузырной инстилляции химиопрепарата, сеансы проводились в течение 24 ч после операции. Для достижения максимальной эффективности немедленного сеанса следует предусмотреть гибкие методики, которые позволят начать химиотерапию как можно раньше, в палате пробуждения или даже непосредственно в операционной.
Немедленное проведение послеоперационной химиотерапии отменяется в случае любой явной или подозреваемой интра- или экстраперитонеальной перфорации, вероятность которых увеличивается в случае обширных резекций ТУР, а также в ситуациях кровотечения, которые требуют ирригации мочевого пузыря. Сестринскому персоналу следует дать четкие указания относительно контроля выпуска химиопрепарата из мочевого пузыря по окончании сеанса химиотерапии. В случае экстравазации препарата у пациентов наблюдались тяжелые осложнения [158].
8.1.2. Дополнительные адъювантные внутрипузырные инстилляции химиопрепаратов
Потребность в последующей адьювантной внутрипузырной терапии зависит от прогноза. У пациентов с низким уровнем риска однократная немедленная инстилляция химиопрепарата снижает риск рецидива и считается стандартным вариантом лечения [147] (УД 1a). До последующего рецидива этим пациентам не следует назначать никакого другого лечения. Для других категорий пациентов, однако, однократная немедленная инстилляция химиопрепарата является недостаточным вариантом лечения из-за значительной вероятности рецидива и (или) прогрессирования.
В большом мета-анализе, включавшем 3703 больных из 11 рандомизированных исследований продемонстрировано высокозначимое сокращение на 44% шансов на рецидив в течение года в пользу химиотерапии по сравнению с ТУР без химиотерапии. Это соответствует абсолютной разнице в 13–14 % по количеству пациентов с рецидивами. В противоположность химиотерапии в двух мета-анализах было показано, что БЦЖ терапия может уменьшить риск прогрессирования опухоли [160,161] (УД 1а) (см. раздел 8.2.1). Кроме того, поддерживающая терапия с помощью БЦЖ оказалась значительно более успешной в предотвращении рецидивов, нежели режимы лечения с применением митомицина С (ММС) или эпирубицина [162–164] (см. раздел 8.2.1) (УД 1a). Однако БЦЖ вызывает значительно больше побочных эффектов, нежели химиотерапия [164] (УД 1a).
По поводу длительности и частоты сеансов химиотерапии согласие не достигнуто. Систематический обзор РКИ со сравнением различных режимов внутрипузырной химиотерапии приводит к заключению о том, что идеальная длительность и интенсивность сеансов остаются неопределенными из-за противоречивых данных [165]. Имеющиеся данные не подтверждают целесообразности лечения длительностью более 1 года (УД 3).
8.1.3. Оптимизация эффективности внутрипузырной химиотерапии
Имеются некоторые многообещающие данные относительно повышения эффективности ММС с использованием микроволновой гипертермии (Synergo) или электрофореза (EMDA) у пациентов с опухолями высокого риска. Однако имеющиеся в настоящий момент данные свидетельства ограничены. Количество пациентов в проспективных исследованиях с использованием микроволновой гипертермии было невелико, с неполными данными о прогрессировании. В одном из исследований 212 пациентов сравнивали применение БЦЖ с последовательным применением БЦЖ и ММС методом электрофореза, при этом в группе электрофореза была обнаружена значительная положительная динамика в отношении рецидива и прогрессирования [166, 167] (УД 2b). Так или иначе, оба метода все еще считаются экспериментальными.
В одном РКИ с использованием ММС было показано, что изменение рН мочи, снижение мочеотделения и буферизация внутрипузырного раствора снижают частоту рецидивов [168] (УД 1b). В другом исследовании сообщалось, что часовой сеанс ММС был более эффективен, чем 30-минутный, но сравнения эффективности 1 и 2 ч инстилляций не проводили [169] (УД 3).
В другом РКИ с использованием эпирубицина было документально зафиксировано, что концентрация препарата важнее длительности сеанса [170] (УД 1b). С учетом этих данных, которые требуют подтверждения, выглядит обоснованной рекомендация пациентам не употреблять жидкость утром в день сеанса химиотерапии, а также рекомендация растворять препарат в буферном растворе с оптимальным рН.
8.2. Внутрипузырная иммунотерапия БЦЖ
8.2.1. Эффективность БЦЖ
Пять мета-анализов подтвердили, что БЦЖ после ТУР превосходит одиночную операцию ТУР или сочетание ТУР с химиотерапией для предотвращения рецидива мышечно-неинвазивных опухолей [162, 171–174] (УД: 1a). Недавно были проведены три РКИ, посвященных опухолям промежуточного и высокого уровня риска. БЦЖ сравнивался с комбинацией эпирубицина и интерферона [175], с ММС [176] и только с эпирубицином [163]. Все эти исследования подтвердили превосходство БЦЖ в отношении предотвращения рецидивов опухолей (УД 1a). Эффект этот длительный [163, 176] и был также обнаружен в отдельном анализе пациентов с опухолями среднего уровня риска [163].
В одном мета-анализе [162] оценивались индивидуальные данные по 2820 пациентам, участвовавшим в девяти РКИ, в которых сравнивалась эффективность ММС и БЦЖ. В исследованиях с использованием БЦЖ в качестве поддерживающего лечения отмечалось 32% снижение риска рецидива при использовании БЦЖ по сравнению с ММС (p < 0,0001) в сравнении с 28% повышением риска рецидива (p = 0,006) у пациентов, получавших лечение БЦЖ, в исследованиях без поддержки БЦЖ.
В двух мета-анализах продемонстрировано, что лечение с помощью БЦЖ предотвращает или, по меньшей мере, отсрочивает риск прогрессирования опухоли [160, 161] (УД 1a). В мета-анализе, проведенном группой EORTC-GUGC, оценили данные 4863 больных (81,6 % с папиллярными опухолями и 18,4 % с первичной или одновременно протекающей CIS), участвовавших в 24 РКИ. Использовались пять разных штаммов БЦЖ, и в 20 из этих исследований использовались те или иные виды поддерживающего лечения с помощью БЦЖ. За медиану времени наблюдения в 2,5 года, у 260 из 2658 пациентов (9,8%), получавших лечение БЦЖ, наблюдалось прогрессирование опухолей, по сравнению с 304 из 2205 (13,8 %) в контрольных группах (только ТУР, ТУР + внутрипузырная химиотерапия или ТУР + другая иммунотерапия). Это означает, что поддерживающее лечение с помощью БЦЖ cнижает риск прогрессирования опухолевого процесса на 27% (р = 0,0001). Схожее снижение риска прогрессирования наблюдается и у пациентов с папиллярными опухолями типа Та, Т1, и у пациентов с CIS. В недавно опубликованном РКИ с длительным периодом наблюдения продемонстрировано значительно меньшая частота отдаленного метастазирования и лучшая общая и опухолево-специфическая выживаемость у больных, которым применяли БЦЖ терапию, по сравнению с эпирубицином [163] (УД 1b). С другой стороны, мета-анализ индивидуальных данных по пациентам не смог подтвердить сколько-нибудь статистически значимой разницы между ММС и БЦЖ в отношении прогрессирования, выживаемости и причины смерти [162].
Противоречивые результаты в результатах исследований могут объясняться различными характеристиками пациентов, длительностью времени наблюдения, методологией и статистической силой исследований. Однако большинство исследований показывает, что применение БЦЖ (включая поддерживающее лечение) приводит к уменьшению риска прогрессирования в случае опухолей высокого и среднего риска.
В двух других мета-анализах было высказано предположение о том, что некоторый сдвиг в пользу пациентов, получавших лечение БЦЖ, может быть вызван тем, что в исследования включались пациенты, которым ранее проводилась внутрипузырная химиотерапия [177, 178]. В наиболее недавно опубликованных мета-анализах, однако, БЦЖ терапия с поддерживающим режимом была более эффективна, чем ММС, у пациентов, которые ранее получали химиотерапию [162] (УД 1a).
8.2.2. Оптимальный режим БЦЖ-терапии
Первичные сеансы БЦЖ проводятся по классической эмпирической 6-недельной схеме, предложенной Моралесом в 1976 г. [179]. Для оптимальной эффективности БЦЖ следует назначать в поддерживающем режиме [(160–162, 174] (УД 1a). В мета-анализе группы EORTC-GU польза была выявлена только для тех пациентов, которые получали БЦЖ в поддерживающем режиме. Использовались различные режимы поддерживающего лечения, начиная с 10 сеансов на протяжении 18 нед до 27 сеансов на протяжении 3 лет. Мета-анализ не смог определить, какой из режимов поддерживающего лечения БЦЖ был лучшим [161]. В своем мета-анализе Böhle и соавт. пришли к выводу, что, по меньшей мере, год поддерживающего лечения с помощью БЦЖ необходим для того, чтобы проявилось преимущество БЦЖ в сравнении с ММС для предотвращения рецидива или прогрессирования [160, 174] (УД 1a).
Оптимальное количество начальных инстилляций и оптимальная частота поддерживающих сеансов остаются неизвестными [181]. Однако в РКИ с участием 1355 пациентов EORTC продемонстрировано, что при полноценном дозировании БЦЖ 3-летний курс поддерживающего лечения снижает частоту рецидивов по сравнению с БЦЖ терапией в течение года у пациентов с опухолями высокого, но не среднего риска. Разницы в прогрессировании или общем выживании не обнаружили [178] (УД 1b).
Польза от двух дополнительных лет поддерживающего лечения у пациентов с высоким уровнем риска должна быть взвешена относительно дополнительных расходов и неудобства для пациента.
8.3.2. Токсичность БЦЖ
Внутрипузырное лечение с помощью БЦЖ ассоциируется с большим количеством побочных эффектов по сравнению с внутрипузырной химиотерапией [164] (УД 1a). Однако серьезные побочные эффекты случаются менее чем у 5% пациентов и эффективно лечатся практически во всех случаях [182] (УД 1b). Было показано, что график поддерживающего лечения не ассоциируется с повышенным риском побочных эффектов по сравнению с вводным курсом лечения [182]. Побочные эффекты, требовавшие прекращения лечения, чаще наблюдали на первом году лечения [183].
Основные осложнения могут появиться после системной абсорбции лекарственного препарата. Следовательно, нужно учитывать противопоказания к внутрипузырному применению БЦЖ. Абсолютными противопоказаниями к применению БЦЖ являются:
- первые 2 нед после ТУР;
- наличие у пациентов макрогематурии;
- травма при катетеризации;
- наличие у пациентов симптомов инфекции мочевыводящих путей.
Лейкоцитурия, микроскопическая гематурия или асимптотическая бактериурия не являются противопоказаниями к применению БЦЖ, и в этих случаях нет необходимости проводить профилактику антибиотиками [184–186] (УД 3).
БЦЖ следует использовать с осторожностью (относительные противопоказания) у пациентов со сниженным иммунитетом (после иммуносуппрессии, при наличии ВИЧ-инфекции) [187], хотя в некоторых небольших исследованиях показано, что у пациентов с подавленным иммунитетом применение БЦЖ было столь же эффективно и не сопровождалось увеличением осложнений по сравнению с пациентами с нормальным иммунным статусом [188, 189] (УД 3).
Лечение побочных эффектов применения БЦЖ должно соответствовать их типу и выраженности. Рекомендации для индивидуальных ситуаций предоставлены Международной группой по раку мочевого пузыря (IBCG) и испанской группой [190, 191] (табл. 8.1).
8.2.4. Оптимальная доза БЦЖ
Для уменьшения токсичности БЦЖ предлагается давать пациенту сниженную дозу препарата при каждом сеансе.
В исследовании CUETO сравнение лечения полной дозой и 1/3 полной дозы БЦЖ у 500 пациентов не показало различий в эффективности. Однако предполагается, что полная доза БЦЖ более эффективна при наличии мультифокальных опухолей (УД 1b). Хотя о токсичности при уменьшении дозы сообщало меньшее количество пациентов, частота проявлений тяжелой системной токсичности была одинаковой в группах стандартной и сниженной дозы. Та же испанская группа показала в проспективном РКИ, что 1/3 стандартной дозы БЦЖ может быть минимально эффективной при опухолях с промежуточным уровнем риска. Дальнейшее снижение дозы до уровня 1/6 привело к уменьшению эффективности предотвращения рецидивов, но не привело к уменьшению токсичности [197] (УД 1b).
Однако EORTC не нашел никаких различий в токсичности между 1/3 и полной дозой БЦЖ, при этом треть дозы ассоциировалась с более высокой частотой рецидивов, в особенности при условии, что ее проводили пациентам в течение только года после операции [178] (УД 1b).
8.5.2. Штаммы БЦЖ
Отсутствуют однозначные доказательства того, что различным штаммам БЦЖ присуща разная клиническая эффективность.
8.2.6. Показания к БЦЖ-терапии
Хотя БЦЖ и является очень эффективным видом лечения, имеется консенсус в отношении того, что не всем пациентам с НМИ РМП следует назначать лечение БЦЖ в связи с риском токсичности. Решающее значение при выборе лечения имеет риск для пациента.
- БЦЖ не изменяет течения заболевания в случае опухолей низкого риска и может считаться избыточным вариантом лечения для пациентов данной категории.
- У пациентов с опухолями высокого риска, которым не проводилась радикальная цистэктомия, показано лечение полной дозой БЦЖ в течение 1–3 лет. Польза от второго и третьего годов поддерживающего лечения в отношении предотвращения рецидивов у пациентов с высоким риском должна быть взвешена относительно дополнительных расходов и неудобства для пациента.
- У пациентов с опухолями промежуточного риска полнодозовая терапия БЦЖ на протяжении 1 года более эффективна, чем химиотерапия для предотвращения рецидива. Однако она связана с большим количеством побочных эффектов, чем химиотерапия. Поэтому в качестве варианта остаются БЦЖ в поддерживающем режиме и внутрипузырная химиотерапия. Окончательный выбор определяется риском рецидива и прогрессирования для конкретного пациента и эффективностью и побочными эффектами выбранного режима лечения.
8.3. Особенности лечения CIS
8.3.1. Тактика лечения
Если вместе с НМИ РМП наблюдается CIS, терапию следует определять, исходя из наличия инвазивной опухоли. Выявление CIS вместе с опухолями типа Та, Т1 повышает риск рецидива и прогрессирования таких опухолей [123, 124] и делает дальнейшее лечение обязательным. Стратегия лечения в целом опирается на критерии, приведенные в разделах 8.1, 8.2, 8.4 и 9.
CIS нельзя вылечить только эндоскопической процедурой. гистологический диагноз CIS должен сопровождаться дальнейшим лечением, либо сеансами внутрипузырной БЦЖ, либо радикальной цистэктомией (УД 4). Отсутствует консенсус по вопросу о том, проводить ли консервативное (внутрипузырное) лечение БЦЖ или же прибегать в этом случае к агрессивной терапии (радикальной цистэктомии). Не хватает рандомизированных исследований инстилляционной терапии и ранней радикальной цистэктомии в качестве немедленного первичного лечения. Показатели опухоле-специфической выживаемости после ранней радикальной цистэктомии в случае CIS отличные, но при этом 45–50% пациентов получают избыточное лечение [198] (УД 3).
8.3.2. Когортные исследования
В ретроспективных оценках состояния пациентов с CIS при внутрипузырной химиотерапии полный ответ регистрировали у 48 % пациентов, а при использовании БЦЖ этот показатель составил 72–93 % [130–133,199] (УД 2a). До 50% больных с полным ответом на терапию могут спрогрессировать с появлением инвазивного РМП или экстрапузырного распространения [133, 180, 199, 200] (УД 3).
8.3.3. Проспективные рандомизированные исследования
К сожалению, у пациентов только с CIS было проведено всего несколько рандомизированных клинических исследований. Таким образом, возможность определить различие в результатах лечения и надежность заключений сомнительна.
Мета-анализ клинических испытаний по сравнению внутрипузырного применения БЦЖ и внутрипузырной химиотерапии (ММС, эпирубицин или адриамицин) у пациентов с CIS продемонстрировал значительное улучшение частоты ответов после применения БЦЖ и уменьшение на 59 % риска не эффективности БЦЖ терапии (ОШ = 0,41, р = 0,0001). В клинических исследованиях, где проводилось сравнение БЦЖ и ММС, продолжительность эффективности БЦЖ была меньше, но БЦЖ в поддерживающем режиме превосходит ММС (ОШ = 0,57, р = 0,04) (УД 1a).
В мета-анализе EORTC-GUCG, посвященному оценке частоты прогрессирования (подгруппа из 403 пациентов с CIS) БЦЖ снижала риск прогрессирования на 35 % по сравнению с внутрипузырной химиотерапией или другой иммунотерапией (ОШ = 0,65, ДИ 95 %, 0,36–1,16, р = 0,10) [161] (УД 1b). Ни в одном клиническом исследовании не было продемонстрировано превосходство комбинации БЦЖ и ММС по сравнению с одной лишь БЦЖ [202].
Резюмируя, можно сказать, что по сравнению с химиотерапией БЦЖ терапия в случае CIS повышает частоту полных ответов, процент полностью выздоровевших пациентов и уменьшает риск прогрессирования опухоли (УД 1a).
8.3.4. Лечение экстравезикальной CIS
Пациенты с CIS подвержены высокому риску экстравезикального роста опухоли в верхних мочевыводящих путях и в простатической части уретры. Solsona и соавт. обнаружили, что у 87 из 138 пациентов (63%) с CIS внепузырные проявления рака наблюдались еще во время первичного осмотра или же в ходе последующего контроля [203]. Выживаемость пациентов с внепузырным развитием рака хуже, чем у тех, кто имеет CIS только в мочевом пузыре [203] (УД 3).
В простате CIS может присутствовать только в эпителиальной выстилке простатической уретры или в протоках предстательной железы [198]. Эти ситуации могут сопровождаться инвазии опухоли в строму простаты, что соответствует стадии Т4а, при которой обязательной является немедленная радикальная цистопростатэктомия.
Пациенты с CIS в эпителиальной выстилке простатической уретры могут получать в качестве лечения внутрипузырные инстилляции БЦЖ. Трансуретральная резекция простаты может улучшить контакт БЦЖ с простатической уретрой [87, 198, 204] (УД 3).
У пациентов с вовлечением протоков предстательной железы были продемонстрированы многообещающие результаты, но только в небольших исследованиях, поэтому данных недостаточно для выдачи четких рекомендаций относительно лечения [205]. Однозначных результатов при применении консервативной терапии не получили, в связи с чем основным методом является радикальное оперативное лечение [204] (УД 3). Лечение CIS в верхних мочевыводящих путях обсуждается в рекомендациях, посвященных уротелиальным карциномам верхних мочевыводящих путей.
8.4. Лечение в случае неудачной внутрипузырной терапии
8.4.1. Неэффективность внутрипузырной терапии
У пациентов с мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря, спрогрессировавших после химиотерапии, БЦЖ-терапия может быть эффективной. Предыдущая химиотерапия Не влияет на эффективность инстилляций БЦЖ [162] (УД 1a).
8.4.2. Рецидивы и случаи неэффективного внутрипузырного применения БЦЖ (табл. 8.2)
8.4.3 Лечение после не эффективности БЦЖ терапии и рецидивов после применения БЦЖ
Рекомендации по лечению приведены в табл. 8.3. Они отражают категории, упомянутые в табл. 8.2, и характеристики опухоли на момент возникновения рецидива.
Пациенты, у которых лечение БЦЖ потерпело неудачу, вряд ли будут демонстрировать отклик на дальнейшее лечение БЦЖ; следовательно, предпочтительным вариантом лечения остается радикальная цистэктомия. В некоторых исследованиях продемонстрировано, что лечение БЦЖ подходит для случаев рецидивирующих опухолей невысокой степени злокачественности и даже для некоторых случаев опухолей высокой степени злокачественности (УД 3). Кроме того, существует несколько стратегий сохранения мочевого пузыря, которые могут быть разделены на такие категории, как иммуно-, химио-, приборная и сочетанная терапия [211]. Переход от БЦЖ к этим опциям может дать ответ у больных после не эффективности БЦЖ терапии при мышечно-неинвазивном РМП [209, 212–221] (УД 3).
Существуют ограниченные доказательства того, какой из вариантов наиболее благоприятен. В одном из исследований показано, что гемцитабин превосходит ММС у пациентов, которым ранее проводилась иммунотерапия с помощью БЦЖ (УД 2) [222]. Однако любые другие методы лечения, кроме радикальной цистэктомии, в настоящее время должны рассматриваться как онкологически менее эффективные, если у пациента зарегистрировали прогрессирование на фоне БЦЖ терапии [134, 206, 207] (УД 3).
Мало что известно об оптимальном лечении пациентов с опухолями высокого риска, которые не смогли завершить курс лечения БЦЖ из-за его непереносимости. Инстилляции гемцитабином или ММС в сочетании с гипертермией представляются хорошим вариантом для таких пациентов [166, 222] (УД 3).
8.5. Рекомендации по адьювантному лечению опухолей стадии Ta, T1 и рака in situ (CIS) (табл. 8.3)
9. РАДИКАЛЬНАЯ ЦИСТЭКТОМИЯ В СЛУЧАЕ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ БЕЗ ИНВАЗИИ В МЫШЕЧНЫЙ СЛОЙ
Если показана радикальная цистэктомия до получения гистологического подтверждения прогрессирования в мышечно-инвазивную опухоль, то по срокам она может быть либо немедленной (сразу же после установления диагноза НМИ-РМП), либо ранней (после неэффективности БЦЖ).
Есть несколько причин, по которым для ряда пациентов с НМИ-РМП следует рассматривать возможность радикальной цистэктомии.
- Установление стадии опухолей T1 посредством ТУР малонадежно, и 27–51% пациентов после радикальной цистэктомии ставится диагноз опухоли более высокой стадии [98, 119, 223–234] (УД 3).
- У некоторых пациентов с мышечно-неинвазивными опухолями заболевание прогрессирует в мышечно-инвазивную форму.
- Ретроспективно было показано, что пациенты с высоким риском НМИ-РМП, которые подвергаются скорее ранней, нежели отсроченной радикальной цистэктомии в связи с рецидивом опухоли после первоначального лечения методом ТУР и БЦЖ, имеют лучшие показатели выживаемости [235] (УД 3).
Потенциальная польза радикальной цистэктомии должна быть взвешена относительно риска, смертности и воздействия на качество жизни. Обоснованным является предложение немедленной радикальной цистэктомии пациентам с теми мышечно-неинвазивными опухолями, у которых выявлен максимальный риск прогрессирования опухоли [39,95,123,124] (УД 3), включая следующие состояния:
- многочисленные и (или) крупные опухоли (> 3 см) T1, высокой степени злокачественности (ВСЗ) (G3);
- опухоли T1, ВСЗ (G3) с одновременной CIS;
- ранний рецидив опухолей T1, ВСЗ (G3);
- T1G3 и CIS в простатической уретре;
- наличие необычной гистологии уротелиальной карциномы (см. раздел 4.5);
- лимфососудистая инвазия;
- неработающий мочевой пузырь.
Пользу и риск немедленной и отсроченной цистэктомии следует обсудить с пациентами. Пациентов нужно информировать о пользе и рисках обоих подходов. Индивидуальные факторы, например пол, возраст или местоположение опухоли в (псевдо)дивертикуле, должны учитываться в связи с тем, что у женщин прогноз хуже, у опухолей высокого риска существует пожизненный риск прогрессирования после БЦЖ, а дивертикул представляет собой потенциальный риск опухоли [129].
Настоятельно рекомендуется радикальная цистэктомия у пациентов с опухолями, рефрактерными к БЦЖ, как упоминалось выше. Задержка в проведении радикальной цистэктомии может привести к уменьшению опухолево-специфической выживаемости [236] (УД 3). У пациентов, которым радикальная цистэктомия проводилась на момент гистологического определения рака без инвазии в мышечный слой, показатель 5-летней опухолево-специфической выживаемости превышает 80% [237–242] (УД 3).
10. НАБЛЮДЕНИЕ ЗА ПАЦИЕНТАМИ С ОПУХОЛЯМИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ БЕЗ ИНВАЗИИ В МЫШЕЧНЫЙ СЛОЙ
Из-за риска рецидива и прогрессирования пациенты с опухолями мочевого пузыря стадии Та, Т1 и с CIS должны проходить регулярное обследование. Однако частота и длительность цистоскопии и диагностических процедур должно соответствовать индивидуальной степени риска для пациентов. Используя таблицы риска, можно предсказать кратко- и долговременные риски рецидивирования и прогрессирования у отдельных пациентов и соответствующим образом адаптировать график обследования [123].
При планировании графика обследования и его методов нужно учитывать следующие аспекты.
- Своевременное выявление мышечно-инвазивных и рецидивирующих мышечно-неинвазивных опухолей ВСЗ/G3 является критически важным, поскольку задержка с постановкой диагноза и лечением может представлять угрозу для жизни.
- Рецидивирующие опухоли в группе низкого риска почти всегда представлены ранней стадией и опухолями низкой степенью злокачественности.
Мелкие неинвазивные (Та) папиллярные рецидивы НСЗ/G1 не представляют немедленной опасности для пациента, и их раннее выявление не является существенно важным для успешного лечения [243–250] (УД 2b). Хорошим и безопасным решением для снижения терапевтической нагрузки может быть амбулаторное прижигание (фульгурация) небольших папиллярных рецидивных опухолей [93] (УД 3). Некоторые авторы отстаивают даже временное активное наблюдение в определенных случаях [249–251] (УД 3).
- Первая цистоскопия спустя 3 мес после ТУР является очень важным прогностическим фактором рецидивирования и прогрессирования [123, 127, 134, 252–254] (УД 1a). Всем пациентам с опухолями стадии Та, Т1 и CIS следует обязательно провести первую цистоскопию 3 мес спустя после ТУР.
- Вероятность рецидива у больных с опухолями низкого риска с 5 летним безрецидивным периодом мала [253] (УД 3). Можно рассмотреть прекращение цистоскопии или замену ее на менее инвазивные методы лечения [254].
- У больных с опухолями среднего и высокого риска рецидив после 10 лет безрецидивного периода не является чем-то необычным [255] (УД 3). Следовательно, рекомендуется пожизненное контрольное обследование.
- Риск рецидива в верхних мочевыводящих путях увеличивается в случае множественных опухолей и опухолей с высокой степенью злокачественности [53] (УД 3).
- Положительный результат анализа мочи положительно сказывается на качестве выполняемой после него контрольной цистоскопии [85] (УД 1b), что подтверждает вспомогательную роль анализов мочи во время периода наблюдения.
Неинвазивные методики, которые могли бы заменить цистоскопию при обследовании отсутствуют, в связи с чем обследование должно обязательно включать регулярную цистоскопию (см. раздел 5.8). Нет достаточного количества рандомизированных исследований, которые бы изучали возможность безопасного уменьшения частоты цистоскопии. Рекомендации, представленные в табл. 10.1, основываются в основном на ретроспективном опыте.
10.1. Рекомендации по контрольному обследованию больных после трансуретральной резекции опухолей мочевого пузыря без инвазии в мышечный слой (табл. 10.1)