количество статей
2709
Практика

Принципы антибиотикотерапии неосложненной мочевой инфекции в условиях возрастающей резистентности

К.Б. Колонтарев
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Урология и Нефрология" №1 | 2014
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье приведены данные по эпидемиологии цистита, наиболее частым возбудителям заболевания, описаны современные механизмы развития резистентности к антибактериальным препаратам. Несмотря на наличие большого количества тщательно разработанных и основанных на доказательствах руководств по лечению мочевой инфекции, в стационарной и амбулаторной практике продолжается необоснованное и неправильное назначение антибактериальных препаратов. Подчеркивается, что при назначении антимикробной терапии необходимо учитывать множество факторов: чувствительность к препарату возбудителя мочевой инфекции, наличие инфекций в анамнезе, лекарственное взаимодействие, возможные побочные эффекты и др. Рассматривается возможность профилактики рецидивирующей мочевой инфекции с помощью препаратов клюквы (содержание проантоцианидинов клюквы не менее 36 мг/сут). Отмечается, что применение низких доз антибактериальных препаратов для профилактики рецидивов мочевой инфекции оправдано только при неэффективности иных методов.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: мочевая инфекция, цистит, резистентность, антибактериальная терапия, профилактика, фосфомицин, нитрофурантоин, проантоцианидины клюквы
В статье приведены данные по эпидемиологии цистита, наиболее частым возбудителям заболевания, описаны современные механизмы развития резистентности к антибактериальным препаратам. Несмотря на наличие большого количества тщательно разработанных и основанных на доказательствах руководств по лечению мочевой инфекции, в стационарной и амбулаторной практике продолжается необоснованное и неправильное назначение антибактериальных препаратов. Подчеркивается, что при назначении антимикробной терапии необходимо учитывать множество факторов: чувствительность к препарату возбудителя мочевой инфекции, наличие инфекций в анамнезе, лекарственное взаимодействие, возможные побочные эффекты и др. Рассматривается возможность профилактики рецидивирующей мочевой инфекции с помощью препаратов клюквы (содержание проантоцианидинов клюквы не менее 36 мг/сут). Отмечается, что применение низких доз антибактериальных препаратов для профилактики рецидивов мочевой инфекции оправдано только при неэффективности иных методов.

Введение

Цистит – одно из наиболее распространенных инфекционных заболеваний, которым страдают женщины, как правило, репродуктивного возраста (частота инфекции среди женщин старше 40 лет существенно ниже). Следует отметить, что более 50% женщин в течение жизни как минимум один раз переносят неосложненную инфекцию мочевых путей. Не подлежат сомнению значительные социально-экономические последствия инфекций мочевых путей [1–3]. Острый неосложненный бактериальный цистит является весьма распространенной проблемой в амбулаторной медицинской практике во всем мире. По данным статистических исследований, проведенных в США, ежегодно регистрируется около 8,6 млн случаев обращений по поводу данного заболевания, обеспечение адекватной терапии потребовало затрат в 1,6 млн долларов [1]. Симптоматика острого цистита сохраняется в среднем в течение 6,1 дня и выражается в 1,2 дня потери трудоспособности в результате заболевания [1]. В 59% случаев пациенты с острым циститом обращаются за помощью в поликлинику, в 23% – в экстренном порядке в стационар [1].

Причиной цистита могут быть многочисленные возбудители, такие как Staphylococcus saprophyticus и любой представитель семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniaе и Proteus mirabilis). На сегодняшний день наиболее частым возбудителем цистита остается Escherichia coli (65–95% случаев). Учитывая данный факт, большинство исследований механизмов резистентности микроорганизмов направлено на изучение именно Escherichia coli [4–6].

Некоторые вопросы современной резистентности микроорганизмов

Последнее издание Руководства по лечению неосложненного цистита и пиелонефрита IDSA (Infectious Disease Society of America – Американское общество специалистов по инфекционным болезням) уделяет большое внимание резистентности микроорганизмов, вызывающих неосложненный цистит [7]. Данное руководство проводит параллели между назначением антимикробных препаратов и развитием резистентности возбудителей как побочного эффекта от их применения. Так, например, в географических регионах, в которых фторхинолоны назначаются по широкому спектру показаний (в основном для лечения инфекции дыхательных путей), наблюдается повышенная устойчивость Escherichia coli к этому классу антибиотиков [8]. Несмотря на наличие большого количества тщательно разработанных и основанных на доказательствах руководств по лечению мочевой инфекции, в настоящее время в стационарах и амбулаторной практике нередко продолжается необоснованное и неправильное назначение антибактериальных препаратов [9, 10].

Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам [11]:

  • модификация мишени действия;
  • инактивация антибиотика;
  • активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс);
  • нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки;
  • формирование метаболического «шунта».

С одной стороны, множество механизмов резистентности является результатом хромосомной мутации. В результате вырабатывается способность микроорганизма выживать в условиях повышенного селективного действия препарата и наблюдается распространение резистентного клона [12]. С другой – плазмида-локализованные гены предоставляют высокомобильный альтернативный механизм резистентности, приобретающий все большую популярность. Микробы обладают способностью обмениваться кодированными генами между членами одного или разных семейств. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности. Примером такого механизма может служить нечувствительность Klebsiella pneumoniaе к карбапенемам и Enterobacteriaceae к фторхинолонам. Следовательно, микроорганизм обладает способностью выживать под действием определенного антибактериального агента, что приводит к повышенному распространению данного микроорганизма [11, 12]. Более того, плазмиды зачастую содержат гены с информацией о резистентности ко многим антибактериальным агентам, таким образом, бактерия, устойчивая к одному препарату, скорее всего, будет устойчива и ко многим другим [5, 6]. Наиболее распространенным механизмом устойчивости микроорганизмов к бета-лактамным антибиотикам является их ферментативная инактивация в результате гидролиза одной из связей бета-лактамного кольца ферментами бета-лактамазами. К настоящему времени описано более 200 ферментов, различающихся по следующим практически важным свойствам:

1. Субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных бета-лактамов, например, пенициллинов, или цефалоспоринов, или тех и других в равной степени).

2. Локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной – наблюдается распространение резистентного клона.

3. Чувствительность к применяющимся в медицинской практике ингибиторам: клавулановой кислоте, сульбактаму и тазобактаму.

Резистентность, вызванная бета-лактамазами расширенного спектра (БЛРС), заслуживает отдельного упоминания. БЛРС – семейство гидролитических плазмидных ферментов, инактивирующих пенициллины и цефалоспорины III и в меньшей степени IV поколения. Изначально БЛРС встречались среди штаммов Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, однако позже данные ферменты были выявлены во многих грамотрицательных штаммах. В настоящее время практически невозможно определить как национальную, так и глобальную распространенность БЛРС, возможно лишь предположить, что данный показатель значимо варьирует в зависимости от географического региона [6].

На сегодняшний день карбапенемрезистентные штаммы Enterobacteriaceae встречаются все чаще и чаще из-за появления и активного действия карбапенемаз. Как и БЛРС, данные вещества являются бета-лактамазами, обладающими способностью инактивировать не только пенициллины и цефалоспорины, но и карбапенемы. Двумя наиболее клинически важными карбапенемазами являются Klebsiella pneumoniae carbapenemasa (карбапенемаза Klebsiella pneumoniae, KPC) и the New Delhi metallo-beta-lactamase-1 (металло-бета-лактамаза из Нью-Дели, NDM-1).

KPC определяется у многих микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae, включая Escherichia coli, и у многих других микроорганизмов, например, Pseudomonas aeruginosa. Впервые КРС была обнаружена в Северной Каролине (North Carolina) в 2001 г. [13]. Данные бактерии обычно устойчивы не только к бета-лактамам, цефалоспоринам и карбапенемам, но и к хинолонам и аминогликозидам [14]. Сначала считалось, что КРС изолированно встречается только на территории США. Однако в 2005 г. КРС была выявлена во Франции у пациента, недавно выписавшегося из стационара США [14, 15]. Данный фермент кодируется двумя различными генами, локализованными в плазмидах, что обусловливает его быстрое распространение [13]. Другой важный факт заключается в том, что стандартные методы определения резистентности не способны обнаружить КРС. Чувствительность тестов для оценки резистентности к меропенему и имипенему не достаточна для определения наличия устойчивости к карбапенемам in vitro [13]. Наивысшую чувствительность показал тест к эртапенему. Для определения возможной резистентности в случае наличия повышенной минимальной ингибирующей концентрации (МИК) карбапенемов следует проводить модифицированный тест Hodge (Modified Hodge Test for Carbapenemase Detection in Enterobacteriaceae Background – Модицифированный тест Hodge для выявления карбапенемазы в культуре энтеробактерий) [14]. Данный тест является весьма сложным для выполнения, поэтому существует вероятность того, что во многих лабораториях он не будет применяться. Это не позволит оценить резистентность, обусловленную действием КРС.

NDM-1 впервые была выделена у пациента, госпитализированного в 2007 г. в Нью-Дели, Индия [16]. С того времени большинство случаев действия NDM-1 было выявлено именно в Индии. Однако к 2010 г. данный механизм резистентности был обнаружен по всему миру, за исключением центральных и южных регионов США [17]. К июню 2012 г. в США было отмечено всего 13 случаев выявления NDM-1 [16]. Микробы с наличием механизма резистентности, обусловленным действием NDM-1, обычно чувствительны к действию колистина, а также вероятнее всего чувствительны к тиджециклину и фосфомицину [17]. Ген NDM-1 переносится большим количеством различных плазмид, некоторые из которых весьма мобильны, что обусловливает перенос гена NDM-1 даже между далеко родственными грамотрицательными микроорганизмами [17]. Бактерии с наличием NDM-1 способны контаминировать воду и природные ресурсы [18].

Благодаря подобным новым механизмам резистентности, профили резистентности продолжают динамично развиваться и изменяться [5]. Например, общая резистентность Escherichia coli на сегодняшний день выше в Португалии и Испании по сравнению с североевропейскими странами и Канадой [4]. Определить локальную резистентность в том или ином лечебном учреждении порой даже сложнее, нежели национальную резистентность [19, 20]. По разным причинам возможно серьезное преувеличение частоты устойчивости бактерий. Несмотря на это, IDSA рекомендует не применять антибактериальные препараты, чувствительность к которым ниже 80% [7].

Терапия неосложненной мочевой инфекции в условиях возрастающей резистентности

При выборе антибактериального препарата для лечения неосложненного цистита следует принимать во внимание анамнез пациента, наличие аллергии и непереносимости, учитывать беременность и период лактации, а также лекарственное взаимодействие и возможные побочные эффекты.

Нитрофурантоин

Нитрофурантоин является инактивным антисептиком, активирующимся микроорганизмами в основном в моче. Производится в трех вариантах в зависимости от величины кристаллов. Микрокристаллическая форма нитрофурантоина быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и поэтому используется редко [21]. Макрокристаллический нитрофурантоин (Макродантин) всасывается значительно медленнее за счет большей величины молекул. Третья форма препарата, также известная как нитрофурантоин с модифицированным высвобождением (Макробид), состоит из нитрофурантоина моногидрата (75%) и макрокристаллов (25%), что обеспечивает формирование в желудке гелевой основы, отвечающей за медленное высвобождение препарата [22].

Биодоступность резко увеличивается при приеме нитрофурантоина во время еды [22]. В результате быстрого выведения препарата почками терапевтический уровень концентрации препарата в крови достигается редко, объясняя невозможность применения данного антисептика для лечения пиелонефрита, паранефрита, а также простатита. Уровень клиренса препарата пропорционален клиренсу креатинина, что обусловливает необходимость коррекции дозы при нарушенной функции почек [23]. Нитрофурантоин с модифицированным высвобождением и макрокристаллическая форма нитрофурантоина одинаково выделяются с мочой [22].

Наиболее часто побочные эффекты применения нитрофурантоина наблюдаются со стороны ЖКТ: тошнота, рвота и диарея [23]; макрокристаллическая форма препарата переносится лучше [21, 23]. Нитрофурантоин окрашивает мочу в коричневый цвет. Реже встречаются такие побочные эффекты, как судороги мышц нижних конечностей, лихорадка, изменение в составе крови, гепатиты. Все эти состояния самостоятельно регрессируют при отмене приема препарата. Было зарегистрировано несколько случаев невропатии, в основном у пациентов с хроническими заболеваниями почек. Кроме того, было отмечено развитие острой пневмонии, разрешившейся без лечения после отмены препарата [23]. Оценить уровень хронического токсического легочного эффекта нитрофурантоина очень трудно. По всей видимости, уровень весьма низок. Например, частота хронических легочных реакций, связанных с приемом нитрофурантоина, составила 2,0, 5,3 и 3,4% от всех побочных эффектов, отмеченных в Великобритании, Швеции и Голландии в течение 30 лет соответственно [24]. Ретроспективный анализ побочных эффектов при приеме нитрофурантоина, выполненный в клинике Мейо, указал на преобладающее количество женщин (94%) пожилого возраста (средний возраст – 72 года) и пациентов с наличием в анамнезе профилактической терапии низкими дозами препарата (средняя длительность терапии – 23 месяца) [25].

Терапия нитрофурантоином сопровождается большим числом разнообразных пороков развития плода при приеме препарата в первом триместре беременности. Именно поэтому этот препарат не рекомендован в течение первого триместра беременности при наличии альтернативы [26]. Предписывается также отказ от использования нитрофурантоина в сроки между 38-й неделей гестации и родами по причине риска развития гемолитический анемии [22]. Несмотря на ограниченное количество данных, прием препарата, видимо, возможен в период лактации начиная с месячного возраста при отсутствии дефицита глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы [27].

При применении нитрофурантоина следует отказаться от приема флуконазола, поскольку есть данные об усугублении печеночной и легочной токсичности [28]. Прием антацидов, содержащих магний, также может привести к снижению всасывания и выделения с мочой нитрофурантоина [22].

Микроорганизмы редко демонстрируют устойчивость к данному препарату. Тем не менее некоторые штаммы Proteus, Pseudomonas, Enterobacter и Klebsiella могут обладать существенной резистентностью [23]. Была изучена эффективность макрокристаллического нитрофурантоина в сравнении с другими препаратами. Так, трехдневный курс низкодозного ципрофлоксацина оказался эффективнее в отношении эрадикации микроорганизмов, но по частоте клинического выздоровления препараты были равны [29]. Не было отмечено каких-либо различий при сравнении 5-дневного курса нитрофурантоина с 7-дневным курсом триметоприма-сульфаметоксазола [30].

Триметоприм-сульфаметоксазол

Триметоприм-сульфаметоксазол (ко-тримоксазол, Бактрим, Септра) впервые был представлен в качестве комбинированного препарата в 1970-х гг. Препарат в два этапа ингибирует синтез бактериальной клеткой фолатов, обеспечивая бактериостатический эффект. Триметоприм-сульфаметоксазол всасывается в ЖКТ, обладает периодом полураспада 10 часов и выделяется почками на 25–60% в первые 24 часа [23].

Побочные эффекты препарата разнообразны, чаще всего это явления со стороны ЖКТ и сыпь различной степени выраженности вплоть до синдрома Стивенса – Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Триметоприм-сульфаметоксазол может быть причиной разнообразных анемий, тромбоцитопении и редко – метгемоглобинемии [23]. При назначении данного препарата может развиться гиперкалиемия. Данный эффект обусловлен снижением уровня элиминации калия из дистального отдела нефрона и потенцируется сниженным уровнем клубочковой фильтрации, сопутствующим применением ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов, блокаторов ангиотензиновых рецепторов или блокаторов альдостерона [31]. Пожилой возраст – фактор риска развития гиперкалиемии при приеме триметоприма-сульфаметоксазола. Выраженная гиперкалиемия (более 5,5 ммоль/л) была отмечена у 21% пациентов в стационаре [32]. У амбулаторных пациентов данное состояние наблюдалось гораздо реже, его частота составила лишь 6% после 5-дневного приема препарата [33].

Триметоприм-сульфаметоксазол заслуживает отдельного упоминания в отношении взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Оба компонента независимо ингибируют действие ферментов P450, приводя тем самым к многочисленным взаимодействиям. Препарат ингибирует метаболизм варфарина и ассоциирован с риском развития кровотечения из ЖКТ при сочетании с варфарином. Причем риск в данном случае в 3 раза выше по сравнению с комбинацией варфарина с любым другим антимикробным агентом [34]. К другим эффектам относятся развитие гипогликемии (сочетание с препаратами сульфонилмочевины) [23, 31], панцитопении (метотрексат) и выраженная токсичность (антиконвульсанты) [23]. При применении триметоприма-сульфаметоксазола в первом триместре беременности вероятно негативное воздействие на плод, выражающееся в повреждении различных органов и систем. Начиная с 32-й недели беременности препарат также оказывает резко негативное воздействие на плод, что не позволяет рекомендовать его прием в указанные периоды [31]. Триметоприм-сульфаметоксазол, однако, может применяться во время лактации [31, 35].

Механизмы резистентности к триметоприму-сульфаметоксазолу могут развиться в результате хромосомных мутаций, но в общем основаны на действиях плазмид, что обусловливает резкие различия в уровне устойчивости в разных географических регионах [23]. Например, европейское исследование ECO SENS выявило резистентность Escherichia coli к триметоприму-сульфаметоксазолу в Португалии в 26,7% случаев неосложненной мочевой инфекции и лишь в 9,5% случаев в Австрии [4]. В России чувствительность штаммов Escherichia coli к данному препарату низкая, что не позволяет широко применять его для лечения неосложненной мочевой инфекции. Исследования, сравнивающие эффективность применения триметоприма-сульфаметоксазола для лечения мочевой инфекции с другими антибактериальными препаратами, показали схожую эффективность при сравнении с нитрофурантоином [29], ципрофлоксацином [29] и фосфомицином [36].

Фосфомицин

Фосфомицин является ингибитором синтеза клеточной стенки, структурно не принадлежащим ни к одному из известных классов антибиотиков [37]. Препарат эффективен в отношении большинства уропатогенов [38]. Обладает приблизительно 40%-ной биодоступностью совместно с 4-часовым периодом полувыведения. Активный препарат выделяется почками с уровнем концентрации в моче, превышающим МИК большинства патогенов [37, 39]. Фосфомицин одобрен для лечения неосложненной мочевой инфекции при однократном приеме 3 г препарата [37, 39]. При таком режиме дозирования нет необходимости в коррекции дозировки у больных с почечной или печеночной недостаточностью [40]. Побочные эффекты при приеме 3 г препарата обычно умеренные и разрешаются самостоятельно спустя 1–2 дня (диарея, тошнота, боль в животе, головная боль и головокружение) [41]. В одном из исследований при изучении историй болезни более чем 800 пациентов побочные эффекты были отмечены лишь у 6,1% больных [42]. Ни один случай не был признан тяжелым [43]. Прием препарата обычно не сопровождается нежелательными взаимодействиями, за исключением совместного применения с метоклопрамидом, способным привести к снижению концентрации фосфомицина в крови и моче [40]. Применение фосфомицина безопасно во время беременности [37]. Ограниченное количество публикаций свидетельствует о безопасности применения препарата во время лактации, несмотря на незначительное содержание препарата в грудном молоке [27]. Резистентность к фосфомицину развивается крайне редко [43] и обусловлена сниженной доставкой препарата в бактерию [39], а также ферментативной модификацией препарата [40]. Более того, многие штаммы, резистентные к другим антибиотикам, включая БЛРС-продуцирующие штаммы Escherichia coli, чувствительны к фосфомицину [44].

Фторхинолоны

Ципрофлоксацин и левофлоксацин – фторированные хинолоны – наиболее часто (и неправильно) используются для эмпирической терапии мочевой инфекции [10]. Бактерицидный эффект фторхинолонов обусловлен таргетным воздействием на ДНК-гиразу и топоизомеразу IV [23]. Фторхинолоны очень хорошо всасываются при приеме внутрь, обладают периодом полувыведения около 4 часов [23]. По своему фармакокинетическому профилю действие препарата замедленного высвобождения, применяющегося однократно, идентично эффекту препарата, принимать который нужно дважды в день [45]. Ципрофлоксацин выводится в основном почками, что может привести к повышенной концентрации данного препарата в моче [23].

Наиболее часто побочные эффекты отмечаются со стороны ЖКТ (до 17% случаев) с преобладанием тошноты или иной формы дискомфорта. Среди фторхинолонов ципрофлоксацин чаще всего является причиной развития колита, ассоциированного с Clostridium difficile. Другая группа побочных эффектов наблюдается со стороны центральной нервной системы (умеренная головная боль, особенно при совместном применении с теофиллином или нестероидными противовоспалительными средствами) и кожи (сыпь). Известен редкий побочный эффект фторхинолонов в отношении сухожилий (разрыв). В одном исследовании было отмечено повреждение сухожилий в 3,2 случаях из 1000 пациентов в возрасте старше 60 лет [46]. Прием кортикостероидов является дополнительным фактором риска повреждения сухожилий. Ципрофлоксацин противопоказан во время беременности из-за высокого риска развития артропатий у плода [23, 47]. Не было отмечено каких-либо нежелательных явлений при приеме препарата во время лактации [35].

Что касается взаимодействия с другими лекарственными препаратами, следует отметить способность ципрофлоксацина потенцировать действие теофиллина и усиливать токсический эффект [23].

Резистентность к фторхинолонам развивается вторично в результате модификации мишени действия или активного выведения антибиотика из клетки [23] и может быть медиирована генами посредством плазмид [47].

Профилактическая терапия

Рецидивирующая мочевая инфекция

Известно, что у 26,6% женщин с первичным эпизодом мочевой инфекции в течение 6 месяцев заболевание рецидивирует [48]. Частота рецидивов составляет в среднем 2,6 эпизода на пациентку в год (0,3–7,6 эпизода) [49]. При этом эпизоды рецидива сконцентрированы во времени: наибольшая вероятность рецидива велика сразу после первичного эпизода [49]. Чаще всего рецидивирует инфекция, вызванная Escherichia coli [50]. Факторы риска рецидива мочевой инфекции схожи с таковыми при первом эпизоде: половой акт [50–52], новый половой партнер [51], применение диафрагмы, маточного колпачка или спермицидов [50, 53]. Дополнительными факторами риска являются развитие первого эпизода мочевой инфекции у женщин моложе 15 лет [51], материнский или семейный анамнез [51, 54] и наличие инфекции в анамнезе [52, 55]. Анатомические особенности также играют важную роль в развитии рецидивирующей мочевой инфекции: ей подвержены пациентки с более коротким уретро-анусным расстоянием [56].

Пробиотики

Популярность пробиотиков пришлась на антибактериальную эру и период роста резистентности микроорганизмов; однако в настоящее время ни один из пробиотиков не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) для применения в качестве лекарственного средства [57]. Безопасность применения лактобактерий была подтверждена в исследованиях с использованием иммунокомпетентных штаммов [58]. Доказательства эффективности применения пробиотиков для предотвращения развития урогенитальной инфекции не обладают высокой степенью достоверности, однако имеются сведения о возможных механизмах их профилактического применения. К ним относятся моделирование иммунности штамма, антиадгезивная активность [59] и моделирование роста/колонизации микроорганизмов [58].

Сравнение пациентов, страдающих рецидивирующей мочевой инфекцией, и пациентов без таковой показало, что первая группа пациентов менее подвержена колонизации H₂O₂-продуцирующими штаммами лактобактерий и более подвержена колонизации интроитуса штаммами Escherichia coli [60]. В обзоре литературы 2008 г. были проанализированы 4 исследования, изучавших эффективность лактобактерий в профилактике развития мочевой инфекции. При этом только в одном исследовании был отмечен положительный результат (снижение частоты развития эпизодов мочевой инфекции) [61]. В рандомизированном исследовании, в котором сравнивали эффективность применения лактобактерий и триметоприма-сульфаметоксазола, антибактериальный препарат имел преимущество перед пробиотиком [62]. Таким образом, с одной стороны, назначение пробиотиков для профилактики рецидивирующей мочевой инфекции не может быть с уверенностью рекомендовано, пока не будут проведены крупные рандомизированные исследования. С другой стороны, применение данных препаратов безвредно и может принести индивидуальную пользу.

Проантоцианидины клюквы

Препараты клюквы очень часто используются для лечения и профилактики мочевой инфекции. Антиадгезивная активность экстракта клюквы была доказана ex vivo и in vivo в отношении Escherichia coli [63]. Возможность применения различных форм и концентраций клюквы с целью профилактики мочевой инфекции изучалась в многочисленных исследованиях, при этом были получены противоречивые результаты. В 2012 г. в обзоре литературы Cochrane было подтверждено снижение относительного риска развития инфекции на 0,62 у женщин и детей, пьющих клюквенный сок [64]. Другое рандомизированное исследование по сравнению применения клюквенного сока и плацебо не выявило каких-либо различий во времени до развития следующего эпизода мочевой инфекции [65]. Еще в одной работе было установлено, что препараты клюквы уступают ко-тримоксазолу при прямом сравнении в отношении профилактики инфекции [66].

Несмотря на разносторонние результаты исследований, препараты клюквы отличаются высокой безопасностью. Многие урологические ассоциации всего мира рекомендуют прием препаратов клюквы для профилактики развития мочевой инфекции. На кафедре урологии МГМСУ в период с 2011 по 2012 г. изучалась эффективность стандартизированного препарата клюквы Монурель (зарегистрирован как БАД), содержащего 36 мг проантоцианидинов (ПАЦ), у пациенток с рецидивирующей формой мочевой инфекции. В данное проспективное исследование были включены пациентки (n = 21) в возрасте 18–24 лет, перенесшие более 2 эпизодов мочевой инфекции за предшествующие 6 месяцев и имеющие на момент включения в исследование симптомы неосложненной инфекции нижних мочевых путей. Бактериологическим пороговым значением являлось наличие положительного результата бактериологического исследования мочи (более 1000 КОЕ/мл). Всем пациенткам была проведена антибактериальная терапия препаратами, определенными по результатам проведенного бактериологического исследования. Одновременно всем пациенткам был назначен препарат Монурель по схеме: 1 капсула 1 раз в день. По завершении курса антибактериальной терапии и после купирования симптомов мочевой инфекции прием препарата клюквы был продолжен в течение трех месяцев. Период наблюдения составил 6 месяцев. Контрольный бактериологический анализ мочи проводился в сроки 1, 3 и 6 месяцев наблюдения. Спустя месяц после начала терапии ни одна из пациенток не отмечала симптомов мочевой инфекции. Результаты бактериологического исследования не выявили значения концентрации возбудителя > 1000 КОЕ/мл ни в одном случае. Аналогичные результаты были получены спустя три месяца наблюдения. Спустя 6 месяцев в двух случаях были выявлены концентрации возбудителя > 1000 КОЕ/мл, однако симптомов мочевой инфекции не было отмечено ни в одном случае. За все время проведения исследования не отмечалось каких-либо побочных эффектов, что свидетельствует о высокой безопасности стандартизированного препарата клюквы Монурель и подтверждает результаты целого ряда проведенных ранее исследований по изучению профиля безопасности препаратов клюквы. Результаты клинических исследований, а также опыт применения стандартизированного препарата клюквы Монурель позволяют говорить об эффективном профилактическом действии клюквы в отношении мочевой инфекции (содержание ПАЦ не менее
36 мг/сут).

Механизм профилактического и лечебного действия ПАЦ клюквы при инфекциях мочевых путей может заключаться в следующем:

  • ПАЦ ингибируют связывание уропатогенов с фимбриями Р-типа посредством маннозоспецифичных, лектиноподобных структур с маннозоподобными остатками на клетках слизистой оболочки (ингибирование Р-фимбрий
    обратимо);
  • ПАЦ, по некоторым данным, способствуют отделению Р-фимбрий от бактерий. В то же время другие исследователи утверждают, что плотность Р-фимбрий не меняется;
  • ПАЦ ингибируют I-фимбрии (один из возможных механизмов).

Заключение

Принимая во внимание возрастающую антибиотикорезистентность, антимикробные препараты необходимо выбирать с особой тщательностью, учитывая многочисленные факторы. Во всех современных руководствах подчеркивается необходимость применения препаратов лишь в условиях наличия к ним чувствительности инфекционных возбудителей. Для лечения неосложненной мочевой инфекции следует применять антибактериальные препараты с минимальным риском развития устойчивости (фосфомицин, нитрофурантоин). Фторхинолоны и антибактериальные препараты широкого спектра действия не должны использоваться для лечения мочевой инфекции в качестве препаратов первой линии. Рассматривается возможность профилактики рецидивирующей мочевой инфекции с помощью препаратов клюквы (содержание проантоцианидинов клюквы не менее 36 мг/сут). Для профилактической терапии рецидивирующей мочевой инфекции применение низких доз антибактериальных препаратов оправдано лишь при неэффективности использования иных методов.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: мочевая инфекция, цистит, резистентность, антибактериальная терапия, профилактика, фосфомицин, нитрофурантоин, проантоцианидины клюквы

1. Schappert S.M., Rechtsteiner E.A. Ambulatory medical care utilization estimates for 2007 // Vital Health Stat. 13. 2011. Vol. 169. P. 1–38.
2. Foxman B., Barlow R., D’Arcy H. et al. Urinary tract infection: self-reported incidence and associated costs // Ann. Epidemiol. 2000. Vol. 10. № 8. P. 509–515.
3. Foxman B., Frerichs R.R. Epidemiology of urinary tract infection: I. Diaphragm use and sexual intercourse // Am. J. Public Health. 1985. Vol. 75. № 11. P. 1308–1313.
4. Kahlmeter G. An international survey of the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary tract infections: the ECO.SENS Project // J. Antimicrob. Chemother. 2003. Vol. 51. № 1. P. 69–76.
5. Khawcharoenporn T., Vasoo S., Ward E. et al. High rates of quinolone resistance among urinary tract infections in the ED // Am. J. Emerg. Med. 2012. Vol. 30. № 1. P. 68–74.
6. Kahlmeter G., Poulsen H.O. Antimicrobial susceptibility of Escherichia coli from community-acquired urinary tract infections in Europe: the ECO SENS study revisited // Int. J. Antimicrob. Agents. 2012. Vol. 39. № 1. P. 45–51.
7. Gupta K., Hooton T.M., Naber K.G. et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: a 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases // Clin. Infect. Dis. 2011. Vol. 52. № 5. P. e103–120.
8. Johnson L., Sabel A., Burman W.J. et al. Emergence of fluoroquinolone resistance in outpatient urinary Escherichia coli isolates // Am. J. Med. 2008. Vol. 121. № 10. P. 876–884.
9. Grover M.L., Bracamonte J.D., Kanodia A.K. et al. Assessing adherence to evidence-based guidelines for the diagnosis and management of uncomplicated urinary tract infection // Mayo Clin. Proc. 2007. Vol. 82. № 2. P. 181–185.
10. Kallen A.J., Welch H.G., Sirovich B.E. Current antibiotic therapy for isolated urinary tract infections in women // Arch. Intern. Med. 2006. Vol. 166. № 6. P. 635–639.
11. Tenover F.C. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria // Am. J. Med. 2006. Vol. 119. № 6. Suppl. 1. P. S3–10.
12. Opal S., Pop-Vicas A. Molecular mechanisms of antibiotic resistance in bacteria // Mandell, Douglas, and Bennet’s principles and practice of infectious disease. Vol. 1. 7th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2010.
13. Arnold R.S., Thom K.A., Sharma S. et al. Emergence of Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing bacteria // South. Med. J. 2011. Vol. 104. № 1. P. 40–45.
14. Gupta N., Limbago B.M., Patel J.B. et al. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: epidemiology and prevention // Clin. Infect. Dis. 2011. Vol. 53. № 1. P. 60–67.
15. Naas T., Nordmann P., Vedel G. et al. Plasmid-mediated carbapenem-hydrolyzing beta-lactamase KPC in a Klebsiella pneumoniae isolate from France // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. Vol. 49. № 10. P. 4423–4424.
16. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae containing New Delhi metallo-beta-lactamase in two patients Rhode Island, March 2012 // www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6124a3.htm
17. Nordmann P., Poirel L., Walsh T.R. et al. The emerging NDM carbapenemases // Trends Microbiol. 2011. Vol. 19. № 12. P. 588–595.
18. Wilson M.E., Chen L.H. NDM-1 and the role of travel in its dissemination // Curr. Infect. Dis. Rep. 2012. Vol. 14. № 3. P. 213–226.
19. Miller L.G., Tang A.W. Treatment of uncomplicated urinary tract infections in an era of increasing antimicrobial resistance // Mayo Clin. Proc. 2004. Vol. 79. № 8. P. 1048–1053.
20. Richards D.A., Toop L.J., Chambers S.T. et al. Antibiotic resistance in uncomplicated urinary tract infection: problems with interpreting cumulative resistance rates from local community laboratories // N. Z. Med. J. 2002. Vol. 115. № 1146. P. 12–14.
21. Brumfitt W., Hamilton-Miller J.M. Efficacy and safety profile of long-term nitrofurantoin in urinary infections: 18 years’ experience // J. Antimicrob. Chemother. 1998. Vol. 42. № 3. P. 363–371.
22. MACROBID (nitrofurantoin monohydrate and nitrofurantoin, macrocrystalline) capsule / DailyMed Current Medication Information // www.dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=1971e893-5fdb-41e3-a1e9-5e52deed03d1
23. Petri W. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 12th ed. N.Y.: McGraw-Hill, 2011.
24. Penn R.G., Griffin J.P. Adverse reactions to nitrofurantoin in the United Kingdom, Sweden, and Holland // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). 1982. Vol. 284. № 6327. P. 1440–1442.
25. Mendez J.L., Nadrous H.F., Hartman T.E. et al. Chronic nitrofurantoin-induced lung disease // Mayo Clin. Proc. 2005. Vol. 80. № 10. P. 1298–1302.
26. ACOG Committee Opinion No. 494. Sulfonamides, nitrofurantoin, and risk of birth defects // Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 117. № 6. P. 1484–1485.
27. Drugs and lactation database / LactMed, 2010 // www.toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/htmlgen?LACT
28. Linnebur S.A., Parnes B.L. Pulmonary and hepatic toxicity due to nitrofurantoin and fluconazole treatment // Ann. Pharmacother. 2004. Vol. 38. № 4. P. 612–616.
29. Iravani A., Klimberg I., Briefer C. et al. A trial comparing low-dose, short-course ciprofloxacin and standard 7 day therapy with co-trimoxazole or nitrofurantoin in the treatment of uncomplicated urinary tract infection // J. Antimicrob. Chemother. 1999. Vol. 43. Suppl. A. P. 67–75.
30. Gupta K., Hooton T.M., Roberts P.L. et al. Short-course nitrofurantoin for the treatment of acute uncomplicated cystitis in women // Arch. Intern. Med. 2007. Vol. 167. № 20. P. 2207–2212.
31. Ho J.M., Juurlink D.N. Considerations when prescribing trimethoprim-sulfamethoxazole // CMAJ. 2011. Vol. 183. № 16. P. 1851–1858.
32. Alappan R., Perazella M.A., Buller G.K. Hyperkalemia in hospitalized patients treated with trimethoprim-sulfamethoxazole // Ann. Intern. Med. 1996. Vol. 124. № 3. P. 316–320.
33. Alappan R., Buller G.K., Perazella M.A. Trimethoprim-sulfamethoxazole therapy in outpatients: is hyperkalemia a significant problem? // Am. J. Nephrol. 1999. Vol. 19. № 3. P. 389–394.
34. Fischer H.D., Juurlink D.N., Mamdani M.M. et al. Hemorrhage during warfarin therapy associated with cotrimoxazole and other urinary tract anti-infective agents: a population-based study // Arch. Intern. Med. 2010. Vol. 170. № 7. P. 617–621.
35. Ressel G. AAP updates statement for transfer of drugs and other chemicals into breast milk. American Academy of Pediatrics // Am. Fam. Physician. 2002. Vol. 65. № 5. P. 
979–980.
36. Minassian M.A., Lewis D.A., Chattopadhyay D. et al. A comparison between single-dose fosfomycin trometamol (Monuril) and a 5-day course of trimethoprim in the treatment of uncomplicated lower urinary tract infection in women // Int. J. Antimicrob. Agents. 1998. Vol. 10. № 1. P. 39–47.
37. Deck D., Winston L. Beta-lactam and other cell walland membrane-active antibiotics // Basic and clinical pharmacology / Ed. by B. Katzung, S. Masters, A. Trevor. 12th ed. N.Y.: McGraw-Hill, 2012.
38. Giesen L.G., Cousins G., Dimitrov B.D. et al. Predicting acute uncomplicated urinary tract infection in women: a systematic review of the diagnostic accuracy of symptoms and signs // BMC Fam. Pract. 2010. Vol. 11. P. 78.
39. Trevor A., Katzunk B., Masters S. Beta-lactam antibiotics and other cell wall synthesis inhibitors // Pharmacology: examination and board review. 9th ed. N.Y.: McGraw-Hill, 2010.
40. Michalopoulos A.S., Livaditis I.G., Gougoutas V. The revival of fosfomycin // Int. J. Infect. Dis. 2011. Vol. 15. № 11. P. e732–739.
41. Patel S.S., Balfour J.A., Bryson H.M. Fosfomycin tromethamine. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy as a single-dose oral treatment for acute uncomplicated lower urinary tract infections // Drugs. 1997. Vol. 53. № 4. P. 637–656.
42. Naber K.G. Fosfomycin trometamol in treatment of uncomplicated lower urinary tract infections in adult women: an overview // Infection. 1992. Vol. 20. Suppl. 4. P. S310–312.
43. Reeves D.S. Fosfomycin trometamol // J. Antimicrob. Chemother. 1994. Vol. 34. № 6. P. 853–858.
44. Falagas M.E., Kastoris A.C., Kapaskelis A.M. et al. Fosfomycin for the treatment of multidrug-resistant, including extended-spectrum beta-lactamase producing, Enterobacteriaceae infections: a systematic review // Lancet Infect. Dis. 2010. Vol. 10. № 1. P. 43–50.
45. Henry D.C. Jr., Bettis R.B., Riffer E. et al. Comparison of once-daily extended
release ciprofloxacin and conventional twice-daily ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated urinary tract infection in women // Clin. Ther. 2002. Vol. 24. № 12. P. 2088–2104.
46. Van der Linden P.D., Sturkenboom M.C., Herings R.M. et al. Fluoroquinolones and risk of Achilles tendon disorders: case-control study // BMJ. 2002. Vol. 324. № 7349. P. 1306–1307.
47. Deck D., Winston L. Sulfonamides, trimethoprim, quinolones // Basic and clinical pharmacology. 12th ed. N.Y.: McGraw-Hill, 2012.
48. Foxman B. Recurring urinary tract infection: incidence and risk factors // Am. J. Public Health. 1990. Vol. 80. № 3. P. 331–333.
49. Stamm W.E., McKevitt M., Roberts P.L. et al. Natural history of recurrent urinary tract infections in women // Rev. Infect. Dis. 1991. Vol. 13. № 1. P. 77–84.
50. Foxman B., Gillespie B., Koopman J. et al. Risk factors for second urinary tract infection among college women // Am. J. Epidemiol. 2000. Vol. 151. № 12. P. 1194–1205.
51. Scholes D., Hooton T.M., Roberts P.L. et al. Risk factors for recurrent urinary tract 
infection in young women // J. Infect. Dis. 2000. Vol. 182. № 4. P. 1177–1182.
52. Hooton T.M., Scholes D., Hughes J.P. et al. A prospective study of risk factors for symptomatic urinary tract infection in young women // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 335. № 7. P. 468–474.
53. Fihn S.D., Latham R.H., Roberts P. et al. Association between diaphragm use and 
urinary tract infection // JAMA. 1985. Vol. 254. № 2. P. 240–245.
54. Scholes D., Hawn T.R., Roberts P.L. et al. Family history and risk of recurrent cystitis and pyelonephritis in women // J. Urol. 2010. Vol. 184. № 2. P. 564–569.
55. Ikäheimo R., Siitonen A., Heiskanen T. et al. Recurrence of urinary tract infection in a primary care setting: analysis of a 1-year follow-up of 179 women // Clin. Infect. Dis. 1996. Vol. 22. № 1. P. 91–99.
56. Hooton T.M., Stapleton A.E., Roberts P.L. et al. Perineal anatomy and urine-voiding 
characteristics of young women with and without recurrent urinary tract infections // Clin. Infect. Dis. 1999. Vol. 29. № 6. P. 1600–1601.
57. Drug approvals and databases / US Food and Drug Administration // www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/default.htm
58. Falagas M.E., Betsi G.I., Tokas T. et al. Probiotics for prevention of recurrent urinary tract infections in women: a review of the evidence from microbiological and clinical studies // Drugs. 2006. Vol. 66. № 9. P. 1253–1261.
59. Karlsson M., Scherbak N., Khalaf H. et al. Substances released from probiotic Lactobacillus rhamnosus GR-1 potentiate NF-kB activity in Escherichia coli stimulated urinary bladder cells // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2012. Vol. 66. № 2. P. 147–156.
60. Gupta K., Stapleton A.E., Hooton T.M. et al. Inverse association of H₂O₂-producing lactobacilli and vaginal Escherichia coli colonization in women with recurrent urinary tract infections // J. Infect. Dis. 1998. Vol. 178. № 2. P. 446–450.
61. Stapleton A.E., Au-Yeung M., Hooton T.M. et al. Randomized, placebo-controlled phase 2 trial of a Lactobacillus crispatus probiotic given intravaginally for prevention of recurrent urinary tract infection // Clin. Infect. Dis. 2011. Vol. 52. № 10. P. 1212–1217.
62. Beerepoot M.A., ter Riet G., Nys S. et al. Lactobacilli vs antibiotics to prevent urinary tract infections: a randomized, double-blind, noninferiority trial in postmenopausal women // Arch. Intern. Med. 2012. Vol. 172. № 9. P. 704–712.
63. Tempera G., Corsello S., Genovese C. et al. Inhibitory activity of cranberry extract on the bacterial adhesiveness in the urine of women: an ex-vivo study // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2010. Vol. 23. № 2. P. 611–618.
64. Wang C.H., Fang C.C., Chen N.C. et al. Cranberry-containing products for prevention of urinary tract infections in susceptible populations: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Arch. Intern. Med. 2012. Vol. 172. № 13. P. 988–996.
65. Stapleton A.E., Dziura J., Hooton T.M. et al. Recurrent urinary tract infection and urinary Escherichia coli in women ingesting cranberry juice daily: a randomized controlled trial // Mayo Clin. Proc. 2012. Vol. 87. № 2. P. 143–150.
66. Cunha B.A. Prophylaxis for recurrent urinary tract infections: nitrofurantoin, not trimethoprim-sulfamethoxazole or cranberry juice // Arch. Intern. Med. 2012. Vol. 172. № 1. P. 82.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?