количество статей
2716
Исследования

Профилактика кровотечений у больных с сердечно-сосудистой патологией, получающих антикоагулянтную и антиагрегантную терапию

Минушкин О.Н. (д.м.н., проф.),
Масловский Л.В. (д.м.н.),
Шулешова А.Г. (д.м.н.),
Голикова З.Н.
ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ, г. Москва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Гастроэнтерология" №3 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Изучена эффективность, переносимость и безопасность перорального применения препарата Контролок для профилактики кровотечений у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, получавших антитромбоцитарные и/или антикоагулянтные средства и имеющих эрозивно-язвенные повреждения слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта и другие факторы риска развития кровотечения. 

В результате исследования кровотечений и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (повторный инфаркт миокарда, инсульт и др.) на фоне проводимого лечения препаратом Контролок отмечено не было. Переносимость препарата была отличной практически у всех больных. Такие осложнения эрозивно-язвенных повреждений слизистой желудочно-кишечного тракта, как кровотечения, отсутствовали у всех пациентов.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: заболевания сердечно-сосудистой системы, кровопотеря, кровотечение, желудочно-кишечный тракт, заболевания желудка, язвенная болезнь желудка, антикоагулянтная терапия, антиагрегантная терапия, гастроэнтерология
Изучена эффективность, переносимость и безопасность перорального применения препарата Контролок для профилактики кровотечений у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, получавших антитромбоцитарные и/или антикоагулянтные средства и имеющих эрозивно-язвенные повреждения слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта и другие факторы риска развития кровотечения. 

В результате исследования кровотечений и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (повторный инфаркт миокарда, инсульт и др.) на фоне проводимого лечения препаратом Контролок отмечено не было. Переносимость препарата была отличной практически у всех больных. Такие осложнения эрозивно-язвенных повреждений слизистой желудочно-кишечного тракта, как кровотечения, отсутствовали у всех пациентов.
Таблица 1. Заболевания сердечно-сосудистой системы у исследуемых больных
Таблица 1. Заболевания сердечно-сосудистой системы у исследуемых больных
Таблица 2. Лекарственная терапия сердечно-сосудистых заболеваний, способная привести к развитию кровотечений у исследуемых больных
Таблица 2. Лекарственная терапия сердечно-сосудистых заболеваний, способная привести к развитию кровотечений у исследуемых больных
Таблица 3. Жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы у исследуемых больных
Таблица 3. Жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы у исследуемых больных
Таблица 4. Жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта у исследуемых больных
Таблица 4. Жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта у исследуемых больных
Таблица 5. Динамика показателей клинического и биохимического анализа крови
Таблица 5. Динамика показателей клинического и биохимического анализа крови
Таблица 6. Динамика показателей коагулограммы у больных, не получавших варфарин
Таблица 6. Динамика показателей коагулограммы у больных, не получавших варфарин
Таблица 7. Динамика показателей коагулограммы у больных, получавших варфарин
Таблица 7. Динамика показателей коагулограммы у больных, получавших варфарин
Таблица 8. Результаты эндоскопического исследования до и после лечения препаратом Контролок
Таблица 8. Результаты эндоскопического исследования до и после лечения препаратом Контролок

Пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в ряде случаев требуется длительная или постоянная терапия антитромбоцитарными и/или антикоагулянтными препаратами, которые увеличивают выживаемость и являются неотъемлемой составляющей комплексной терапии и профилактики различных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Однако эти препараты имеют ряд побочных эффектов. Наиболее часто встречаются эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка, геморрагии, кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В случае сопутствующей терапии такими препаратами, как нестероидные противовоспалительные средства, кортикостероиды, антикоагулянты, риск таких осложнений существенно возрастает. Комбинирование ацетилсалициловой кислоты (АСК) и/или клопидогрела с антикоагулянтами (нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами, варфарином) сопровождается значительным увеличением риска геморрагических осложнений, большинство которых относится к кровотечениям из верхних отделов ЖКТ [1, 2].

При ведении пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы важное значение имеет профилактика побочных эффектов со стороны ЖКТ. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются предпочтительными лекарственными средствами для лечения и профилактики желудочно-кишечных осложнений, вызванных антитромбоцитарной и/или антикоагулянтной терапией. Показано, что терапия ИПП снижает частоту развития повторных кровотечений и уровень летальности как при высоком, так и при низком риске рецидива. Существуют данные, свидетельствующие о том, что одновременное использование ИПП и антитромбоцитарных препаратов приводит к значимому снижению эффекта последних. Возможность снижения эффективности клопидогрела у больных, получавших ИПП, впервые была продемонстрирована M. Gilard и соавт. в 2008 г. [3].

В 2009 г. D.N. Juurlink и соавт. обнаружили, что у пациентов, получавших клопидогрел после острого инфаркта миокарда, сопутствующая терапия ИПП, за исключением пантопразола, сопровождалась уменьшением положительных эффектов клопидогрела и повышенным риском повторного инфаркта [4]. Результатом появления этих данных стало проведение большого количества исследований – популяционных и клинических. При сравнительном изучении разных ИПП было установлено, что пантопразол метаболизируется цитохромом Р450 2С9, поэтому, в отличие от других ИПП, не влияет на метаболическую активность клопидогрела (N. David и соавт., 2007). Большинство ИПП метаболизируются в системе цитохрома Р450 2С19 (там же происходит трансформация клопидогрела) и способны ингибировать биоактивацию клопидогрела и его превращение в активный метаболит [5, 6]. Клиническое значение обнаруженного лекарственного взаимодействия остается достаточно противоречивым. Так, наряду с приведенными выше данными о негативном влиянии ИПП на эффективность клопидогрела, к настоящему моменту существует и другая информация, не подтверждающая наличие такого эффекта.

В популяционных исследованиях, включавших 13 000 пациентов, не обнаружено взаимосвязи между приемом ИПП и риском повторного инфаркта миокарда или смерти вследствие сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ); эти результаты не зависели также от используемого ИПП: омепразол, рабепразол, эзомепразол, лансопразол или пантопразол [7, 8]. В другом исследовании частота смертельных исходов или повторных госпитализаций по поводу нефатального инфаркта миокарда в течение года наблюдения была одинаковой у пациентов, получавших и не получавших омепразол [9]. Таким образом, вопрос лекарственного взаимодействия (ИПП – клопидогрел/антикоагулянты) и оптимальной тактики ведения пациента остается нерешенным при значительном количестве пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, которые нуждаются в проведении профилактической терапии ИПП.

Существующие на сегодняшний день рекомендации указывают на необходимость профилактического применения ИПП только у больных с двумя и более факторами риска кровотечения. К таким факторам относятся: желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, пожилой возраст, сопутствующее (в дополнение к приему клопидогрела) применение варфарина, стероидов, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), в том числе аспирина, инфекция, вызванная Helicobacter pylori (НР-инфекция) [10]. Набор факторов риска кровотечения опирается на имеющиеся данные контролируемых клинических исследований и впоследствии может быть расширен и уточнен. Наличие эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ также может быть фактором риска кровотечения у таких больных. Данные исследований свидетельствуют о необходимости дальнейшего поиска ИПП с наилучшим профилем безопасности и оценки их профилактической эффективности у больных, относящихся к группе риска. Имеющиеся в настоящее время сведения о влиянии различных ИПП на эффективность антиагрегантной/антикоагулянтной терапии недостаточны для того, чтобы отдать предпочтение какому-либо препарату. Однако, по имеющимся литературным данным, оптимальным с точки зрения безопасности ИПП является пантопразол.


Цели и задачи исследования

Целью исследования явилась оценка эффективности, переносимости и безопасности применения препарата Контролок в дозе 40 мг/сут в течение 3 месяцев для профилактики кровотечений у 30 пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, получавших антитромбоцитарные и/или антикоагулянтные препараты и имеющих два и более факторов риска развития кровотечения. В задачи исследования входило:

  1. Определить частоту заживления эрозивно-язвенных повреждений через 1 и 3 месяца перорального приема препарата Контролок в дозе 40 мг в сутки у 30 больных.
  2. Изучить частоту возникновения: 
  • кровотечений на фоне лечения препаратом Контролок;
  • неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (повторный инфаркт миокарда, инсульт и др.) на фоне лечения препаратом Контролок.

     3. Изучить переносимость и возможные нежелательные эффекты (клинические и лабораторные) за период лечения препаратом Контролок.

В исследование включались пациенты, соответствующие критериям включения и не имеющие критериев исключения.

Критерии включения пациентов в исследование:

  • пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 75 лет;
  • сердечно-сосудистое заболевание, обусловливающее необходимость длительного приема антитромбоцитарных и/или антикоагулянтных средств;
  • эрозивно-язвенное поражение верхних отделов ЖКТ в острой фазе;
  • наличие двух и более факторов риска кровотечения (желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе; пожилой возраст; сопутствующее (в дополнение к приему клопидогрела) применение варфарина, стероидов, НПВС (в том числе аспирина), НР-инфекция).

Критерии исключения пациентов из исследования:

  • наличие выраженной почечной и печеночной недостаточности;
  • непереносимость пантопразола;
  • беременность или лактация.


Схема обследования и лечения

Контролок назначали в стандартной дозе 20 мг 2 раза в день перорально на период 3 месяца. В период исследования не допускался прием других ИПП. Прием антитромбоцитарных и/или антикоагулянтных препаратов осуществлялся в соответствии с предписаниями кардиолога. Перед назначением терапии диагноз эрозивно-язвенного поражения был верифицирован эндоскопически. Контрольные эндоскопические исследования выполняли через 1 и 3 месяца лечения. До и после окончания терапии препаратом Контролок проводили изучение общего и биохимического (билирубин, аланиновая аминотрансфераза (АЛТ), аспарагиновая аминотрансфераза (АСТ), гамма-глутамилтранспептидаза (гамма-ГТ), щелочная фосфатаза (ЩФ)) анализов крови, коагулограммы.


Оценка эффективности, безопасности и переносимости терапии

Эффективность лечения оценивали следующим образом:

  1. Отличная эффективность: лечение препаратом Контролок приводило к полному заживлению эрозивно-язвенных повреждений через 1 месяц терапии, при этом не вызывало осложнений/побочных реакций.
  2. Хорошая эффективность: лечение препаратом Контролок приводило к полному заживлению эрозивно-язвенных повреждений через 3 месяца терапии, при этом не вызывало осложнений/побочных реакций.
  3. Удовлетворительная эффективность: заживления эрозивно-язвенных повреждений к 3-му месяцу не отмечено, но кровотечение не развивалось.
  4. Плохая эффективность: развитие кровотечения; наличие побочных эффектов, не позволяющих продолжать лечение препаратом Контролок.

Критериями эффективности терапии являлись следующие параметры:

  1. Отсутствие кровотечений во время лечения.
  2. Частота заживления эрозивно-язвенных повреждений на фоне терапии препаратом Контролок через 1 и 3 месяца лечения.

Общая безопасность терапии оценивалась путем сбора сообщений о нежелательных явлениях и изменениях показателей жизнедеятельности (частота сердечных сокращений и артериальное давление, частота дыхания), оценивались данные объективного и лабораторного обследования (общего и биохимического анализа крови, коагулограммы). Показателем безопасности являлась частота нежелательных явлений, оцениваемых в процессе исследования. Нежелательным явлением считали любой нежелательный симптом или состояние, возникшие у пациента, участвующего в клиническом исследовании, при этом наличие причинно-следственной связи с исследуемым препаратом было не обязательно. Переносимость препарата оценивали следующим образом:

  1. Отличная переносимость: отсутствие побочных явлений.
  2. Хорошая переносимость: развитие побочных явлений легкой степени, не требующих прекращения терапии.
  3. Удовлетворительная переносимость: развитие побочных явлений средней степени, требующих уменьшения дозы препарата.
  4. Плохая переносимость: развитие тяжелых побочных явлений, требующих отмены лечения.

Статистическая обработка данных клинических, лабораторных и инструментальных исследований выполнялась с использованием стандартного пакета программ Statistica 6.0 методами вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента.


Результаты исследования

В исследование были включены 30 пациентов: 19 мужчин и 11 женщин. Средний возраст составил 62,8 ± 7,9 года. Заболевания сердечно-сосудистой системы в разных сочетаниях наблюдались у всех пациентов (табл. 1). Лекарственная терапия сердечно-сосудистых заболеваний, способная привести к развитию кровотечений из верхних отделов ЖКТ, представлена в таблице 2. Жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались у всех исследуемых больных (табл. 3). Проводимая терапия заболеваний сердечно-сосудистой системы была эффективной практически у всех пациентов: к 3-му месяцу лечения симптомы были полностью (76,7%) или частично (23,3%) купированы, отрицательной динамики не наблюдали ни у одного больного. Жалобы со стороны ЖКТ у исследуемых больных были выражены слабо, наиболее часто беспокоили изжога, дискомфорт, тяжесть в эпигастральной области (табл. 4).

Через 1 месяц лечения все клинические проявления были купированы у всех пациентов. Динамика показателей общего и биохимического анализа крови, а также показателей коагулограммы представлена в таблицах 5–7. Как видно из представленных данных, каких-либо изменений со стороны показателей клинического и биохимического анализа крови в ходе исследования не наблюдали. У пациентов, не получавших терапию варфарином, показатели коагулограммы за время лечения не изменялись (табл. 6). Пятеро больных начали получать варфарин после заживления эрозивно-язвенных повреждений, то есть после 1 месяца терапии препаратом Контролок. При этом наблюдали закономерное и достоверное снижение протромбинового индекса (ПТИ) и увеличение протромбинового времени (ПВ) и международного нормализационного отношения (МНО) (табл. 7). Результаты эндоскопического исследования до и после лечения препаратом Контролок представлены в таблице 8.

Через 1 месяц лечения препаратом Контролок наблюдали полное рубцевание язв желудка и двенадцатиперстной кишки, заживление эрозий в пищеводе у всех больных; заживление эрозий желудка в 82,1% случаев. Через 3 месяца лечения полное исчезновение эрозий наблюдали в 96,7% случаев. Через 3 месяца терапии эрозивные изменения в желудке сохранялись только у 1 пациента. Через 1 месяц лечения препаратом Контролок у этого пациента была выявлена цистаденокарцинома поджелудочной железы и начата химиотерапия, что, видимо, и послужило причиной неэффективности терапии.


Побочные эффекты

Случай сохранения эрозии желудка (n = 1) после 3 месяцев лечения препаратом Контролок был отнесен к серьезным нежелательным явлениям, не связанным с приемом исследуемого препарата. Что касается других нежелательных явлений, у 1 пациентки наблюдалось слабо выраженное головокружение с нарушением фокусировки зрения, совпавшее по времени с началом приема препарата, легкой степени тяжести, не потребовавшее уменьшения дозы или отмены препарата и проведения сопутствующей терапии. Связь с исследуемым препаратом расценена как вероятная. К концу 3-го месяца терапии данное расстройство прошло самостоятельно; исход: выздоровление без по-
следствий. Эффективность проводимой терапии оценивалась согласно описанным выше критериям и была:

  • отличной – у 24 (80%) больных;
  • хорошей – у 5 (16,7%) больных;
  • удовлетворительной – у 1 (3,3%) больного.

Переносимость была отличной у 29 (96,7%) больных, хорошей – у 1 (3,3%) больного. Такие осложнения эрозивно-язвенных повреждений слизистой желудочно-кишечного тракта, как кровотечения, отсутствовали у всех пациентов.


Заключение

Основной предпосылкой для проведения настоящего исследования явилась информация о том, что использование всех ИПП, за исключением пантопразола, может приводить к увеличению риска повторного инфаркта миокарда на 40% у пациентов, получающих клопидогрел в первые 90 дней после первичной госпитализации [4]. Это явилось обоснованием для определения сроков проведения настоящего исследования. В ряде клинических испытаний было показано, что прием пантопразола не влияет на эффективность клопидогрела [11]. Более того, было продемонстрировано, что по сравнению с другими ИПП пантопразол обладает минимальным потенциалом лекарственных взаимодействий, в сравнительных исследованиях клинически значимые взаимодействия с другими препаратами отмечены не были [12, 13]. Пантопразол может использоваться совместно с НПВС, такими как диклофенак, пироксикам, напроксен, без риска нежелательного влияния на их метаболизм [14]. При использовании совместно с диазепамом пантопразол обеспечивал более высокий уровень безопасности, чем эзомепразол [15]. По другим данным, пантопразол является препаратом выбора среди ИПП для лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью при наличии сопутствующей патологии и у лиц пожилого возраста [12, 16, 17].

Тактика ведения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, обусловливающими необходимость в регулярном приеме антиагрегантов и/или антикоагулянтов, а именно целесообразность профилактического использования ИПП, определяется наличием у них факторов риска кровотечения [10]. У пациентов, включенных в настоящее исследование, было выявлено в среднем по 3 фактора риска, и это обстоятельство делает оправданным профилактическое назначение препарата Контролок. Результаты исследования показали, что частота заживления эрозивно-язвенных повреждений через 1 и 3 месяца перорального приема препарата Контролок в дозе 40 мг в сутки составила 82,1% и 96,4% соответственно. Отличная и хорошая эффективность отмечена у 96,7% больных. Кровотечений, как и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (повторный инфаркт миокарда, инсульт и др.), на фоне проводимого лечения препаратом Контролок отмечено не было. Переносимость препарата была отличной практически у всех больных. Нежелательный эффект в виде головокружения в период лечения наблюдали у 1 пациентки (3,3%). Это явление было легким, не требовавшим отмены проводимой терапии, и разрешилось еще на фоне приема препарата Контролок. На основании данных, полученных в ходе проведенного исследования, можно сделать следующие выводы:

  1. Препарат Контролок не приводит к нежелательному усилению антикоагулянтного эффекта варфарина (то есть эти препараты могут применяться одновременно).
  2. У больных, получавших клопидогрел, одновременный прием препарата Контролок не уменьшает эффективность клопидогрела.
  3. Введение Контролока в комплекс лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, имеющих 2 и более факторов риска кровотечения и эрозивно-язвенные изменения слизистой (пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка), приводит к заживлению эрозивно-язвенных изменений слизистой в течение 1–3 месяцев и предупреждает осложнения антикоагулянтной терапии (кровотечения).

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: заболевания сердечно-сосудистой системы, кровопотеря, кровотечение, желудочно-кишечный тракт, заболевания желудка, язвенная болезнь желудка, антикоагулянтная терапия, антиагрегантная терапия, гастроэнтерология

1. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R., Chrolavicius S., Tognoni G., Fox K.K. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. № 7. P. 494–502.
2. Diener H.C., Bogousslavsky J., Brass L.M., Cimminiello C., Csiba L., Kaste M., Leys D., Matias-Guiu J., Rupprecht H.J. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2004. Vol. 364. № 9431. P. 331–337.
3. Gilard M., Arnaud B., Comily J.C., Le Gal G., Lacut K., Le Calvez G., Mansourati J., Mottier D., Abgrall J.F., Boschat J. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 51. № 3. P. 256–260.
4. Juurlink D.N., Gomes T., Ko D.T., Szmitko P.E., Austin P.C., Tu J.V., Henry D.A., Kopp A., Mamdani M.M. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel // CMAJ. 2009. Vol. 180. № 7. P. 713–718.
5. Ishizaki T., Horai Y. Review article: cytochrome P450 and the metabolism of proton pump inhibitors – emphasis on rabeprazole // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13. Suppl. 3. P. 27–36.
6. Hulot J.S., Bura A., Villard E., Azizi M., Remones V., Goyenvalle C., Aiach M., Lechat P., Gaussem P. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects // Blood. 2006. Vol. 108. № 7. P. 2244–2247.
7. O'Donoghue M.L., Braunwald E., Antman E.M., Murphy S.A., Bates E.R., Rozenman Y., Michelson A.D., Hautvast R.W., Ver Lee P.N., Close S.L., Shen L., Mega J.L., Sabatine M.S., Wiviott S.D. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomized trials // Lancet. 2009. Vol. 374. № 9694. P. 989–997.
8. Sibbing D., Kastrati A. Risk of combining PPIs with thienopyridines: fact or fiction? // Lancet. 2009. Vol. 374. № 9694. P. 952–954.
9. Zairis M.N., Tsiaousis G.Z., Patsourakos N.G., Georgilas A.T., Kontos C.F., Adamopoulou E.N., Vogiatzidis K., Argyrakis S.K., Fakiolas C.N., Foussas S.G. The impact of treatment with omeprazole on the effectiveness of clopidogrel drug therapy during the first year after successful coronary stenting // Can. J. Cardiol. 2010. Vol. 26. № 2. P. e54–57.
10. Abraham N.S., Hlatky M.A., Antman E.M., Bhatt D.L., Bjorkman D.J., Clark C.B., Furberg C.D., Johnson D.A., Kahi C.J., Laine L., Mahaffey K.W., Quigley E.M., Scheiman J., Sperling L.S., Tomaselli G.F. ACCF/ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: A focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 56. № 24. P. 2051–2066.
11. Siller-Matula J.M., Spiel A.O., Lang I.M., Kreiner G., Christ G., Jilma B. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel // Am. Heart. J. 2009. Vol. 157. № 1. P. 148.e1–e5.
12. Blume H., Donath F., Warnke A., Schug B.S. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors // Drug. Saf. 2006. Vol. 29. № 9. P. 769–784.
13. Cheer S.M., Prakash A., Faulds D., Lamb H.M. Pantoprazole: an update of its pharmacological properties and therapeutic use in the management of acid-related disorders // Drugs. 2003. Vol. 63. № 1. P. 101–133.
14. Singh G., Triadafilopoulos G. Appropriate choice of proton pump inhibitor therapy in the prevention and management of NSAID-rela- ted gastrointestinal damage // Int. J. Clin. Pract. 2005. Vol. 59. № 10. P. 1210–1217.
15. Drewelow B., Schaffler K., Reitmeir P. Superior interaction profile of pantoprazole vs esomeprazole after single dose diazepam regarding pharmacodynamic (PD) and kinetic (PK) parameters // Can. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 20. Suppl. A. P. 144.
16. Calabrese C., Fabbri A., Di Febo G. Long-term management of GERD in the elderly with pantoprazole // Clin. Interv. Aging. 2007. Vol. 2. № 1. P. 85–92.
17. Stanghellini V. Management of gastroesophageal reflux disease // Drugs Today. 2003. Vol. 39. Suppl. A. P. 15–20.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео