количество статей
4704
вход
Клинические случаи

Разработка системы лечебно-профилактических мер по предупреждению перинатального инфицирования HCV-инфекцией

Л.Б. Кистенева
В.В. Малиновская
О.В. Паршина
Т.С. Гусева
В.С. Сускова
В.И. Емец
С.Г. Чешик
Н.А. Малышев
НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН
НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалея РАМН
ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова Минздравсоцразвития РФ
Инфекционная клиническая больница №1, Москва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Педиатрия" №1
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Вирусная HCV-инфекция является чрезвычайно актуальной проблемой для всего населения планеты. Вертикальная передача вируса гепатита С в проблеме этой инфекции занимает особое место, так как перинатальное инфицирование HCV ведет не только к заболеванию новорожденных и детей раннего возраста, но и к поддержанию циркуляции и сохранению вируса в популяции. 
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: профилактика, HCV-инфекция, вирус, гепатит С, анализы, иммунограмма, билирубин, Виферон
Вирусная HCV-инфекция является чрезвычайно актуальной проблемой для всего населения планеты. Вертикальная передача вируса гепатита С в проблеме этой инфекции занимает особое место, так как перинатальное инфицирование HCV ведет не только к заболеванию новорожденных и детей раннего возраста, но и к поддержанию циркуляции и сохранению вируса в популяции. 
Таблица 1. Показатели продукции α-ИФН (пг/мл) у новорожденных от здоровых матерей и матерей с HCV-инфекцией
Таблица 1. Показатели продукции α-ИФН (пг/мл) у новорожденных от здоровых матерей и матерей с HCV-инфекцией
Таблица 2. Показатели продукции γ-ИФН (пг/мл) у новорожденных от здоровых матерей и матерей с HCV-инфекцией
Таблица 2. Показатели продукции γ-ИФН (пг/мл) у новорожденных от здоровых матерей и матерей с HCV-инфекцией
Таблица 3. Динамика элиминации анти-HCV-антител у детей, получавших Виферон (основная группа) и не получавших (группа сравнения), %
Таблица 3. Динамика элиминации анти-HCV-антител у детей, получавших Виферон (основная группа) и не получавших (группа сравнения), %

В начале 90-х гг. ХХ в. возможность вертикального заражения HCV считали спорной (1). Однако позднее рядом авторов было установлено, что в 4-10% случаев возможна передача вируса ребенку, если у матерей имеются антитела к HCV, а при наличии РНК HCV этот показатель возрастает до 33% (2-6). Особого внимания заслуживают факторы риска, способствующие вертикальной передаче вируса (социальные, клинико-биохимические, акушерские, вирусные и прочие). По данным О.Н. Ершовой, при коинфекции ВИЧ и HCV частота перинатальной трансмиссии вируса гепатита С возрастает до 18% (7).

По данным ряда исследователей, большинство случаев рождения детей женщинами, инфицированными HCV, сопровождается пассивным переносом материнских антител трансплацентарно и при достоверной инфекции у новорожденного может обусловливать, помимо наличия у него антител, позитивные результаты тестов на РНК HCV (6, 8).

В повседневной клинической практике педиатры поставлены перед необходимостью ранней диагностики перинатального инфицирования вирусом гепатита С (9). Клинические проявления внутриутробной HCV-инфекции имеют в основном неспецифический характер и зависят от срока гестации, количества и вирулентности возбудителя, пути инфицирования.

Часто инфекция новорожденных протекает в хронической форме, однако особенности ее динамики изучены недостаточно ввиду малого количества долговременных исследований.

Матери, инфицированные вирусом гепатита С, передают ребенку чаще всего антитела, иногда в сочетании с вирусом. Однако вопрос о протективной роли пассивно переданных антител по-прежнему остается нерешенным. Гуморальный ответ при HCV-инфекции выражен слабо и не приводит к формированию протективного иммунитета.

Лечение детей с перинатальной HCV-инфекцией – сложный и недостаточно изученный вопрос. Практически только в последние годы появились отдельные работы, посвященные этому вопросу. В работах отечественных инфекционистов для лечения детей использовался Виферон. По данным Л.Г. Горячевой (2005), Виферон давал положительный эффект только при назначении в ранние сроки инфекции (дети до 3 лет жизни), а у детей старше 3 лет лечение оказалось неэффективным. Применение Циклоферона (индуктора интерферона) в сочетании с Вифероном привело к полной ремиссии у 25% больных (10).

По данным И.А. Московской (2007), из 24 детей с признаками перинатального инфицирования HCV, не получавших Виферон в возрасте до 1 года, хронический гепатит С (ХГС) сформировался у 12 (50%). Из 87 детей, получавших Виферон, ХГС развился у 7 (8%). У детей, поступивших под наблюдение в возрасте старше 1 года и получивших Виферон по поводу сформировавшегося гепатита С (6 пациентов), стойкий вирусологический эффект был получен в одном случае. В силу низкой эффективности Виферона у детей с уже сформировавшимся ХГС назначение препарата, по мнению автора, целесообразно только при обнаружении признаков транзиторной виремии (9).

Таким образом, в настоящее время разработка вопросов интерферонотерапии перинатальной HCV-инфекции находится на начальном этапе, и требуются дальнейшие усилия по установлению эффективности и разработке тактики лечения этой группы пациентов.

В течение 5 лет нами проводилось клинико-лабораторное наблюдение за 238 детьми, рожденными матерями с хронической HCV-инфекцией.

Схема скрининга детей из группы риска вертикальной передачи HCV учитывала уровень виремии матери. У детей, рожденных женщинами, у которых в сыворотке присутствует HCV РНК, в 3 месяца проверяли уровень АлАТ и наличие РНК HCV. Обнаружение РНК HCV у ребенка позволяло считать ребенка инфицированным, если виремия подтверждалась в течение года при повторном анализе. В случае отсутствия РНК HCV и повышенном уровне АлАТ были рекомендованы повторные анализы на РНК HCV в 6 и 12 месяцев и на присутствие антител в 18 месяцев.

Сохранение анти-HCV-антител в сыворотке при нормальном уровне АлАТ у детей старше 18 месяцев, у которых никогда не обнаруживалась виремия, скорее всего, свидетельствовало о том, что ребенок перенес инфекцию HCV. Дети, рожденные HCV-инфицированными, но РНК HCV-негативными женщинами, также обследовались в возрасте 3, 6, 12 и 18 месяцев. При нормальных показателях АЛТ и отсутствии анти-HCV в возрасте 18 месяцев наблюдение прекращалось.

В перечень стандартных лабораторных методов обследования входили клинический и биохимический анализы крови (определение уровня общего белка, билирубина, глюкозы, активности гепатоцеллюлярных ферментов (АСТ, АЛТ), щелочной фосфатазы, тимоловой пробы, маркера гепатита С (анти-HCV). Исследования проводили в клинической и биохимической лабораториях Инфекционной клинической больницы №1 г. Москвы. Диагностика HСV-инфекции была основана на определении спе­цифических антител к HCV в сыворотке крови методом ИФА и выявлении РНК HСV в сыворотке крови. Персистенция анти-HCV-антител констатирована у всех новорожденных.

Для выявления наиболее значимых факторов риска перинатального HCV-инфицирования на 3-5 сутки были детально проанализированы особенности иммунограммы и показатели функционирования системы ИФН детей от матерей с HCV-инфекцией.

У новорожденных от HCV-инфицированных матерей выявлены следующие изменения иммунограммы: относительное и абсолютное содержание лимфоцитов в периферической крови повышено по сравнению со здоровыми новорожденными; среднее значение абсолютного количества Т-хелперов (CD4+) было достоверно выше у детей инфицированных пациенток; отмечена тенденция к увеличению абсолютного количества нормальных киллеров (лимфоцитов с маркером CD16); достоверное повышение относительного и абсолютного числа CD25+-клеток, независимо от формы заболевания у матерей; достоверное увеличение концентрации IgG, тенденция к снижению уровня ЦИК.

При анализе интерферонового статуса у новорожденных от HCV-инфицированных матерей выявлено, что содержание a-ИФН в сыворотке крови детей от инфицированных матерей и уровень спонтанной продукции интерферона были достоверно выше показателей детей, родившихся у практически здоровых родильниц. Индуцированная продукция a-ИФН у новорожденных от матерей с HCV-инфекцией соответствовала условной норме (таблица 1).

Уровень спонтанной и индуцированной продукции g-ИФН достоверно превышал показатели, полученные при обследовании детей от практически здоровых родильниц (таблица 2).

В большинстве случаев заболевание у перинатально инфицированных детей младшего возраста протекает как первично хронический процесс, что связано с незрелостью как врожденного, так и адаптивного противовирусного иммунного ответа.

Клинические проявления ВГС чаще всего минимальны, характеризуются умеренной гепатомегалией с минимальной (или отсутствовавшей) биохимической активностью, в редких случаях может быть субфебрилитет, длительное немотивированное недомогание, нерезко выраженные диспептические и абдоминальные жалобы.

С возрастом больных увеличивается и частота астеновегетативного, диспептического, геморрагического синдромов, спленомегалии, гипоальбуминемии, гипергаммаглобулинемии, а также внепеченочных проявлений, знаменуя переход в цирротическую фазу.

В течение 18 месяцев наблюдения за 238 детьми, родившимися у HCV-позитивных матерей, у 9 младенцев документировано перинатальное инфицирование вирусом гепатита С, что составило 3,8%. При этом хронический гепатит С в возрасте 18 месяцев констатирован у 7 детей из 9 инфицированных HCV. У 2 детей перинатальная HCV-инфекция протекала как острый гепатит с 4-10-кратным повышением АсАТ и АлАТ, с гипербилирубинемией, обнаружением анти-HCV антител и РНК HCV, с затяжным течением и исходом в выздоровление. В 2 случаях произошло спонтанное исчезновение РНК HCV.

У детей в возрасте 18 месяцев для констатации инфицирования HCV уже достаточно выявления анти-HCV-антител класса IgG в сыворотке крови, так как к этому времени происходит освобождение от транзиторных материнских антител. В то же время для определения формы HCV-инфекции у матери и ребенка необходимо выявление РНК вируса, а для верификации перинатальной передачи HCV – определение его генотипа.

Контроль наличия РНК HCV и серологических маркеров HCV-инфекции у наблюдавшихся детей является оптимальным способом прогнозирования реализации перинатального инфицирования.

Инфицирование новорожденных вирусом гепатита С чаще всего является результатом вертикальной передачи вируса от матери, как правило, от матери с виремией, причем частота передачи, вероятно, коррелирует с вирусной нагрузкой, хотя при рассмотрении каждого конкретного случая уровень виремии не может считаться предиктором инфицирования ребенка.

Присутствие РНК HCV в сыворотке новорожденных сразу после рождения имеет высокую прогностическую и диагностическую ценность для ранней идентификации ХГС у детей.

Дети, родившиеся у HCV-инфи­ци­рованных матерей, даже при отсутствии у них явных клинических нарушений нуждаются в длительных последующих наблюдениях.

На ранних стадиях перинатально приобретенная HCV-инфекция характеризуется разной степени выраженности отклонениями от нормы уровня АЛТ, свидетельствующими об активном взаимодействии между множеством факторов защиты организма хозяина и факторами патогенности вируса. Частота хронизации инфекции является высокой, однако связанное с инфекцией заболевание печени, как правило, не является тяжелым. По данным ряда исследователей, высокий уровень АЛТ в начале заболевания представляется связанным с более высокой вероятностью выхода в биохимическую ремиссию и исчезновения виремии в период наблюдения.

Ни у кого из наблюдавшихся нами детей ятрогенный путь заражения заподозрен не был.

Поскольку применение препаратов интерферона эффективно как при лечении заболеваний, вызванных персистирующей инфекцией, так и для профилактики инфицирования ребенка, мы назначали детям, родившимся от HCV-инфицированных матерей, курс препарата ВиферонÒ 150000 МЕ. Виферон был нами выбран в качестве основного иммунотропного медикаментозного средства ввиду его эффективного противовирусного действия, подтвержденного многочисленными литературными данными, хорошей переносимости и безопасности использования у детей первого года жизни, доказанных клиническим опытом, неинвазивности введения, возможности точной дозировки препарата.

При решении вопроса об оптимальной динамике контрольного обследования учитывали ряд особенностей иммунного статуса новорожденных и детей первых лет жизни: незрелость иммунитета и выраженную физиологическую динамику иммунологических показателей у детей первых лет жизни; высокое содержание специфических анти-HCV-антител в сыворотке крови новорожденных, переданных трансплацентарно от анти-HCV-позитивных матерей; иммунотропность препаратов интерферона, и в частности Виферона; относительную инертность изменения основных иммунологических показателей in vivo.

Одним из наиболее весомых доказательств протективного эффекта Виферона является анализ динамики выявления антител к HCV. Нами были проанализированы результаты обследования 41 ребенка, получавшего Виферон (основная группа), и 60 детей, не прошедших курс виферонотерапии (группа сравнения) (таблица 3). Критерием отбора детей в этот фрагмент исследования было обязательное исследование анти-HCV-антител в сыворотке крови во всех «рабочих точках» периода наблюдения, то есть в первые дни жизни, 3, 6, 12 и 18 месяцев.

Данные, представленные в таблице 3, показывают, что в период новорожденности (3-5 сутки жизни) у всех 100% детей обеих групп были выявлены анти-HCV-антитела. Однако уже в возрасте 3 месяцев наблюдается различие в частоте положительных проб в основной группе и группе сравнения, величина которого сохраняется в течение первого года жизни. В возрасте 1,5 лет величина различия показателя возрастает в 2 раза, при этом у детей основной группы происходит полная элиминация материнских антител. У 6% детей группы сравнения выявляются специфические антитела к антигенам гепатита С, что предполагает перинатальное инфицирование и соответствует литературным данным о частоте передачи инфекции от матери к плоду. Ни один из 9 детей с подтвержденным нахождением вирусной РНК фактом перинатального инфицирования вирусом гепатита С не получал Виферон.

Результаты нашего наблюдения за 238 детьми, рожденными женщинами с HCV-инфекцией, подтвердили протективный эффект проведенного курса Виферона в течение первых 12 недель жизни.

В повседневной клинической практике установление факта передачи HCV новорожденному – чрезвычайно важная и ответственная задача. Подтверждение или исключение инфицирования ребенка определяет тактику его наблюдения, индивидуальный календарь прививок, прогноз. В плане оценки эпидемиологической ситуации частота вертикальной трансмиссии HCV от матерей играет решающую роль в прогнозировании инфекции в следующих генерациях.

Учитывая результаты собственных исследований и литературных данных, считаем правомерным применение a-интерферона, в частности, Виферона, у детей, рожденных от матерей, инфицированных гепатитом С, сразу после рождения, несмотря на отсутствие клинических проявлений инфекции.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: профилактика, HCV-инфекция, вирус, гепатит С, анализы, иммунограмма, билирубин, Виферон

1. Kuroki T., Nishiguchi S., Fukuda K. Transmission of hepatitis C virus from mothers with hronic hepatitis C without human immunodeficiency virus // J Infect Dis. 1992; Nov, 166, 5: 1192-3.
2. Шахгильдян И.В., Ершова О.Н., Кузин С.Н. и др. Современная эидемиологическая характеристика гепатита С в Российской федерации и пути совершенствования профилактики этой инфекции / Тез. 7 Росс. научно-практ. конф. «Вирусные гепатиты – эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика». М., 2007. С. 168-171.
3. Benaglia G., Dodi I., Tanzi M.L. et al. Vertical transmission of the hepatitis C virus Acta Biomed Ateneo Parmense. 2000; 71 Suppl 1: 559-62.
4. Raptopoulou-Gigi M., Orphanon E., Lalla T.H. et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in a cohort of pregnant women in northern Greece and transmission of HCV from mother to child // Eur J Epidemiol. 2001; 17(3): 263-6.
5. Roberts E.A., Yeung L. Maternal-infant transmission of hepatitis C virus infection // Hepatology. 2002; Nov, 36 (5 Suppl 1): S106-13.
6. Steininger C., Kundi M., Jatzko G. et al. Increased risk of mother-to-infant transmission of hepatitis C virus by intrapartum infantile exposure to maternal blood // J Infect Dis. 2003; Feb 1, 187(3): 345-51. Epub 2003; Jan 8.
7. Ершова О.Н. Современные проявления эпидемического процесса гепатита С, активность естественных путей передачи и совершенствование профилактики этой инфекции. Автореф. дис. д.м.н. М., 2006. 47 с.
8. Resti M., Azzari C., Mannelli F. et al. Mother to child transmission of hepatitis C virus: prospective study of risk factors and timing of infection in children born to women seronegative for HIV-1. BMJ 1998, 317: 437-441.
9. Московская И.А. Болезни печени у детей. Тула, 2007. 532 с.
10. Горячева Л.Г. HB- и HC-вирусные инфекции у детей, инфицированных в раннем возрасте. Автореф. дис.... д.м.н. М., 2005. 46 с.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?


ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео