количество статей
2668
Теория

Рекомендации по инвазивному и метастатическому раку мочевого пузыря. Неоадъювантная химиотерапия

Клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов, 2014 |
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак мочевого пузыря
Таблица 6.1. Выводы о неоадъювантной ХТ
Таблица 6.1. Выводы о неоадъювантной ХТ
Таблица 6.2. Рекомендации по неоадъювантной ХТ
Таблица 6.2. Рекомендации по неоадъювантной ХТ

6. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

6.1. Введение

Стандартом лечения ИРМП считается выполнение радикальной цистэктомии. Однако данный «золотой стандарт» обеспечивает 5-летнюю выживаемость только у 50 % больных [1–5]. В связи с этим, начиная с 1980-х гг., для улучшения подобных неудовлетворительных результатов используют периоперационную ХТ. Несмотря на результаты крупных рандомизированных исследований III фазы и научных данных высокого уровня в поддержку неоадъювантной ХТ, она по-прежнему редко применяется [6, 7].

ХТ, которую проводят пациентам с операбельным переходно-клеточным РМП и отсутствием данных о поражении ЛУ до выполнения запланированного хирургического лечения, имеет ряд преимуществ и недостатков.

  • ХТ проводится на ранних этапах, когда, как предполагается, вероятность распространения микрометастазов низкая;
  • потенциальное отражение чувствительности к химиопрепаратам in vivo;
  • переносимость ХТ и комплаентность больных до выполнения цистэктомии лучше, чем после ее осуществления;
  • может наблюдаться ответ на неоадъювантную терапию, после которой определяются благоприятные патологические характеристики, преимущественно в виде достижении стадии pT0, отсутствия поражения ЛУ и отрицательного края резекции;
  • выполнение отсроченной цистэктомии может ухудшить результаты лечения больных с нечувствительными к проведению ХТ опухолями [8, 9], хотя в опубликованных исследованиях по отрицательному влиянию отсроченной цистэктомии оценивали только пациентов, не получавших химиотерапию. К настоящему времени не проводилось исследований или крупных серий, в которых было бы показано, что отсроченное проведение цистэктомии из-за проведения неоадъювантной ХТ оказывает отрицательное влияние на выживаемость.

Неоадъювантная ХТ не влияет на частоту послеоперационных осложнений. В рандомизированном исследовании в обеих группах (с неоадъювантной ХТ и без нее) отмечалась одинаковая частота послеоперационных осложнений III–IV степени [10]. По результатам объединенных исследований NCS1 и NCS2, проведенных Nordic collaborative group (n = 620), установлено, что применение неоадъювантной ХТ не способствовало снижению числа проводимых цистэктомий. Анализ, выполненный в соответствии с исходно назначенным лечением, показал, что цистэктомия проводилась 86 % больным экспериментальной группы и 87 % — контрольной, а 71 % пациентов получили все 3 курса ХТ [11].

  • Клиническое стадирование с использованием бимануальной пальпации, КТ или МРТ часто приводит к завышению либо занижению стадии РМП с диагностической точностью всего 70% [12, 13]. Возможным отрицательным последствием считается избыточное лечение.
  • Неоадъювантную ХТ необходимо проводить только больным, которые подходят для режимов на основе цисплатина, поскольку другие комбинации (или монотерапия) дают более низкие результаты при метастатическом РМП, и они недостаточно изучены в режиме неоадъювантной ХТ [14–27].

6.2. Роль методов визуализации и биомаркеров для отбора кандидатов

В небольших опубликованных сериях, в которых предпринимались попытки определить пациентов, у которых адъювантная ХТ будет наиболее эффективна, показано, что ответ после двух циклов ХТ коррелирует с исходом. К настоящему времени нельзя дать четких рекомендаций [28,29].

Определение стабилизации заболевания после двух циклов неоадъювантной ХТ также требует уточнения. Для выявления прогрессирования на фоне ХТ во многих клиниках используют методы визуализации, несмотря на отсутствие опубликованных данных, подтверждающих их клиническую значимость.

У пациентов, у которых наблюдается ответ на неоадъювантную ХТ и особенно у больных с полным ответом (pT0 N0), она оказывает большое положительное влияние на общую выживаемость [30].

Риск перелечивания пациентов, у которых нет ответа на ХТ, и больных, которым она не показана (без микрометастазов) , считается основным недостатком неоадъювантной (и адъювантной) ХТ. В идеале до ХТ использование молекулярного профиля опухоли по препаратам, полученным при ТУР, позволит отобрать пациентов на неоадъювантную ХТ [31, 32] (см. раздел по биомаркерам).

Кроме того, изучается применение методов визуализации для раннего выявления пациентов с ответом на ХТ во время лечения. Тем не менее к настоящему времени ни ПЭТ, ни КТ или стандартная МРТ не позволяют точно прогнозировать ответ на ХТ [28, 29]. МРТ с быстрым динамическим контрастированием сравнивали со стандартной МРТ до и после двух, четырех и шести циклов химиотерапии MVAC [33]. Различия по ответу на ХТ не были статистически значимыми. Авторы пришли к выводу, что после двух циклов МРТ с динамическим контрастированием позволило определить 13 из 14 больных с ответом на ХТ и 8 пациентов, у которых она была неэффективна. Тем не менее эти результаты необходимо подтвердить и проверить в более крупных исследованиях.

В целом, при наличии метастазов измеряемые очаги оцениваются согласно критериям ответа [34]. В условиях неоадъювантной ХТ единственный измеряемый очаг — это первичная опухоль, а при адъювантной ХТ измеряемые очаги отсутствуют.

6.3. Роль методов визуализации и биомаркеров для отбора кандидатов

В результате проведения ряда рандомизированных исследований III фазы, посвященных вопросу о влиянии неоадъювантной ХТ на улучшение выживаемости, получены противоречивые данные [14–24, 35–40].

Различия в планах исследований были связаны в основном с характером ХТ (монотерапия цисплатином или комбинированная ХТ) и числом запланированных курсов. Со статистической точки зрения, исследования различались размерами выборки, характеристиками пациентов (например, допускалось клиническое стадирование критерия Т) и методами радикального лечения (цистэктомия и/или ЛТ). У пациентов не должно было быть противопоказаний к ХТ цисплатином. В результате отсутствия четких критериев, даже несмотря на проведение значительного числа рандомизированных исследований, было выполнено 3 мета-анализа, посвященных решению важного вопроса: влияет ли неоадъювантная ХТ на увеличение продолжительности жизни [25–27] ?

  • В первый мета-анализ, опубликованный в 2003 г. [25], вошло 10 рандомизированных исследований (за исключением результатов исследования INT-0080 [16]). В нем было показано снижение риска смерти на 13 %, что эквивалентно абсолютному преимуществу в 5 % через 5 лет (общая выживаемость увеличилась с 45 до 50 %).
  • Второй мета-анализ, вышедший в 2004 г. [26], включил данные по общей выживаемости 2605 больных в 11 из 16 рандомизированных исследований. Было обнаружено статистически значимое снижение риска смерти (на 10 %), что соответствует абсолютному улучшению общей выживаемости на 5 % (с 50 до 55 %).
  • В последнем мета-анализе, опубликованном в 2005 г. [27], с обновленными данными по индивидуальной продолжительности жизни больных из 11 рандомизированных исследований (n = 3005) также наблюдалось статистически значимое увеличение общей выживаемости у пациентов, получавших неоадъювантную ХТ. Результаты этого анализа подтвердили ранее опубликованные данные: абсолютное улучшение 5-летней общей выживаемости на 5 %. В объединенном скандинавском исследовании было выявлено улучшение 5-летней общей выживаемости на 8 %, а в подгруппе больных со стадией Т3 — на 11 %, т. е. необходимо было провести лечение 9 пациентам [11]. Только применение цисплатинсодержащих схем ХТ в сочетании хотя бы с одним другим химиопрепаратом сопровождается клинически значимым эффектом [25, 27]; исследовали следующие режимы: MVA(E)C, CMV, CM, цисплатин/адриамицин, цисплатин/5-фторурацил и CarboMV. В настоящее время остается невыясненным, обладают ли современные режимы ХТ такой эффективностью.

Обновленный анализ наиболее крупного рандомизированного исследования III фазы [14] с медианой наблюдения 8 лет подтвердил полученные ранее результаты и выявил несколько дополнительных интересных фактов:

  • снижение риска смерти на 16%;
  • улучшение 10-летней выживаемости с 30 до 36% при проведении неоадъювантной ХТ CMV;
  • снижение частоты развития отдаленных метастазов;
  • отсутствие преимущества в частоте местного рецидива и выживаемости без местного рецидива при проведении неоадъювантной ХТ CMV вне зависимости от типа радикального лечения.

Аксиомой служит то, что при небольших опухолях (Т2) число микрометастазов меньше, чем при более распространенных (Т3b–Т4b). При опухолях Т4 часто отмечается клиническая недооценка стадии, так как после выполнения цистэктомии при таких распространенных опухолях в материале нередко выявляют макрометастатические узлы [41]. Последние данные свидетельствуют в поддержку проведения неоадъювантной ХТ больным с Т2b–Т3b опухолями (ранее относились к стадии Т3), которая, как было показано, обеспечивает небольшое, но статистически значимое преимущество в отношении длительной выживаемости и снижения стадии заболевания [30].

6.1. Выводы и рекомендации по неоадъювантной химиотерапии (табл. 6.1, 6.2)


  1. ВВЕДЕНИЕ В ПРОБЛЕМУ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА
  2. КЛАССИФИКАЦИЯ
  3. ДИАГНОСТИКА И СТАДИРОВАНИЕ
  4. РЕЦИДИВ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ НЕИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
  5. РАДИКАЛЬНЫЕ ОПЕРАЦИИ И МЕТОДЫ ДЕРИВАЦИИ МОЧИ
  6. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
  7. НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ
  8. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ИНВАЗИВНОМ РАКЕ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
  9. СТРАТЕГИИ СОХРАНЕНИЯ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ПРИ ЛОКАЛИЗОВАННОЙ ОПУХОЛИ
  10. АДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
  11. МЕТАСТАТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ
  12. КАЧЕСТВО ЖИЗНИ
  13. НАБЛЮДЕНИЕ
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак мочевого пузыря

1. Stein JP, Skinner DG. Radical cystectomy for invasive bladder cancer: long-term results of a standard procedure. World J Urol 2006 Aug;24(3):296-304. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16518661
2. Stein JP, Lieskovsky G, Cote R, et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. J Clin Oncol 2001 Sep;19(3):666-75. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11157016
3. Dalbagni G, Genega E, Hashibe M, et al. Cystectomy for bladder cancer: a contemporary series. J Urol 2001 Apr;165(4):1111-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11257649
4. Bassi P, Ferrante GD, Piazza N, et al. Prognostic factors of outcome after radical cystectomy for bladder cancer: a retrospective study of a homogeneous patient cohort. J Urol 1999 May;161(5): 1494-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10210380
5. Ghoneim MA, el-Mekresh MM, el-Baz MA, et al. Radical cystectomy for carcinoma of the bladder: critical evaluation of the results in 1,026 cases. J Urol 1997 Aug;158(2):393-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9224310
6. David KA, Milowsky MI, Ritchey J, et al. Low incidence of perioperative chemotherapy for stage III bladder cancer 1998 to 2003: a report from the National Cancer Data Base. J Urol 2007 Aug;178(2):451-4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17561135
7. Porter MP, Kerrigan MC, Donato BM, et al. Patterns of use of systemic chemotherapy for Medicare beneficiaries with urothelial bladder cancer. Urol Oncol 2011 May-Jun;29(3):252-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19450992
8. Sánchez-Ortiz RF, Huang WC, Mick R, et al. An interval longer than 12 weeks between the diagnosis of muscle invasion and cystectomy is associated with worse outcome in bladder carcinoma. J Urol 2003 Jan;169(1):110- 5;discussion 115. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12478115
9. Stein JP. Contemporary concepts of radical cystectomy and the treatment of bladder cancer. J Urol 2003 Jan;169(1):116-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12478116
10. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003 Aug;349(9):859-66. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12944571
11. Sherif A, Holmberg L, Rintala E, et al. Nordic Urothelial Cancer Group. Neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy in patients with invasive bladder cancer: a combined analysis of two Nordic studies. Eur Urol 2004 Mar;45(3):297-303. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15036674
12. Sternberg CN, Pansadoro V, Calabrò F, et al. Can patient selection for bladder preservation be based on response to chemotherapy? Cancer 2003 Apr;97(7):1644-52. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12655521
13. Herr HW, Scher HI. Surgery of invasive bladder cancer: is pathologic staging necessary? Semin Oncol 1990 Oct;17(5):590-7. [No abstract available] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2218571
14. International Collaboration of Trialists; Medical Research Council Advanced Bladder Cancer Working Party (now the National Cancer Research Institute Bladder Cancer Clinical Studies Group); European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Tract Cancer Group; Australian Bladder Cancer Study Group; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group; Finnbladder; Norwegian Bladder Cancer Study Group; Club Urologico Espanol de Tratamiento Oncologico Group, Griffiths G, Hall R, Sylvester R, et al. International phase III trial assessing neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: long-term results of the BA06 30894 trial. J Clin Oncol 2011 Jun;29(16):2171-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21502557
15. Bassi P PG, Cosciani S, Lembo A, et al. Neoadjuvant M-VAC chemotherapy of invasive bladder cancer: The G.U.O.N.E. multicenter phase III trial. Eur Urol 1998 (Suppl);33:142,abstr 567.
16. Sherif A, Rintala E, Mestad O, et al. Nordic Urothelial Cancer Group. Neoadjuvant cisplatin- methotrexate chemotherapy for invasive bladder cancer-Nordic cystectomy trial 2. Scand J Urol Nephrol 2002;36(6):419-25. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12623505
17. Sengeløv L, von der Maase H, Lundbeck F, et al. Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin and methotrexate in patients with muscle-invasive bladder tumours. Acta Oncol 2002;41(5):447-56. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12442921
18. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003 Aug;349(9):859-66. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12944571
19. Italian Bladder Cancer Study Group (GISTV). Neoadjuvant treatment for locally advanced bladder cancer: a randomized prospective clinical trial. J Chemother 1996;8(suppl 4):345-6.
20. Orsatti M, Curotto A, Canobbio L, et al. Alternating chemo-radiotherapy in bladder cancer: a conservative approach. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995 Aug;33(1):173-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7642415
21. Shipley WU, Winter KA, Kaufman DS, et al. Phase III trial of neoadjuvant chemotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined radiation therapy and chemotherapy: initial results of Radiation Therapy Oncology Group 89-03. J Clin Oncol 1998 Nov;16(11):3576-83. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9817278
22. Marcuello E, Tabernero JM, Villavicencio H, et al. A phase III trial of neoadjuvant chemotherapy (NCT) in patients (PTS) with invasive bladder cancer (IBC). Preliminary results: NCT improves pathological complete response rate. Eur J Cancer 1995 Nov;6:241-242(2). http://www.ejcancer.com/article/PIIS0959804905008749/related?article_id=S0959- 8049%2805%2900874-9
23. Cannobio L CA, Boccardo F, Venturini M, et al. A randomized study between neoadjuvant chemoradiotherapy (CT-RT) before radical cystectomy and cystectomy alone in bladder cancer. A 6 year follow-up. Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14:245, abstr 654.
24. Abol-Enein H, El-Mekresh M, El-Baz M, et al. Neo-adjuvant chemotherapy in the treatment of invasive transitional bladder cancer. A controlled prospective randomized study. Br J Urol 1997;79 (Suppl 4): 174.
25. Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003 Jun;361(9373):1927-34. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12801735
26. Winquist E, Kirchner TS, Segal R, et al. Genitourinary Cancer Disease Site Group, Cancer Care Ontario Program in Evidence-based Care Practice Guidelines Initiative. Neoadjuvant chemotherapy for transitional cell carcinoma of the bladder: a systematic review and meta-analysis. J Urol 2004 Feb;171(2 Pt 1):561-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14713760
27. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data advanced bladder cancer (ABC) meta-analysis collaboration. Eur Urol 2005 Aug;48(2):202-205;discussion 205-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15939524
28. Letocha H, Ahlström H, Malmström PU, et al. Positron emission tomography with L-methyl- 11Cmethionine in the monitoring of therapy response in muscle-invasive transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Br J Urol 1994 Dec;74(6):767-74. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7827849
29. Nishimura K, Fujiyama C, Nakashima K, et al. The effects of neoadjuvant chemotherapy and chemo- radiation therapy on MRI staging in invasive bladder cancer: comparative study based on the pathological examination of whole layer bladder wall. Int Urol Nephrol 2009 Dec;41(4):869-75. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19396568
30. Rosenblatt R, Sherif A, Rintala E, et al. Pathologic downstaging is a surrogate marker for efficacy and increased survival following neoadjuvant chemotherapy and radical cystectomy for muscle-invasive urothelial bladder cancer. Eur Urol 2012 Jun;61(6):1229-38. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22189383
31. Takata R, Katagiri T, Kanehira M, et al. Predicting response to methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin neoadjuvant chemotherapy for bladder cancers through genome-wide gene expression profiling. Clin Cancer Res 2005 Apr;11(7):2625-36. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15814643
32. Takata R, Katagiri T, Kanehira M, et al. Validation study of the prediction system for clinical response of M-VAC neoadjuvant chemotherapy. Cancer Sci 2007 Jan;98(1):113-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17116130.
33. Barentsz JO, Berger-Hartog O, Witjes JA, et al. Evaluation of chemotherapy in advanced urinary bladder cancer with fast dynamic contrast-enhanced MR imaging. Radiology 1998 Jun;207(3):791-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9609906
34. Krajewski KM, Fougeray R, Bellmunt J, et al. Optimisation of the size variation threshold for imaging evaluation of response in patients with platinum-refractory advanced transitional cell carcinoma of the urothelium treated with vinflunine. Eur J Cancer 2012 Jul;48(10):1495-502. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22176867
35. Wallace DM, Raghavan D, Kelly KA, et al. Neo-adjuvant (pre-emptive) cisplatin therapy in invasive transitional cell carcinoma of the bladder. Br J Urol 1991Jun;67(6):608-15. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2070206
36. Font A, Saladie JM, Carles J, et al. Improved survival with induction chemotherapy in bladder cancer: preliminary results of a randomized trial. Ann Oncol 1994;5:71, abstr #355.
37. Martínez-Piñeiro JA, Gonzalez Martin M, Arocena F, et al. Neoadjuvant cisplatin chemotherapy before radical cystectomy in invasive transitional cell carcinoma of the bladder: a prospective randomized phase III study. J Urol 1995 Mar;153(3 Pt 2):964-73. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7853584
38. Rintala E, Hannisdahl E, Fosså SD, et al. Neoadjuvant chemotherapy in bladder cancer: a randomized study. Nordic Cystectomy Trial I. Scand J Urol Nephrol 1993;27(3):355-62. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8290916
39. Malmström PU, Rintala E, Wahlqvist R, et al. Five-year followup of a prospective trial of radical cystectomy and neoadjuvant chemotherapy: Nordic Cystectomy Trial I. The Nordic Cooperative Bladder Cancer Study Group. J Urol 1996 Jun;155(6):1903-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8618283
40. [No authors listed] Neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscleinvasive bladder cancer: a randomised controlled trial. International collaboration of trialists. Lancet 1999 Aug;354(9178):533-40. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10470696
41. Sherif A, Holmberg L, Rintala E, et al. Neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy in patients with invasive bladder cancer: a combined analysis of two Nordic studies. Eur Urol 2004 Mar;45(3):297-303. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15036674
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео