Результаты сочетанного применения холинергических препаратов и ингибиторов ацетилхолинэстеразы при посттравматических когнитивных нарушениях

Введение

Диагностика и лечение когнитивных нарушений – одна из актуальных проблем нейрореабилитации при неврологической и нейрохирургической патологии. Постоянный рост нейротравматизма, широкая распространенность когнитивных нарушений, в значительной мере отягощающих реабилитационный прогноз при последствиях черепно-мозговой травмы, высокая степень инвалидизации пострадавших, в том числе и в результате интеллектуально-мнестических нарушений, обусловливают социальную значимость проблемы диагностики и лечения когнитивной дисфункции.

В последние годы значительные успехи нейрохирургии, анестезиологии и реаниматологии привели к росту выживаемости пациентов с нейрохирургической патологией и сохранению у них удовлетворительного качества жизни, в результате чего у пациентов пожилого и старческого возраста увеличился риск развития цереброваскулярной патологии. Развивающаяся сосудистая деменция приводит к корковой и субкортикальной атрофии вещества головного мозга, причем особое значение имеет атрофия медиальных отделов височной доли. Следует учитывать также наличие множественных корковых инфарктов, лакунарных инфарктов и субкортикальной лейкоэнцефалопатии. В условиях нарастающего дефицита мозгового кровотока вследствие атеросклероза магистральных артерий мозга и повреждения мелких сосудов с последующим развитием лейкоареоза нарастают сосудистые когнитивные расстройства, иногда достигающие степени деменции [1–7].

У пациентов, перенесших тяжелую черепно-мозговую травму с наличием внутричерепных гематом и очагов размозжения головного мозга, развиваются как кистозно-спаечные процессы и внутренняя наружная гидроцефалия, так и выраженные атрофические изменения в зоне наиболее пострадавшего мозгового вещества. Следует подчеркнуть, что единичные постишемические очаги достаточно часто обнаруживаются в таких стратегически важных зонах, как таламус, базальные ганглии и медиобазальные отделы височных долей, а также в лобных долях и гиппокампе. Указанные зоны являются чрезвычайно значимыми для интеллектуально-мнестической деятельности. Сочетание двух процессов – посттравматического и сосудистого, имеющих определенную патоморфологическую основу, у пациентов пожилого и старческого возраста приводит к значительному нарастанию выраженности когнитивных нарушений [8].

Современная стратегия нейропротективной терапии строится на основе анализа результатов клинико-нейрофизиологических, нейровизуализационных и нейропсихологических исследований, но терапевтические возможности коррекции посттравматических когнитивных нарушений, особенно коморбидных с сосудистыми когнитивными нарушениями, изучены еще недостаточно.

При диффузно-очаговых повреждениях в коре большого мозга в течение длительного периода на фоне значительного дефицита межнейронных синапсов происходит сначала репаративная, а затем, вероятно, и репаративно-адаптивная реорганизация нейронных сетей [9].

Нейропротекторы, сохраняя значительную часть нейронов и межнейронных синапсов, обеспечивают структурный гомеостаз нейронных сетей и уменьшают степень неконтролируемой реорганизации межнейронных отношений в поврежденном головном мозге. Все это способствует сохранению уже существующих функциональных систем мозга, облегчает их реабилитацию и препятствует формированию патологических систем мозга [10, 11].

Достаточно часто в отдаленном периоде тяжелой черепно-мозговой травмы назначаются ноотропные препараты (препараты первой линии терапии), однако эффективность этого класса препаратов, так же как и целесообразность их назначения, по-прежнему остается одним из дискуссионных вопросов. Особенно неоднозначным является назначение ноотропных препаратов при наличии посттравматической эпилепсии и специфических изменений биоэлектрической активности головного мозга с наличием высокой судорожной готовности и очагов эпилептической активности. Дискуссионным также остается вопрос эффективности применения статинов, поскольку в настоящее время нет достаточных данных, полученных в рандомизированных исследованиях и подтверждающих целесообразность их использования [12–14].

Базовой терапией при посттравматических когнитивных нарушениях, особенно при присоединении сосудистых нарушений (деменция), остаются вазоактивные препараты, антиоксиданты и блокаторы кальциевых каналов. Но применение только этих групп препаратов также не позволяет добиться клинически значимого результата при выраженной когнитивной дисфункции.

Особого внимания заслуживают результаты применения нейромедиаторной терапии в отдаленном периоде тяжелой черепно-мозговой травмы. Однако, несмотря на несомненные успехи в лечении препаратами медиаторного ряда в остром периоде, клинически значимых результатов в отдаленном периоде черепно-мозговой травмы получено не было [15].

Большие надежды возлагались на применение препаратов с доказанным нейротрофическим действием (Церебролизин), однако возможности этой группы препаратов требуют дальнейшего изучения и, что чрезвычайно важно, оценки результатов сочетанного применения нейромедиаторных и нейротрофических препаратов [16–17].

Обнадеживающими были признаны результаты применения холинергических препаратов в комплексной терапии последствий черепно-мозговой травмы, однако при развитии умеренной и выраженной деменции изолированное применение этой группы препаратов также недостаточно эффективно [18–19].

В последние годы делаются попытки одновременного применения препаратов, оказывающих модулирующее действие как на холинергическую, так и на глутаматергическую систему [20].

Известно, что применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы при деменции типа Альцгеймера является практически последней терапевтической стратегией у этих пациентов. Появились сообщения об эффективности применения галантамина (Реминил) при смешанной деменции, а также ривастигмина (Экселон), однако существенных различий результатов назначения этих препаратов отмечено не было. Весьма перспективным остается применение модуляторов глутаматергической системы (антагонисты NMDA-рецепторов) [21].

Назначение пациентам с последствиями тяжелой черепно-мозговой травмы пресинаптического холинергического препарата Глиатилин обусловлено тем, что препарат участвует в регуляторных процессах, активирует фактор роста нервной ткани, улучшает ментальные и когнитивные функции, препятствует развитию амнезии, повышает текучесть мембран в холинергических нейронах, нейрометаболическую защиту мозга [22]. Глиатилин проникает через гематоэнцефалический барьер, способствует сохранению цитоскелета нейрона, сохранению органелл и обладает способностью экономить клеточные энергоресурсы.

Для оценки результатов эффективности сочетанного применения холина альфосцерата (препарат Глиатилин) и ингибиторов ацетилхолинэстеразы (Реминил, Экселон) при умеренных и выраженных когнитивных нарушениях, достигающих степени деменции, у пациентов с последствиями черепно-мозговой травмы было проведено длительное исследование в отдаленном периоде после хирургического лечения внутричерепных гематом и очагов размозжения.


Материалы и методы

В исследование было включено 45 пациентов с последствиями тяжелой черепно-мозговой травмы (29 мужчин, 16 женщин в возрасте от 60 до 79 лет, средний возраст 74 ± 5 года). Срок наблюдения составил 48 месяцев. В основную группу вошли 33 пациента с внутричерепными гематомами (эписубдуральными) и очагами размозжения головного мозга, в контрольную – 12 пациентов с аналогичной степенью тяжести травмы. Все больные были прооперированы.

Первичный результат оценивался на момент выписки из стационара и в процессе лечения; контрольные сроки осмотра были установлены через 1, 3, 6, 12, 24 и 48 месяцев от начала лечения. Проводился анализ структуры и степени выраженности неврологических нарушений и уровня бытовой адаптации с использованием индекса Бартел. Кроме того, интеллектуально-мнестические нарушения оценивались по Краткой шкале оценки психических нарушений (Mini-Mental State Examination, MMSE), исходы и уровень адаптации – по модифицированной шкале Рэнкина, уровень интеллектуально-мнестических нарушений – по шкале батареи тестов лобной дисфункции (Frontal Assessment Battery, FAB). Учитывая целесообразность проведения тщательного нейропсихологического тестирования с уточнением специфики когнитивного синдрома у пациентов с деменцией, также дополнительно использовалась шкала И.Ф. Рощиной. Шкала И.Ф. Рощиной позволяет оценить регуляторные составляющие психической деятельности (контроль за деятельностью, программирование деятельности, динамические параметры деятельности) и операционные составляющие психической деятельности (праксис позы пальцев рук, зрительный гнозис, динамический праксис, письмо, речь, оптико-пространственная деятельность, непосредственное запоминание пяти слов) [23]. Анализировались данные компьютерной и магнитно-резонансной томографий, электроэнцефалографии. Проведена статистическая обработка материала с использованием методов вариационной статистики, а также корреляционный анализ с использованием критериев Пирсона и Спирмена.


Результаты и обсуждение

Был проведен анализ динамики интеллектуально-мнестических (когнитивных) нарушений в течение 48 месяцев после комбинированного применения препарата холина альфосцерата (Глиатилин) и ингибиторов ацетилхолинэстеразы – ривастигмина (Экселон) и галантамина (Реминил). Глиатилин назначался по 400 мг 3 р/сут курсами по 4 месяца с перерывом в один месяц. Реминил применялся по 24 мг/сут в течение 6 месяцев с перерывом в один месяц и повторным курсом. Препарат Экселон применялся в дозировке 3–12 мг/сут по аналогичной схеме.

Все пациенты получали комплексное лечение с учетом основного клинического синдрома и сопутствующей патологии с применением вазоактивных, нейротрофических, ноотропных препаратов и антиоксидантов.

В структуре неврологических нарушений доминировали интеллектуально-мнестические (когнитивные), афатические и двигательные нарушения. Были выделены 2 группы больных с умеренно выраженными когнитивными нарушениями (25 больных в основной группе и 8 больных в контрольной) и выраженными когнитивными нарушениями, достигающими уровня деменции (8 больных в основной группе и 4 больных в контрольной). В клинической картине доминировал церебрально-очаговый синдром (22 больных в основной группе и 7 в контрольной) и гидроцефальный синдром (11 больных в основной группе и 5 в контрольной). Гидроцефальный синдром в основном был представлен нормотензивной гидроцефалией с синдромом Хакима – Адамса.

Анализ уровня бытовой адаптации и динамики неврологических нарушений по индексу Бартел показывает, что сочетанное применение препарата Глиатилин и ингибиторов ацетилхолинэстеразы привело к удовлетворительным результатам лечения (результаты через 48 месяцев достоверно отличались в основной группе по сравнению с контрольной). Индекс Бартел в основной группе составил 85 баллов, а в контрольной – 76. Лучшие результаты были получены при правополушарной локализации процесса и кистозно-атрофических изменениях в области полюса височной доли. Худшие результаты установлены в группе больных с изменениями по данным компьютерной и магнитно-резонансной томографий в медиобазальных отделах височных долей, субкортикально и в области подкорковых ганглиев при значительной распространенности очагов лейкоареоза (рис. 1).

Был проведен анализ исходов по модифицированной шкале Рэнкин. Лучшие результаты также получены в основной группе. Средний балл по шкале Рэнкин в конце лечения составил 2, а в контрольной – 2,3 балла. Существенная положительная динамика в основной группе отмечалась после 6 и 24 месяцев лечения, а в контрольной группе – к концу первого года (средний балл составил 2,3), далее положительной динамики не отмечалось. Худшие результаты были зафиксированы при правополушарной локализации процесса и нормотензивной гидроцефалии. Полученная разница в результатах статистически достоверна (рис. 2).

При оценке динамики когнитивных нарушений по шкале MMSE установлена статистически достоверная разница в результатах лечения основной и контрольной групп. Сочетанное применение холинергических препаратов и ингибиторов ацетилхолинэстеразы дало возможность сохранить удовлетворительный уровень когнитивных функций в основной группе, несмотря на то что у значительного числа пациентов изначально были выраженные когнитивные нарушения. Следует отметить, что наличие афатических нарушений в 5 наблюдениях (3 в основной и 2 в контрольной группе) создавало определенные трудности в быту и осложняло достоверность комплексной оценки динамики когнитивных нарушений. В этих 5 наблюдениях при наличии смешанной формы афазии (очаги размозжения лобной доли и постишемические изменения височной доли) отмечался наиболее низкий уровень по шкале MMSE, не превышавший 21,9 балла (рис. 3).

При оценке динамики когнитивных нарушений по шкале И.Ф. Рощиной лучшие результаты также установлены в основной группе (р < 0,05). В целом отмечалось снижение функций программирования и контроля за протеканием психической деятельности. Обнаруживались изменения работы модально-специфических факторов в виде дефектов гнозиса и праксиса. Более скромные результаты были получены при наличии лакунарного поражения передних и базальных отделов лобных и височных долей в сочетании с кистозно-атрофическими (посттравматическими) изменениями полюсов лобных и височных долей, а также при наличии нормотензивной гидроцефалии (рис. 4).

Проведенная оценка динамики когнитивных нарушений по шкале FAB позволила получить результаты, аналогичные оценкам по шкале MMSE и шкале И.Ф Рощиной (p < 0,05). Установлена достоверная корреляционная связь со степенью распространенности лейкоареоза – при умеренной степени распространенности лейкоареоза преобладали умеренные когнитивные нарушения, при выраженном лейкоареозе имели место выраженные когнитивные нарушения, достигающие умеренной и выраженной деменции. Следует отметить, что сочетание посттравматических кистозно-атрофических изменений и выраженного лейкоареоза ухудшало прогноз, и результаты были хуже, чем у пациентов с сочетанием посттравматических кистозно-атрофических и постишемических атрофических изменений. У 2 пациентов, перенесших ишемический полушарный инсульт с массивным инфарктом в бассейне средней мозговой артерии, также были установлены наихудшие результаты динамики когнитивных нарушений по FAB (рис. 5).

Отдельный анализ проводился в группе пациентов с выраженными когнитивными нарушениями (смешанная деменция), в основной группе было 8 пациентов, в контрольной – 4 (возраст – старше 70 лет). В клинической картине у всех пациентов имелся синдром Хакима – Адамса. По данным нейровизуализационных методов обследования была диагностирована нормотензивная гидроцефалия. Анализ результатов динамики когнитивных нарушений по шкале FAB продемонстрировал статистически достоверную разницу между исходами в основной и контрольной группах. Обращает внимание тенденция к устойчивой положительной динамике в основной группе начиная с 3 месяцев лечения. В контрольной группе, несмотря на активное комплексное лечение, существенной положительной динамики достигнуто не было, а начиная с 24 месяцев получена отрицательная динамика когнитивных нарушений с нарастанием деменции. Одному пациенту из этой подгруппы была проведена шунтирующая операция с установкой вентрикулоперитонеального шунта среднего давления, однако позитивного результата получено не было.

В целом следует отметить, что у пациентов с выраженными когнитивными нарушениями не отмечено существенной разницы в зависимости от право- или левосторонней локализации изменений вещества мозга. Существенное значение имели выраженность и распространенность лейкоареоза и множественность лакунарных субкортикальных и подкорковых очагов (рис. 6).

В этой же группе пациентов дополнительно проводилась оценка динамики когнитивных нарушений по шкале И.Ф. Рощиной. Статистически достоверно установлено, что лучшие результаты получены также в основной группе, имелась тенденция к снижению когнитивных функций и в основной, и в контрольной группах при наличии внутримозговых кист в лобных долях (как посттравматических, так и постишемических). Несмотря на относительно невысокий уровень положительной динамики когнитивных нарушений (особенно при наличии нарушений гнозиса и праксиса), уровень бытовой адаптации у пациентов основной группы был выше, чем у пациентов контрольной группы (рис. 7).


Заключение

Проведенное исследование динамики когнитивных нарушений у пациентов с последствиями тяжелой черепно-мозговой травмы при сочетании внутричерепных гематом и очагов размозжения с сосудистым поражением вещества мозга (лакунарные инфаркты, лейкоареоз, постишемические кисты) показало, что включение в комплексное лечение одновременно ингибиторов ацетилхолинэстеразы и холинергических препаратов (Глиатилин) позволяет не только уменьшить степень выраженности когнитивных нарушений, но и повысить уровень бытовой адаптации даже при глубокой деменции.

Таким образом, целесообразно комбинированное применение холинергических препаратов и ингибиторов ацетилхолинэстеразы при выраженных посттравматических нарушениях, особенно у лиц пожилого и старшего возраста.