количество статей
2727
Обзоры

Роль эверолимуса в лечении метастатического почечно-клеточного рака

Алексеев Б.Я. (д.м.н., проф.),
Калпинский А.С. (к.м.н.)
ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена МЗСР РФ, кафедра урологии с курсом онкоурологии ФПКМР РУДН
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №4 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Развитие резистентности к лечению ингибиторами тирозинкиназ у больных метастатическим почечно-клеточным раком обусловливает поиск альтернативных патогенетических путей воздействия на опухоль и новых эффективных препаратов. Один из таких препаратов – эверолимус, относящийся к группе ингибиторов mTOR. 

Результаты исследований II–III фазы демонстрируют эффективность, хорошую переносимость и безопасность применения эверолимуса, который является первым и единственным на сегодняшний день зарегистрированным препаратом для лечения больных метастатическим ПКР при неэффективности терапии ингибиторами тирозинкиназ.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: почечно-клеточный рак, рак почки, онкология, нефрология, урология, онкоурология
Развитие резистентности к лечению ингибиторами тирозинкиназ у больных метастатическим почечно-клеточным раком обусловливает поиск альтернативных патогенетических путей воздействия на опухоль и новых эффективных препаратов. Один из таких препаратов – эверолимус, относящийся к группе ингибиторов mTOR. 

Результаты исследований II–III фазы демонстрируют эффективность, хорошую переносимость и безопасность применения эверолимуса, который является первым и единственным на сегодняшний день зарегистрированным препаратом для лечения больных метастатическим ПКР при неэффективности терапии ингибиторами тирозинкиназ.
Рис. 1. Путь HIF ( Адаптировано по [11].)
Рис. 1. Путь HIF ( Адаптировано по [11].)
  Рис. 2. Путь mTOR (Адаптировано по [23].)
Рис. 2. Путь mTOR (Адаптировано по [23].)

Почечно-клеточный рак (ПКР) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкоурологии, занимая 3-е место по распространенности среди злокачественных новообразований мочеполовой системы после опухолей предстательной железы и мочевого пузыря [1–4]. В 2009 г. в России зарегистрировали 18 328 больных ПКР, при этом смертность от ПКР достигла 8586 человек. По темпам прироста онкологической заболеваемости в России ПКР устойчиво занимает второе место после рака предстательной железы (34,8%) [5].

Первым и основным этапом лечения ПКР начальных стадий является хирургическое вмешательство, позволяющее излечить большинство больных. При первичном обращении у большинства больных (50–60%) диагностируют локализованный ПКР, впоследствии у 20–40% из них выявляют метастазы. Возможности хирургического подхода при диссеминированном ПКР крайне ограничены. Лишь у части пациентов удается добиться продления жизни за счет хирургического удаления солитарных метастазов, выявляемых в отдаленные сроки после нефрэктомии. После радикальной операции 5-летняя выживаемость этого небольшого контингента больных может достигать 23%. До недавнего времени метастатический ПКР (МПКР) рассматривали как заболевание с плохим прогнозом, и при наличии резистентности опухоли к лучевой, химио- и гормонотерапии лечение пациентов ограничивалось применением цитокинов (интерферон, интерлейкин-2) [1, 6–10].

В настоящее время в арсенале онкологов и урологов появились 6 новых препаратов для лечения МПКР, относящихся к группе ингибиторов тирозинкиназ и ангиогенеза: бевацизумаб (Авастин), сунитиниб (Сутент), сорафениб (Нексавар), темсиролимус (Торисел), эверолимус (Афинитор), пазованиб (Вотриент) [11–15].

Большинство этих препаратов действуют через управляемый гипоксией путь, включающий фактор, индуцированный гипоксией HIF (hypoxia-inducible factor), а также сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF (vascular endothelial growth factor). Патогенез светлоклеточного ПКР в 65% случаев связан с утратой гена-супрессора von Hippel – Lindau (VHL), что приводит к активации управляемого гипоксией пути и накоплению фактора, индуцированного гипоксией HIF, гиперэкспрессии различных факторов роста и их рецепторов, в первую очередь сосудисто-эндотелиального фактора роста VEGF, а также тромбоцитарного фактора роста PDGF (platelet-derived growth factor) и трансформирующего фактора роста TGF-α и -β (transforming growth factor), которые активируют расположенные вблизи опухолевой ткани клетки эндотелия, формирующие новую сосудистую сеть (рис. 1). Рост сосудов приводит к увеличению поступления в опухолевую ткань кислорода и питательных веществ, что стимулирует прогрессирование опухоли [17–20].

Таргетные препараты, действующие через описанные выше метаболические пути, обладают устойчивым клиническим эффектом в лечении больных распространенным ПКР. Однако до сих пор остается нерешенным вопрос о продолжении лечения пациентов при неэффективности терапии ингибиторами тирозинкиназ. Резистентность, развивающаяся при длительном использовании препаратов, действующих через HIF/VEGF-путь, обусловила поиск альтернативных патогенетических путей. Одним из них является путь mTOR (mammalian target of rapamicin), который вовлечен в патогенез многих типов рака, в том числе и метастатического ПКР 
[21, 22].

Путь mTOR участвует в ангиогенезе и опосредуется через PI-3-киназу (phosphatidylinositol-3-kinase). mTOR регулирует трансляцию двух белков: 4EBP1-связывающего белка (eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein) и S6K1-рибосомной киназы (ribosomal S6 kinase 1), что приводит к увеличению уровня специфических белков, участвующих в процессах роста и пролиферации клеток, ангиогенезе и клеточном метаболизме. Сигнальный путь mTOR представлен как в клетках опухоли, так и в клетках эндотелия сосудов. mTOR стимулирует ангиогенез при ПКР путем регуляции VEGF, который способствует пролиферации эндотелиальных клеток через активацию Akt сывороточных/треониновых киназ и антиапоптотических механизмов (рис. 2). Активность mTOR подавляется комплексом белков TSC1 и TSC2 (tuberous sclerosis complex). mTOR способен ингибировать PI-3/Akt-путь [21, 23–26].

Существуют несколько механизмов, обусловливающих эффективность ингибиторов mTOR при лечении ПКР. К ним относят активацию Akt или S6K1, гиперэкспрессию фактора IGF-1 и рецептора фактора IGF-1, нарушение регуляции гена опухолевой супрессии PTEN (нарушение экспрессии гена PTEN относят к негативным прогностическим факторам опухолево-специфической выживаемости больных метастатическим ПКР), потерю комплекса TSC1/TSC2 (наблюдается у 40% VHL-/- спорадического ПКР), 
а также потерю VHL (регистрируется у 75% больных ПКР) [24].

Эверолимус (RAD001, Афинитор) – пероральный препарат, относящийся к группе ингибиторов mTOR. Эверолимус – аналог рапамицина, выделенного из бактерий Streptomyces hygroscopicus и обладающего иммуносупрессивной, противомикробной и противоопухолевой активностью. Мишень рапамицина у млекопитающих – mTOR – представляет собой серин-треониновую протеинкиназу, исследование которой проводили, изучая рапамицин. Первоначально эверолимус был зарегистрирован как иммунодепрессант и использовался для профилактики отторжения пересаженных органов [16, 27]. Эффективность, переносимость и безопасность эверолимуса изучали в клинических исследованиях I фазы у больных различными солидными опухолями. Препарат применяли перорально в диапазоне доз 20, 30, 50 и 70 мг в неделю или 5, 10 мг в день [28–30].

J. Jac и соавт. одни из первых представили многообещающие результаты клинического исследования II фазы, в котором препарат эверолимус продемонстрировал противоопухолевую эффективность у пациентов с МПКР, ранее получавших терапию ингибиторами тирозинкиназ (сорафениб, сунитиниб или оба препарата) в дозе 10 мг перорально ежедневно. В 2008 г. исследователи представили обновленные данные, согласно которым частичный ответ наблюдали у 3 (16%) пациентов, стабилизацию более 3 месяцев зарегистрировали у 14 (74%) больных; медиана выживаемости без прогрессирования для больных, принимавших эверолимус, составила 5,5 мес. (1–12 мес.), а медиана общей выживаемости – 8 мес. (1–14 мес.). Наиболее часто встречавшиеся неблагоприятные явления I/II степени тяжести включали: гипертриглицеридемию (73%), гипергликемию (59%), гиперхолестеринемию (64%), стоматит (45%), сыпь (32%), тошноту (27%) и диарею (18%). К побочным эффектам III/IV степени тяжести относили пневмонит, наблюдавшийся у 27% больных [31–32].

Получив обнадеживающие данные по эффективности, безопасности и хорошей переносимости эверолимуса, R.J. Motzer и соавт. провели международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование III фазы по изучению эффективности применения эверолимуса RECORD-1 (Renal Cell Cancer Treatment with Oral RAD001 Given Daily). В исследование включили 410 больных метастатическим ПКР после прогрессирования на фоне таргетной терапии препаратами сунитиниб и/или сорафениб. Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 на группы лечения эверолимусом в дозировке 10 мг перорально ежедневно (272 больных) или плацебо (138 пациентов). В обеих группах лечение продолжали до прогрессирования заболевания, развития неприемлемых побочных эффектов, смерти или до отмены терапии по другим причинам. 

После второго промежуточного анализа Независимый комитет по мониторингу данных (Independent Data-Monitoring Committee) принял решение досрочно прервать исследование, поскольку была достигнута заранее установленная пороговая величина эффективности и достигнуты критерии соответствия положительному результату исследования. Медиана продолжительности лечения в группе, получавшей эверолимус, составила 95 дней (12–315 дней), в группе плацебо – 57 дней (21–237 дней). К моменту досрочного прекращения исследования лечение продолжали 140 (51%) больных в группе эверолимуса и 30 (22%) – в группе плацебо. Основными причинами прекращения лечения были: прогрессирование заболевания, нежелательные явления, смерть, отзыв согласия.

К моменту досрочного прекращения исследования, согласно независимой централизованной оценке, эверолимус на 70% снижал риск прогрессирования заболевания (отношение рисков (ОР) 0,30; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,22–0,40; p < 0,0001). Медиана выживаемости без прогрессирования оказалась более продолжительной в группе больных, получавших эверолимус, и составила 4 мес. (3,7–5,5 мес.), в группе плацебо – 1,9 мес. (1,8–1,9 мес., p < 0,0001). Вероятность отсутствия прогрессирования заболевания через 6 мес. для больных, получавших эверолимус, составила 26% (14–37%), для получавших плацебо – 2% (0–6%) [15]. 

Результаты анализа выживаемости без прогрессирования, основанные на оценке исследователем до централизованного пересмотра, полностью совпали с результатами первого промежуточного анализа эффективности (количество больных 410 чел.): в группе лечения эверолимусом медиана выживаемости без прогрессирования оказалась более продолжительной в группе больных, получавших эверолимус, и составила 4,9 мес., в группе плацебо – 1,87 мес. (p < 0,0001) [34]. Согласно данным итогового статистического анализа, представленным R.J. Motzer с соавт. на конгрессе ASCO 2009, после завершения двойного слепого анализа (количество больных 416 чел.) медиана выживаемости без прогрессирования в группе больных, принимавших эверолимус, составила 4,9 мес. против 1,9 мес. в группе плацебо (p < 0,0001) [35].

По данным независимого централизованного пересмотра, на момент первого промежуточного анализа исследования частичный ответ зарегистрирован у 3 (1%) больных и стабилизация опухолевого процесса – у 171 (63%) больного, получавшего эверолимус, а в группе плацебо – ни у одного и у 44 (32%) пациентов соответственно. Таким образом, положительное влияние эверолимуса на выживаемость без прогрессирования, вероятно, обусловлено стабилизацией опухоли [33]. По данным итогового двойного слепого анализа, частичный ответ зафиксирован у 5 (2%) больных и стабилизация заболевания – у 185 (67%) пациентов из группы принимавших эверолимус, а в группе плацебо – ни у одного и у 45 (32%) пациентов соответственно [35].

К моменту проведения анализа медиана общей выживаемости в группе эверолимуса достигнута не была, а в группе плацебо она составила 8,8 мес. [33]. Согласно данным итогового двойного слепого анализа, статистически значимого различия между группами по показателю общей выживаемости не установлено: медиана общей выживаемости в группе больных, принимавших эверолимус, составила 14,78 мес., а в группе плацебо – 14,39 мес. (p = 0,177) [35]. Возможно, это обусловлено перекрестным влиянием, поскольку в группе плацебо 79 (81%) пациентов из 98 после регистрации прогрессирования заболевания перевели на открытый прием эверолимуса. При этом у 76% больных, переведенных на прием эверолимуса, наблюдалось прогрессирование в течение 8 нед. с момента перевода на препарат [33].

Исследования продемонстрировали хорошую переносимость и безопасность применения эверолимуса. По завершении итогового двойного слепого анализа установлено, что среди неблагоприятных явлений всех степеней тяжести наиболее часто наблюдались стоматит (у 36% больных, принимавших эверолимус, против 7% пациентов, получавших плацебо), сыпь (28% против 5%), усталость (23% против 17%) или астения (22% против 10%) и диарея (21% против 4%). На фоне лечения эверолимусом встречались также случаи инфекций (13% против 2%) и неинфекционного пневмонита (14% против 0%). Гематологические побочные эффекты включали анемию (25% против 4%), гиперхолестеринемию (18% против 2%), гипертриглицеридемию (15% против 2%) и гипергликемию (8% против 1%) [35].

Результаты, полученные в ходе клинических исследований, еще раз подчеркнули важность ингибиторов mTOR в лечении ПКР, что позволило расширить контингент больных, подходящих для лечения данной группой препаратов. В настоящее время эверолимус является первым и единственным зарегистрированным препаратом для лечения пациентов с метастатическим ПКР при неэффективности терапии ингибиторами тирозинкиназ (сунитинибом и сорафенибом) [36].

В настоящее время эверолимус в качестве препарата второй линии для лечения метастатического ПКР при резистентности к другим таргетным препаратам включен в перечни основных рекомендаций по лечению диссеминированного ПКР: Европейской ассоциации урологов EAU (European Association of Urology) [9], Европейского общества медицинских онкологов ESMO (European Society for Medical Oncology) [37], Европейской организации по изучению и лечению рака EORTC-GU (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group) [38] и американской Национальной противораковой сети NCCN (National Comprehensive Cancer Network) [39]. Рекомендуемая дозировка для лечения диссеминированного ПКР составляет 10 мг перорально ежедневно, до тех пор пока препарат эффективен и больной хорошо переносит его прием [9, 37–39].

После появления ингибиторов mTOR их применяли в комбинации с другими антиангиогенными препаратами с целью воздействия на различные пути неоангиогенеза и повышения противоопухолевой эффективности. Так, в исследовании I фазы применяемая комбинация препаратов эверолимуса и сорафениба показала противоопухолевую активность и хорошую переносимость [40]. На основании проведенного исследования II фазы авторы показали, что комбинация бевацизумаба и эверолимуса с использованием полноценных дозировок была хорошо переносима при высокой эффективности [33]. В настоящее время продолжается несколько международных исследований по сравнению комбинации бевацизумаба и ИФН-α с комбинацией бевацизумаба и эверолимуса. Одно из них – рандомизированное открытое исследование II фазы RECORD-2 (REnal Cell cancer treatment with Oral RAD001 given Daily) с участием пациентов с метастатическим ПКР, ранее не получавших лечения [41, 42].

R.C. Whorf и соавт. представили результаты II фазы исследования комбинации эверолимуса и бевацизумаба в стандартных дозировках (эверолимус 10 мг перорально ежедневно и бевацизумаб в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели внутривенно) у больных, принимавших сорафениб и/или сунитиниб и не получавших предшествующей терапии ингибиторами тирозинкиназ. У 90% больных, получавших препарат в течение 8 недель, был зарегистрирован ответ на терапию: у 21% – частичный ответ или малый ответ (уменьшение измеряемых очагов на 10–30%), у 69% – стабилизация заболевания. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 6 мес. в группе больных, получавших предшествующую терапию ингибиторами тирозинкиназ, и 9 мес. в группе не получавших предшествующей терапии. Комбинация этих препаратов была хорошо переносима. Наиболее часто встречавшимися побочными эффектами I–II степени тяжести являлись слабость (68%), сыпь (55%), воспаление слизистых/стоматит (49%), гиперлипидемия (45%), тошнота (40%) и гипертензия (25%). Неблагоприятные явления III–IV степени тяжести включали протеинурию (19%), слабость (9%) и стоматит (8%) [33].

Изучение эверолимуса также продолжается в рамках многоцентрового исследования II фазы RECORD-3 с участием пациентов с метастатическим ПКР, ранее не получавших лечения [43]. Исследование RECORD-3 инициировано с целью получения доказательств в поддержку четко определенной оптимальной последовательности лечения. В исследовании проводится сравнение групп больных с назначением эверолимуса после сунитиниба и с назначением сунитиниба после эверолимуса в стандартных дозировках [43].

В большинство клинических исследований включают больных с преимущественно светлоклеточными вариантами ПКР. В настоящее время недостаточно проспективных данных относительно других гистологических вариантов ПКР, поэтому было инициировано исследование II фазы RAPTOR (RAD001 in Advanced Papillary Tumor Progression in Europe), оценивающее результаты применения препарата эверолимус в качестве препарата для монотерапии первой линии при метастатическом папиллярном ПКР в клиниках Европы.

Кроме того, продолжается клиническое исследование REACT (RAD Expanded Access Clinical Trial in RRC) с расширенным доступом пациентов к лечению. Исследование REACT инициировано с целью предоставления доступа к препарату эверолимус пациентам с диссеминированным ПКР, рефрактерным к лечению ИТК VEGFR [44]. Недавно представлены результаты исследования расширенного доступа, при котором терапию эверолимусом проводили больным, не вошедшим в исследование RECORD согласно критериям исключения. В протокол REACT (RAD001 Expanded Access Clinical Trial in RCC) включено 1367 больных метастатическим ПКР, резистентным к терапии ингибиторами тирозинкиназ. 

Результаты анализа показали, что таргетная терапия с применением эверолимуса является эффективным и безопасным методом лекарственного воздействия даже у данного контингента больных ПКР с крайне неблагоприятным прогнозом. Так, наиболее часто встречавшимися серьезными нежелательными явлениями были диспноэ (5%), пневмония (4,7%), анемия (4,1%). Наиболее часто встречавшимися побочными эффектами III–IV степени являлись анемия (13,4%), утомляемость (6,7%) и диспноэ (6,5%). Согласно критериям RECIST, стабилизация заболевания отмечена у 51,6% больных, частичный ответ – у 1,7% пациентов [45].

Ожидается, что текущие протоколы по изучению комбинированного и последовательного применения эверолимуса должны подтвердить данные об увеличении безрецидивной и общей выживаемости, полученные в предшествующих исследованиях.

В заключение можно сказать, что, по данным последних клинических исследований, ингибитор mTOR эверолимус продемонстрировал высокую эффективность, безопасность, хорошую переносимость, невысокую частоту побочных эффектов и улучшение показателей выживаемости при лечении распространенного ПКР после прогрессирования на фоне таргетной терапии. В настоящее время эверолимус является первым и единственным зарегистрированным препаратом для лечения пациентов с МПКР при неэффективности терапии ингибиторами тирозинкиназ. Проведение последовательной терапии ингибиторами ангиогенеза при назначении эверолимуса в первой линии, а также комбинация эверолимуса с другими таргетными препаратами, как ожидается, приведут к увеличению показателей общей и выживаемости без прогрессирования больных МПКР.


СПРАВКА

Существуют несколько механизмов, обусловливающих эффективность ингибиторов mTOR при лечении ПКР. К ним относят активацию Akt или S6K1, гиперэкспрессию фактора IGF-1 и рецептора фактора IGF-1, нарушение регуляции гена опухолевой супрессии PTEN (нарушение экспрессии гена PTEN относят к негативным прогностическим факторам опухолево-специфической выживаемости больных метастатическим ПКР), потерю комплекса TSC1/TSC2 (наблюдается у 40% VHL-/- спорадического ПКР), а также потерю VHL (регистрируется у 75% больных ПКР).

Эверолимус в качестве препарата второй линии для лечения метастатического ПКР при резистентности к другим таргетным препаратам включен в перечни основных рекомендаций по лечению диссеминированного ПКР: Европейской ассоциации урологов EAU (European Association of Urology), Европейского общества медицинских онкологов ESMO (European Society for Medical Oncology), Европейской организации по изучению и лечению рака EORTC-GU (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group)и американской Национальной противораковой сети NCCN (National Comprehensive Cancer Network).

Эверолимус демонстрирует высокую эффективность, безопасность, хорошую переносимость, невысокую частоту побочных эффектов и улучшение показателей выживаемости при лечении распространенного ПКР после прогрессирования на фоне таргетной терапии.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: почечно-клеточный рак, рак почки, онкология, нефрология, урология, онкоурология

1. Cohen H.T., McGovern F.J. Renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. № 23. P. 2477–2490.
2. American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2008 // http://www.cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_and_Figures_2008.asp.
3. Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER). Cancer Stat Fact Sheets // http://www.seer.cancer.gov/statfacts/index.html.
4. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002 // CA Cancer J. Clin. 2005. Vol. 55. № 2. P. 74–108.
5. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность). М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2011. 260 с.
6. Flanigan R.C., Mickisch G., Sylvester R. et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis // J. Urol. 2004. Vol. 171. № 3. P. 1071–1076.
7. Coppin C., Porzsolt F., Autenrieth M., Kumpf J., Coldman A., Wilt T. Immunotherapy for advanced renal cell cancer // Cochrane Database Syst. Rev. 2004. Vol. 3. CD001425.
8. Motzer R.J., Bander N.H., Nanus D.M. Renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 335. № 12. P. 865–875.
9. Ljungberg B., Hanbury D.C., Kuczyk M.A. et al. Guidelines on renal cell cancer. European Association of Urology, 2009 // http://www.uroweb.org/fileadmin/tx_eauguidelines/2009/Full/RCC.pdf. Доступно в сети Интернет с июня 2009.
10. Yagoda A., Abi-Rached B., Petrylak D. Chemotherapy for advanced renal-cell carcinoma: 1983–1993 // Semin. Oncol. 1995. Vol. 22. № 1. P. 42–60.
11. Patard J.-J. New Treatment Options for Renal Cell Cancer – Critical Evaluation // Eur. Urol. 2008. Suppl. 7. P. 443–446.
12. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356. № 2. P. 115–24.
13. Escudier B., Eisen T., Stadler W.M. et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356. № 2. P. 125–134.
14. Hudes G., Carducci M., Tomczak P. et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356. № 22. P. 2271–2281.
15. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial // Lancet. 2008. Vol. 372. № 9637. P. 449–456.
16. Oudard S., Medioni J., Aylllon J. et al. Everolimus (RAD001): an mTOR inhibitor for the treatment of metastatic renal cell carcinoma // Expert Rev. Anticancer Ther. 2009. Vol. 9. № 6. P. 705–717.
17. Kaelin W.G. Jr. The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene and kidney cancer // Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10. № 18. Pt. 2. P. 6290S–6295S.
18. Трапезникова М.Ф., Глыбин П.А., Морозов А.П. и соавт. Ангиогенные факторы при почечно-клеточном раке // Онкоурология. 2008. № 4. C. 82–87.
19. Larkin J.M., Kipps E.L., Powell C.J., Swanton C. Systemic therapy for advanced renal cell carcinoma // Ther. Adv. Med. Oncol. 2009. Vol. 1. № 1. P. 15–27.
20. Ravaud A., Wallerand H., Culine S. et al. Update on the medical treatment of metastatic renal cell carcinoma // Eur. Urol. 2008. Vol. 54. № 2. P. 315–325.
21. Hay N., Sonenberg N. Upstream and downstream of mTOR // Genes. Dev. 2004. Vol. 18. № 16. P. 1926–1945.
22. Abraham R.T., Gibbons J.J. The mammalian target of rapamycin signaling pathway: twists and turns in the road to cancer therapy // Clin. Cancer Res. 2007. Vol. 13. № 11. P. 3109–3114.
23. Seeliger H., Guba M., Kleespies A. et al. Role of mTOR in solid tumor systems: a therapeutical target against primary tumor growth, metastases, and angiogenesis // Cancer Metastasis Rev. 2007. Vol. 26. № 3–4. P. 611–621.
24. Cho D., Signoretti S., Regan M. et al. The role of mammalian target of rapamycin inhibitors in the treatment of advanced renal cancer // Clin. Cancer Res. 2007. Vol. 13. № 2. Pt. 2. P. 758s–763s.
25. Hudson C.C., Liu M., Chiang G.G. et al. Regulation of hypoxia-inducible factor 1alpha expression and function by the mammalian target of rapamycin // Mol. Cell Biol. 2002. Vol. 22. № 20. P. 7004–7014.
26. Pantuck A.J., Seligson D.B., Klatte T. et al. Prognostic relevance of the mTOR pathway in renal cell carcinoma: implications for molecular patient selection for targeted therapy // Cancer. 2007. Vol. 109. № 11. P. 2257–2267.
27. Pascual J. Everolimus in clinical practice – renal transplantation // Nephrol. Dial. Transplant. 2006. Vol. 21. Suppl 3. P. iii18–23.
28. Tabernero J., Rojo F., Calvo E. et al. Dose- and schedule-dependent inhibition of the mammalian target of rapamycin pathway with everolimus: a phase I tumor pharmacodynamic study in patients with advanced solid tumors // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 10. P. 1603–1610.
29. O'Donnell A., Faivre S., Burris H.A. 3rd et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus in patients with advanced solid tumors // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 10. P. 1588–1595.
30. Tanaka C., O'Reilly T., Kovarik J.M. et al. Identifying optimal biologic doses of everolimus (RAD001) in patients with cancer based on the modeling of preclinical and clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic data // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 10. P. 1596–1602.
31. Jac J., Giessinger S., Khan M. et al. A phase II trial of RAD001 in patients (Pts) with metastatic renal cell carcinoma (MRCC) // ASCO meeting abstracts. 2007. Abstract 5107.
32. Jac J., Amato R.J., Giessinger S. et al. A phase II study with a daily regimen of the oral mTOR inhibitor RAD001 (everolimus) in patients with metastatic renal cell carcinoma which has progressed on tyrosine kinase inhibition therapy // ASCO meeting abstracts. 2008. Abstract 5113.
33. Whorf R.C., Hainsworth J.D., Spigel D.R. et al. Phase II study of bevacizumab and everolimus (RAD001) in the treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC) // ASCO meeting abstracts. 2008. Abstract 5010.
34. Escudier B., Ravaud A., Oudard S. et al. Phase-3 randomized trial of everolimus (RAD001) vs placebo in metastatic renal cell carcinoma // Ann. Oncol. 2008. Vol. 19. P. viii45. Abstract 720.
35. Kay A., Motzer R., Figlin R. et al. Updated data from a phase III randomized trial of everolimus (RAD001) versus PBO in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) // ASCO 2009 Genitourinary Cancers Symposium. Abstract 278 // http://www.asco.org/ascov2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=-64&abstractID=20488.
36. Ravaud A., Wallerand H. Molecular pathways in metastatic renal cell carcinoma: the evolving role of mammalian target of rapamycin inhibitors // Eur. Urol. Suppl. 2009. Vol. 8. № 10. P. 793–798.
37. Escudier B., Kataja V.; ESMO Guidelines Working Group. Renal cell carcinoma: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. 2009. Vol. 20. Suppl. 4. P. 81–82.
38. De Reijke T.M., Bellmunt J., van Poppel H. et al. EORTC-GU group expert opinion on metastatic renal cell cancer // Eur. J. Cancer. 2009. Vol. 45. № 5. P. 765–773.
39. NCCN clinical practice guidelines in oncology: kidney cancer // National Comprehensive Cancer Network Web site. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Доступно в сети Интернет с июня 2009.
40. Rosenberg J.E., Weinberg V.K., Claros C. et al. Phase I study of sorafenib and RAD001 for metastatic clear cell renal cell carcinoma // ASCO meeting abstracts. 2008. Abstract 5109.
41. Yuan R., Kay A., Berg W.J., Lebwohl D. Targeting tumorigenesis: development and use of mTOR inhibitors in cancer therapy // J. Hematol. Oncol. 2009. Vol. 2. P. 45.
42. NCT00719264: Safety and Efficacy of Bevacizumab Plus RAD001 Versus Interferon Alfa-2a and Bevacizumab in Adult Patients With Kidney Cancer (L2201) // http://www.clinicaltrials.gov.
43. NCT00903175: Efficacy and Safety Comparison of RAD001 Versus Sunitinib in the First-Line and Second-Line Treatment of Patients With Metastatic Renal. Cell. Carcinoma (RECORD3) // http://www.clinicaltrials.gov.
44. Информация предоставлена компанией Novartis Pharma AG.
45. Grünwald V., Karakiewicz P.I., Bavbek S.E. et al. An international expanded-access programme of everolimus: Addressing safety and efficacy in patients with metastatic renal cell carcinoma who progress after initial vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapy // Eur. J. Cancer. 2011. Jul. 29.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео