количество статей
2668
Теория

Роль морфологического исследования в диагностике хронических заболеваний печени в XXI веке

Е.А. Мороз
Д.Л. Ротин
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина
Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения г. Москвы
Адрес для переписки: Екатерина Анатольевна Мороз, moroz-kate@yandex.ru
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Гастроэнтерология" Спецвыпуск №2 (43) | 2014
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
В статье представлены современные взгляды на морфологическое исследование печени при хронических заболеваниях. Освещены основные нозологии, требующие гистологического исследования.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: печень, гепатит
В статье представлены современные взгляды на морфологическое исследование печени при хронических заболеваниях. Освещены основные нозологии, требующие гистологического исследования.

За последние десятилетия были значительно усовершенствованы неинвазивные методы диагностики хронических заболеваний печени. Благодаря появлению чувствительных и специфичных сывороточных маркеров, накоплению опыта в проведении ультразвуковой эластографии печени (с помощью аппарата FibroScan) и разработке магнитно-резонансной эластографии пункционную биопсию для диагностики хронических заболеваний печени, в частности для определения стадии фиброза, стали применять реже [1–3]. Тем не менее для ряда патологических процессов (измененные показатели функции печени неясного генеза, системные или метаболические нарушения (гемохроматоз, болезнь Вильсона – Коновалова)) она остается золотым стандартом.

Биопсию используют в диагностике хронических заболеваний печени (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, аутоиммунный гепатит) и очаговых образований (диспластические изменения, доброкачественные и злокачественные опухоли, опухолеподобные процессы). Биопсия позволяет оценить повреждения печени, вызванные лекарственными препаратами. Иногда без гистологического исследования трудно объяснить гепатомегалию неясного генеза, а также установить выраженность воспаления, фиброза и дистрофии гепатоцитов при хронических заболеваниях печени, таких как алкогольная болезнь печени, неалкогольный стеатоз и стеатогепатит, хронические вирусные гепатиты [4].

Существует несколько методов выполнения биопсии печени, но наиболее надежным и информативным остается чрескожная пункционная биопсия подреберным доступом [5].

Прежде чем приступить к гистологическому исследованию, врач-морфолог должен изучить ряд клинических и лабораторных показателей, позволяющих адекватно оценить биоптат печени. Эти показатели должны быть указаны в направлении биопсийного материала на гистологическое исследование. Наиболее значимы из них пол и возраст пациента, его иммунный статус и серологические данные (HBc, HBs, HIV), наличие признаков холестаза и цитолиза, количество тромбоцитов, давность симптомов и лабораторных изменений, наличие аутоантител (AMA, ANA, SMA, LKM), данные о приеме лекарств. Важны также результаты методов визуализации, проведенное лечение (диализ, облучение, парентеральное питание) [6].

Без правильной обработки и фиксации материала, его адекватного количества (длина биоптата должна быть не менее 20 мм и содержать не менее 10 портальных трактов), указания места взятия биопсии изучение патологического процесса бывает крайне затруднительным. При адекватно представленном материале для диагностики иногда достаточно рутинной окраски гематоксилином и эозином. Но, как показывает практика, обычно используется ряд гистохимических и иммуногистохимических окрасок – liver panel [7].

К нозологиям, требующим проведения биопсии печени, относят хронические гепатиты. Последние годы ознаменовались значительным прогрессом в понимании сути хронических гепатитов – его этиологии и патогенеза, что определило направление поиска новых диагностических приемов и средств лечения. Стала очевидной несостоятельность существующих морфологических подходов к оценке хронических гепатитов, некорректность клинико-морфологических сопоставлений. Появились терминологические разночтения при оценке каждого типа хронического гепатита. Как следствие, в 1994 г. (Международный конгресс гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе) была разработана классификация хронических гепатитов, в основу которой легла не морфологическая характеристика таких гепатитов, а вызывающий их этиологический фактор и особенности патогенеза. С тех пор классификация не менялась.

Хронические гепатиты представляют собой клинико-морфологический и этиологический синдром. Их современная классификация предусматривает четыре основных критерия оценки – этиологию, патогенез, степень активности и стадию болезни. Согласно классификации к хроническим гепатитам относят следующие нозологии:

  • вирусные гепатиты (гепатотропные А, В, С, Е);

  • другие вирусы (EBV, CMV);

  • аутоиммунный гепатит (типы 1, 2, 3);

  • лекарственные гепатиты;

  • первичный склерозирующий холангит;

  • первичный билиарный цирроз;

  • недостаточность альфа-1-антитрипсина и др. [8, 9].

Заключение врача-морфолога основывается прежде всего на морфологических синдромах, характеризующих хронический гепатит в различных отделах ацинуса и дольки [10]. В зависимости от степени поражения того или иного отдела ацинуса или дольки врач-морфолог определяет наличие хронического гепатита и степень его выраженности. Так, в группу гепатитов с преимущественным поражением портальных трактов входят аутоиммунный гепатит, хронический гепатит С, неспецифический реактивный гепатит.

К гепатитам преимущественно с перипортальным воспалением причисляют аутоиммунный гепатит, хронический вирусный гепатит B, недостаточность альфа-1-антитрипсина, болезнь Вильсона – Коновалова. При микроскопическом исследовании биоптатов печени могут быть выявлены воспалительные инфильтраты и некрозы в дольках различной степени выраженности (очаговые, сливающиеся, мостовидные), нередко сочетающиеся с баллонной дистрофией гепатоцитов. Наиболее часто такие изменения выявляют при остром вирусном гепатите, хронических вирусных гепатитах, аутоиммунных и лекарственных гепатитах.

Для оценки активности гепатита и стадии фиброза используют различные шкалы (классификации). Шкала METAVIR наиболее популярна, широко применяется морфологами-гепатологами, основана на оценке активности воспаления и фиброза в изучаемом биоптате [11]. Данная классификация предусматривает четыре степени активности (А0–А3) гепатитов и четыре стадии фиброза (F1–F4). Шкала METAVIR удобна и достаточно проста в использовании. Один из ее основных недостатков – отсутствие переходных форм между стадиями фиброза F3 и F4.

Применяются и другие классификации – R. Knodell (1981), К. Ishak (1995), К. Batts и J. Ludwig (1995), которые, как и METAVIR, имеют преимущества и недостатки.

Среди недостатков современных шкал оценки фиброза выделяют формализованный подход к оценке фиброза и развитию цирроза. Так, по шкале METAVIR четвертая стадия является циррозом, но не равнозначна диагнозу «цирроз печени», предполагающему также наличие сосудистых изменений – шунтов. Это обстоятельство необходимо отмечать в патогистологическом заключении и учитывать при постановке морфологического диагноза [12].

В настоящее время неалкогольный стеатогепатит – одно из заболеваний, предрасполагающих к развитию гепатоцеллюлярного рака. Как правило, этиопатогенетическими факторами его развития считаются диабет, ожирение, гиперлипидемия. Основные микроскопические признаки данной нозологии – стеатоз, воспаление и повреждение гепатоцитов в отсутствие алкогольного анамнеза [13].

Стадии активности неалкогольного стеатогепатита и стадии оценки фиброза иные, чем при других хронических гепатитах. В данной классификации учитывается степень стеатоза и баллонной дистрофии, при оценке стадии фиброза указывается его локализация.

В последнее время активно дискутируется вопрос: требуется ли биопсия печени при постановке диагноза «первичный билиарный цирроз» (ПБЦ) [14]? Диагностика данного заболевания основана на следующих признаках:

  • повышение уровня щелочной фосфатазы в течение шести месяцев;

  • наличие антимитохондриальных антител в сыворотке крови.

Гистологические признаки ПБЦ включают в себя повреждение мелких желчных протоков (дуктулопения) с наличием воспалительных инфильтратов, реакцию желчных протоков (пролиферация), а также признаки хронического холестаза. Если морфологическое исследование не так важно для установления диагноза ПБЦ, то для оценки его активности и стадии биопсия играет ключевую роль. Установление стадии ПБЦ морфологически проводят по двум шкалам (на выбор) – Batts – Ludwig и Scheuer.

Одним из наиболее сложных патологических процессов, диагностика которых трудна как на клиническом, так и на морфологическом уровне, считается аутоиммунный гепатит (АИГ). В зависимости от аутоантител выделяют три типа АИГ:

  • тип 1: наиболее распространенная форма, анти-SMA, анти-ANA позитивный, возраст 10–20 лет, 45–70 лет;

  • тип 2: анти-LKM-I позитивный, наиболее характерен для детей, но встречается и у взрослых;

  • тип 3: анти-SLA позитивный или анти-LP, обычно встречается у взрослых (30–50 лет).

При морфологическом исследовании выделяют признаки, составляющие классическую триаду АИГ: лимфоплазмоцитарную инфильтрацию портальных трактов, эмпериполез (внедрение лимфоцита в цитоплазму гепатоцита и ее разрушение), формирование розеткоподобных структур. Упрощенные критерии активности и выраженности фиброза приняты группой по изучению АИГ [15, 16]. Отношение к выполнению биопсии при данной патологии неоднозначно.

В статье, опубликованной в 2011 г. группой ученых из Швеции и Японии и посвященной необходимости проведения биопсии, отмечается, что при классическом течении АИГ биопсия не требуется [17]. Она небезопасна и дорога. Однако существует мнение, что данный диагноз нуждается в гистологическом подтверждении при типичном течении АИГ [18, 19], а также в случае, когда необходимо исключить другое заболевание, в частности лекарственный гепатит.

К патологическим процессам, требующим гистологического исследования, можно отнести и так называемый перекрестный синдром (overlap syndrome), характеризующийся сочетанием клинических, серологических и гистологических признаков двух аутоиммунных заболеваний печени у одного пациента. Выделяют несколько вариантов перекрестного синдрома – АИГ в сочетании с первичным билиарным циррозом, АИГ в сочетании с первичным склерозирующим холангитом, АИГ в сочетании с аутоиммунным холангитом, а также хронический вирусный гепатит С с аутоиммунным компонентом. Наиболее распространенные варианты – сочетание АИГ и первичного билиарного цирроза или сочетание АИГ и первичного склерозирующего холангита.

Единых и общих критериев диагностики и ведения пациентов не существует. Задача гепатолога в данном случае – заподозрить наличие такого синдрома у пациентов при наличии морфологических признаков обоих заболеваний [20].

К особой форме холангиопатий из группы первичных склерозирующих холангитов относят и так называемый Ig4-склерозирующий холангит, связанный с другими Ig4-ассоциированными фибросклерозирующими заболеваниями (аутоиммунный панкреатит) с первичным поражением внепеченочных желчных протоков и выявлением Ig4+-клеток [21].

Несмотря на расширение диагностических возможностей, гистологическое исследование остается первоочередным в гепатологии.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: печень, гепатит

1. Talwalkar J.A., Yin M., Fidler J.L. et al. Magnetic resonance imaging of hepatic fibrosis: emerging clinical applications // Hepatology. 2008. Vol. 47. № 1. P. 332–342.
2. Friedrich-Rust M., Ong M.F., Martens S. et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: a meta-analysis // Gastroenterology. 2008. Vol. 134. № 4. P. 960–974.
3. Castéra L., Vergniol J., Foucher J. et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C // Gastroenterology. 2005. Vol. 128. № 2. P. 343–350.
4. Geller S.A. Liver: tissue handling and evaluation // Methods Mol. Biol. 2014. Vol. 1180. P. 303–321.
5. Rodziewicz M., Moreno-Otero R. Role of percutaneous liver biopsy // Hepat. Mon. 2012. Vol. 12. № 4. P. 294–295.
6. Geller S.A., Petrovic L.M. Biopsy interpretation of the liver. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2009.
7. Chan A.W.H., Quaglia A., Haugk B., Burt A. Atlas of Liver Pathology. Series: Atlas of Anatomic Pathology. 2014.
8. Desmet V.J., Gerber M., Hoofnagle J.H. et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging // Hepatology. 1994. Vol. 19. № 6. P. 1513–1520.
9. Terminology of chronic hepatitis, hepatic allograft rejection, and nodular lesions of the liver: summary of recommendations developed by an international working party, supported by the World Congresses of Gastroenterology, Los Angeles, 1994 // Am. J. Gastroenterol. 1994. Vol. 89. Suppl. 8. P. S177–181.
10. Lamps L.W. Diagnostic pathology hepatobiliary & pancreas, 2011.
11. Bedossa P., Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Coope­rative Study Group // Hepatology. 1996. Vol. 24. № 2. P. 289–293.
12. Roscams T. Liver biopsy: still the gold standard? The International Liver Congress, 2014. EASL postgraduate course. Viral hepatitis. P. 34–37.
13. Neuman M.G. Alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis // Exp. Mol. Pathol. 2014.
14. Zein C.O., Angulo P., Lindor K.D. When is liver biopsy needed in the diagnosis of primary biliary cirrhosis? // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2003. Vol. 1. № 2. P. 89–95.
15. Alvarez F., Berg P.A., Bianchi F.B. et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis // J. Hepatol. 1999. Vol. 31. № 5. P. 929–938.
16. Hennes E.M., Zeniya M., Czaja A.J. et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis // Hepatology. 2008. Vol. 48. № 1. P. 169–176.
17. Björnsson E., Talwalkar J., Treeprasertsuk S. et al. Patients with typical laboratory features of autoimmune hepatitis rarely need a liver biopsy for diagnosis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011. Vol. 9. № 1. P. 57–63.
18. Schiano T.D., Fiel M.I. To B(iopsy) or not to B(iopsy)… // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011. Vol. 9. № 1. P. 3–4.
19. Suzuki A., Brunt E.M., Kleiner D.E. et al. The use of liver biopsy evaluation in discrimination of idiopathic autoimmune hepatitis versus drug-induced liver injury // Hepatology. 2011. Vol. 54. № 3. P. 931–939.
20. Saxena R. Practical hepatic pathology: a diagnostic approach, 2013.
21. Okazaki K., Yanagawa M., Mitsuyama T., Uchida K. Recent advances in the concept and pathogenesis of IgG4-related disease in the hepato-bilio-pancreatic system // Gut. Liver. 2014. Vol. 8. № 5. P. 462–470.
The Role of Morphology Diagnostics in Chronic Liver Diseases in the 21st Century

Ye.A. Moroz, D.L. Rotin

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center 
Moscow Clinical Research and Practical Center of the Moscow Healthcare Department
    
Contact person: Yekaterina Anatolyevna Moroz, moroz-kate@yandex.ru  
Modern views on morphological examination of the liver under chronic diseases are reviewed in the paper. The main nosological entities requiring histologocal examination are outlined.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?