количество статей
2676
Обзоры

Роль витаминно-минеральных комплексов с фолиевой кислотой в профилактике врожденных пороков сердца и дефектов нервной трубки

О.А. Громова
В.Н. Серов
И.Ю. Торшин
Н.В. Керимкулова
О.А. Лиманова
Ивановская государственная медицинская академия
Российский сотрудничающий центр Института микроэлементов ЮНЕСКО
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова
Адрес для переписки: Ольга Алексеевна Громова, unesco.gromova@gmail.com
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Акушерство и гинекология" № 4 (36) | 2015
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
Дефицит витаминов ассоциирован с риском врожденных пороков развития, прежде всего врожденных пороков сердца (ВПС) и дефектов нервной трубки (ДНТ). Результаты крупномасштабных интервенционных исследований показывают, что витаминно-минеральный комплекс (ВМК) с фолиевой кислотой при использовании в период преконцепции и ранние сроки беременности позволяет профилактировать около 90% случаев ДНТ, а также значительную часть (около 50%) ВПС. Рассмотрены преимущества и недостатки трех основных способов практического применения фолиевой кислоты/поливитаминов: с пищей, в составе ВМК и с помощью фортификации муки.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: порок сердца, беременность, фолиевая кислота, Элевит Пронаталь
Дефицит витаминов ассоциирован с риском врожденных пороков развития, прежде всего врожденных пороков сердца (ВПС) и дефектов нервной трубки (ДНТ). Результаты крупномасштабных интервенционных исследований показывают, что витаминно-минеральный комплекс (ВМК) с фолиевой кислотой при использовании в период преконцепции и ранние сроки беременности позволяет профилактировать около 90% случаев ДНТ, а также значительную часть (около 50%) ВПС. Рассмотрены преимущества и недостатки трех основных способов практического применения фолиевой кислоты/поливитаминов: с пищей, в составе ВМК и с помощью фортификации муки.
Рисунок. Проявления дефицита и избытка потребления фолиевой кислоты
Рисунок. Проявления дефицита и избытка потребления фолиевой кислоты

Врожденные пороки развития

Врожденные пороки развития (ВПР), или врожденные аномалии, включают все морфологические, функциональные и биохимические/молекулярные нарушения, которые развиваются от момента зачатия до рождения и присутствуют при рождении (независимо от того, были они своевременно обнаружены у конкретного пациента или нет) [1]. Можно выделить следующие разновидности ВПР: 

  • генетическая болезнь с ранней манифестацией (например, муковисцидоз);

  • врожденные аномалии или пороки развития определенных систем органов либо всего тела;

  • врожденные опухоли (в частности, тератомы);

  • идиопатическая задержка внутриутробного развития;

  • ВПР вследствие инфекционных заболеваний плода (например, варицеллез плода);

  • иммунологические заболевания (резус-несовместимость матери и плода и др.);

  • умственная отсталость;

  • поведенческие отклонения;

  • функциональные дефекты органов чувств (слепота, глухота и т.д.).

Врожденные пороки сердца (ВПС) и дефекты нервной трубки (ДНТ) являются наиболее распространенными врожденными пороками. В силу их очень раннего возникновения (период пренатального развития) каких-либо очевидных шансов на полное выздоровление пациента нет. Следовательно, эффективная профилактика – единственно возможный подход к решению данной проблемы. Накопленный к настоящему времени клинический опыт указывает на определенный прорыв в профилактике этих ВПР с использованием специальных витаминно-минеральных комплексов (ВМК) с фолиевой кислотой (ФК) в период преконцепции и ранние сроки беременности [1, 2].

Об истории исследований взаимосвязи между ВПР и дефицитом витаминов

Экспериментальные исследования влияния конкретных витаминов на репродуктивную функцию проводились с начала XX века. Например, продемонстрировано влияние витамина А, витаминов группы В, витамина С на фертильность и состояние плаценты [3].

Более конкретные данные о негативном влиянии дефицита витаминов на репродукцию, в частности на формирование пороков развития, были получены к началу 1930-х гг. Так, в 1932 г. F. Hale установил, что диета с дефицитом витамина А у свиноматок в ранние сроки беременности приводила к рождению потомства без глазных яблок, с расщелинами неба, ВПР ушей, неправильным расположением почек и дефектами конечностей [4].

К 1950 г. был накоплен солидный массив экспериментальных и клинических данных, свидетельствовавших об устойчивой взаимосвязи между дефицитом витаминов и ВПР. Диеты, искусственно обедненные по определенным витаминам, стали важным подходом к экспериментальным исследованиям ВПР и ассоциированных с ними гиповитаминозов [5]. M.M. Nelson [6] ввел понятие антиметаболитов (антагонистов витаминов). Это группа химических веществ или лекарственных препаратов, негативно воздействующих на обмен витаминов, в том числе вызывающих гипо- и авитаминоз. Антагонисты витаминов стали активно использоваться для создания моделей по выращиванию потомства на фоне гиповитаминоза, для оценки его влияния на потомство при проведении долгосрочных нутриционных экспериментов in vivo, а также для быстрого тестирования химических свойств веществ на клеточных культурах in vitro.

В ходе указанных исследований были изучены, в частности, антиметаболиты фолатов. Исторический акцент на исследования именно антагонистов фолатов обусловлен несколькими причинами.

Во-первых, достаточно рано в условиях эксперимента было выявлено, что антагонисты фолатов крайне тератогенны и приводят к образованию множественных ВПР, в частности ДНТ и расщелин губы и неба. Позднее тератогенный эффект антифолиевых препаратов (например, аминоптерина, триметоприма) был установлен в клинических исследованиях [7, 8].

Во-вторых, уже в 1964 г. стали появляться исследования, четко указывавшие на более высокий уровень врожденных аномалий (3,0%) у младенцев, рожденных от матерей с дефицитом фолатов во время беременности, по сравнению с контрольной группой (1,6%) [9–10]. Влияние дефицита других витаминов на формирование ВПР было зарегистрировано к середине 1970-х гг. [11].

Дефекты нервной трубки

ДНТ достаточно частая и одна из трагических форм ВПР. Как известно, головной и спинной мозг развиваются из нервной трубки, которая формируется посредством свертывания нервной пластинки на 15-е сутки после зачатия. Срастание нервной пластинки в нервную трубку происходит в черепном и каудальном направлениях и, как правило, завершается на 21–26-е сутки после зачатия в области будущего черепа и на 23–28-е сутки в каудальной части.

Именно эти временные интервалы соответствуют критическим периодам формирования тяжелых ВПР в черепном и каудальном направлениях – анэнцефалии и расщепления позвоночника (spina bifida) [12, 13]. Анэнцефалия представляет собой фактическое отсутствие переднего мозга и свода черепа. Клиническая манифестация расщелины позвоночника – дефект средней линии позвоночника, который обычно затрагивает задние дуги позвонков.

Помимо этих эмбриологических данных необходимо учитывать, что в клинической практике так называемый гестационный возраст рассчитывается от первого дня последнего менструального периода. Поэтому для более реалистичной оценки гестационного возраста к постконцептуальному возрасту необходимо прибавить 14 суток. Таким образом, критический период анэнцефалии приходится на промежуток между 35-м и 40-м днем гестации (21-й postconception день + 14 = 35 и 26-й postconception день + 14 = 40), а для расщелины позвоночника – между 37-м и 42-м гестационным днем [12].

Если анэнцефалия полностью несовместима с жизнью, то при расщелинах позвоночника выживание возможно, хотя и сопровождается тяжелым состоянием новорожденного. Известны четыре проявления расщелины позвоночника:

1) aperta, с открытой (непокрытой) частью спинного мозга;

2) bifida, кистозная форма с грыжевым выпячиванием содержимого спинного мозга, то есть менингоцеле или миеломенингоцеле, покрытая тонкой мембраной;

3) закрытая расщелина позвоночника с менингоцеле или миеломенингоцеле, покрытая нормальной или атрофической кожей;

4) дизрафия, наиболее мягкая форма проявления закрытой расщелины позвоночника, при которой более чем один позвонок страдает от расширения спинного мозга и покрыт кожей с телеангиэктазией, гемангиомой, нарушениями пигментации, гипертрихозом, липомами, ямочками, кожными пазухами или дермоидными кистами.

Очень часто ДНТ коморбидны с вторичными ВПР, такими как гидроцефалия (в 80% случаев с миеломенингоцеле, обычно развивается в течение первых месяцев после родов), косолапость, вывих бедра, недержание мочи и кала (вследствие возникающего нарушения тазовых функций) [13].

При оценке случаев ДНТ необходимо дифференцировать так называемые изолированные и синдромные случаи [13]. Изолированные ДНТ не связаны с другими ВПР, в то время как синдромные ДНТ обязательно включают другие ВПР (например, ДНТ + заячья губа + полидактилия). Синдромные ДНТ могут быть обусловлены хромосомными аберрациями (например, трисомия 13), генетическими дефектами (в частности, синдромом Меккеля – Грубера с аутосомно-рецессивным наследованием) и тератогенами (вальпроевой кислотой и т.д.). Тем не менее синдромные случаи ДНТ представляют собой незначительную часть всех случаев ДНТ (около 10%). Таким образом, изолированные формы – наиболее характерное проявление ДНТ.

Большинство изолированных случаев ДНТ многофакторного происхождения: полигенная предрасположенность сочетается с множеством факторов среды, которые стимулируют или, наоборот, нивелируют эту генетическую предрасположенность. Иными словами, беременная, даже при генетической предрасположенности плода к ДНТ (например, вариант 677Т генетического полиморфизма MTHFR 677C>Т), может родить здорового ребенка при соблюдении адекватной диеты (нормализованной по калорийности, углеводам, белкам, жирам, с достаточным потреблением зеленолистных растений, рыбы и дотациями фолатов и других витаминов).

Существование полигенной предрасположенности подтверждается, в частности, данными семейного анамнеза: при первой степени родства пациентов с ДНТ риск повторного ДНТ в десять раз выше, чем частота первого появления ДНТ в данной популяции.

Одним из важных факторов внешнего воздействия является загрязнение окружающей среды, в том числе экологически неблагоприятные условия труда беременной [14]. Кроме того, имеют значение социально-экономическая зависимость ДНТ (распространенность ДНТ значительно выше среди более бедных слоев населения) и географические различия (в частности, 0,21 случая на 1000 человек в Боготе (столица Колумбии) и 10,5 случая на 1000 человек в Северном Китае). Не менее важным фактором риска являются полигиповитаминозы (сочетанные дефициты многих витаминов) во время зачатия и беременности. Аргументом в пользу значимости этого фактора служит очевидный профилактический эффект от использования ВМК с ФК в период периконцепции [13].

Краткая история первичной профилактики дефекта нервной трубки

В одном из первых клинических исследований, посвященных профилактике ДНТ, изучали эффективность ВМК с ФК 0,36 мг у женщин, у которых хотя бы одна из предыдущих беременностей закончилась рождением ребенка с ДНТ. По сравнению с группой плацебо выявлено 83–91%-ное снижение риска рождения ребенка с ДНТ [15, 16].

Это исследование не являлось рандомизированным, и его результаты не получили широкого признания. Именно поэтому те же исследователи организовали рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) [17], в котором были представлены четыре группы: первая – ФК (4 мг), вторая – другие витамины, третья – ФК + другие витамины, четвертая – контроль. Показано, что ФК в фармакологической дозе (4 мг) снижала риск повторения ДНТ на 71% (отношение рисков (ОР) 0,29, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,12–0,71).

Применение ВМК с ФК в период периконцепции было включено в протокол Венгерской службы периконцептуальной поддержки (служба начала функционировать в Венгрии в 1984 г. [18]) в формате РКИ под руководством профессора Э. Цейцеля (A. Czeizel) [1]. Половина участниц исследования получала ВМК (препарат Элевит Пронаталь компании «Байер»), в состав которого входило 12 витаминов, в том числе ФК 0,8 мг, В12 4,0 мкг, B6 2,6 мг, B2 1,8 мг, четыре минерала и три микроэлемента, другая половина – плацебо. Добавки принимались по крайней мере в течение одного месяца до зачатия и в течение двух месяцев после него.

В ходе исследования особое внимание уделялось двум вопросам, которые считались крайне актуальными с учетом результатов названных выше исследований по рецидиву ДНТ [11, 15–17].

Во-первых, способен ли прием ВМК с ФК в период периконцепции снизить риск формирования ДНТ, если в анамнезе нет рождения ребенка с ДНТ? Так, у 95% участниц исследования [11, 15–17], вынашивавших плод с ДНТ, в акушерском анамнезе отсутствовало рождение ребенка с ДНТ.

Во-вторых, какая доза ФК наиболее эффективна и безопасна? Фармакологическая доза ФК (4 мг/сут) может иметь определенные отрицательные эффекты (например, стимулировать избыточную пролиферацию тканей, в частности аденоматоз кишечника) [18]. Но эффективны ли более физиологические дозы ФК (1 мг или менее) для профилактики ДНТ и других ВПР?

В ходе исследования была протестирована эффективность ВМК с 0,8 мг ФК. Среди 2391 ребенка, рожденного от участниц, принимавших ВМК, ни у одного не выявлены ДНТ. В то же время шесть случаев ДНТ установлено среди 2471 ребенка, рожденного от участниц из группы плацебо (р = 0,01; ОР 0,07; 95% ДИ 0,01–0,13). Таким образом, венгерское РКИ наглядно проиллюстрировало, что прием ВМК с ФК 0,8 мг способен предотвратить 93% первичных случаев ДНТ [19].

Исходя из очевидных этических соображений, данное РКИ не могло быть продолжено в более широком масштабе. Для получения большего объема клинических данных об эффективности первичной профилактики ДНТ было инициировано контролируемое когортное исследование (ККИ) [20]. Все участницы в когорте получали ВМК с ФК. В контрольную когорту вошли женщины на 14-й неделе беременности, протекавшей без поддержки витаминами, по данным региональных центров по ведению беременных. Защитный эффект от приема ВМК также был подтвержден в 3056 парах «случай – контроль» (ОР 0,11; 95% ДИ 0,01–0,91). Тем не менее частота встречаемости синдромальных ДНТ не ассоциировалась с приемом ВМК с ФК 0,8 мг ни в РКИ, ни в ККИ [21].

В интервенционном исследовании [22] установлена значительно более низкая эффективность применения только ФК без других витаминов в низкой дозе (0,4 мг/сут) с целью профилактики первого появления ДНТ [22]. В районах с высокой распространенностью ДНТ (6,5 случая на 1000 человек) зафиксировано 79%-ное снижение риска ДНТ, в то время как в районах с низкой встречаемостью ДНТ (0,8 случая на 1000 человек) снижение риска ДНТ при использовании ФК 0,4 мг/сут составило всего 41%. Таким образом, по сравнению с результатами исследования [19] (применение ВМК с ФК 0,8 мг/сут, 93%-ное снижение риска) терапия только ФК, к тому же в низких дозах (0,4 мг/сут), гораздо менее эффективна (41%-ное снижение риска).

Данный исторический обзор показывает, что первичная профилактика ДНТ может быть весьма эффективной за счет применения ВМК с ФК в период периконцепции.

Биологическое значение фолатов в профилактике врожденных пороков развития

Фолаты – собирательный термин, который охватывает все замещенные и незамещенные, окисленные и восстановленные, моно- и полиглутаматные формы птероил-L-глутаминовой кислоты (в том числе синтетическую моноглутаматную форму – ФК). Естественная полиглутаматная форма фолатов была выделена и идентифицирована в 1931 г., затем была синтезирована ФК [23].

Рассмотрим биологическую роль и принципы дозирования фолатов, а также взаимосвязь между фолатным дефицитом и гипергомоцистеинемией и формированием ДНТ и других ВПР.

О биологической роли фолатов

Фолаты, играющие важную роль в биосинтезе тимидина и являющиеся ключевым фактором в эпигенетическом метилировании ДНК, регулирующем экспрессию каждого гена в геноме, необходимы для деления и роста клеток. Фолаты нужны и для поддержания реметилирования гомоцистеина в метионин. Очевидно, что названные биологические функции имеют первостепенное значение для нормального развития эмбриона. В связи с этим дефицит фолатов будет стимулировать формирование врожденных пороков, прежде всего ДНТ и ВПС.

Фолаты не могут синтезироваться в организме человека с нуля. Их основными диетарными источниками являются свежие и свежезамороженные зеленолистные овощи, цитрусовые фрукты, печень, хлеб и бобовые. Фолаты поступают в организм частично с пищей, частично за счет использования фолат-содержащих ВМК.

При поступлении в организм и диетарные фолаты, и ФК всасываются в верхней части тонкой кишки. Если ФК всасывается непосредственно, то диетарные фолаты сначала трансформируются в моноглутаматную форму цинк-зависимым ферментом фолат-конъюгазой (гамма-глутамилгидролазой, экспрессия которой максимальна в кишечнике). На следующем этапе всасывания моноглутаматные формы фолатов восстанавливаются в мукозном слое кишечника ферментами дигидроредуктаз (к ним присоединяются атомы водорода) сначала в дигидрофолат, затем в тетрагидрофолат (ТГФ). ТГФ преобразуется в 5,10-метилен-ТГФ и в 5-метил-ТГФ (5-МТГФ), после чего поступает в кровь [24]. Кровь доставляет фолаты ко всем тканям и органам. Потребность мозга, легких, миокарда, скелетных мышц и печени в ТГФ и 5-МТГФ несколько выше, чем других тканей. Часть 5-метил-ТГФ сохраняется в депо в печени, а избыток ФК и различных форм ТГФ экскретируется с мочой.

О дозе фолатов

В ходе перечисленных выше биотрансформаций происходят естественные потери поступающих в организм фолатов. Поэтому при оценке потребности организма в фолатах следует принимать во внимание указанные механизмы преобразований фолатов, которые отражаются на биодоступности. Бидоступность ФК около 60%. Считается, что биодоступность диетарных фолатов не превышает 50%. Важный момент: биодоступность диетарных фолатов существенно зависит от вида пищи и условий ее приготовления – до 80–90% пищевых фолатов утрачиваются при термообработке круп и овощей [24].

J. McPartlin и соавт. [25] предположили, что суточная доза ФК, оптимальная для профилактики ДНТ в период периконцепции, – 0,6–0,7 мг. В то же время, согласно данным L.E. Daly и соавт. [26], низкий риск рождения ребенка с ДНТ ассоциирован с концентрацией фолатов в эритроцитах не менее 906 нмоль/л. Для достижения такого уровня обеспеченности фолатами необходим прием ФК в дозе 0,4 мг в течение 8–12 недель. Использование ФК в дозе 0,8 мг/сут позволяет достичь необходимого уровня концентрации фолатов в эритроцитах уже через 4,2 ± 3,5 недели [27].

Следовательно, рекомендуемое суточное потребление ФК женщинами детородного возраста – 0,7–0,8 мг [28, 29]. Поскольку биодоступность ФК 60%, 0,7–0,8 мг/сут ФК будет соответствовать потреблению эффективной дозы фолатов 0,4–0,5 мг/сут. С учетом не более чем 50%-ной биодоступности диетарных фолатов из 0,2–0,3 мг/сут фолатов, поступающих в организм женщины с пищей, усвоится 0,1–0,15 мг/сут.

Итак, при использовании ВМК с ФК 0,8 мг/сут эффективная доза фолатов, усваиваемых организмом женщины, составит всего 0,60–0,65 мг/сут. Это соответствует установленным в России нормам суточного потребления фолатов беременными [30]. Согласно приведенным выше результатам клинических исследований, данная доза ФК позволяет существенно снижать риск ВПР.

О гипергомоцистеинемии и формировании дефекта нервной трубки

При переработке в организме белков, поступающих из мяса, рыбы или творога, высвобождается аминокислота метионин, которая впоследствии превращается в гомоцистеин. Гомоцистеин является токсичным метаболитом. Гипергомоцистеинемия, возникающая из-за дефицита фолатов, стимулирует процессы системного воспаления и повышенной склонности к тромбообразованию. Гипергомоцистеинемия может не только негативно влиять на развитие эмбриона и здоровье матери, но и приводить к невынашиванию.

С одной стороны, гомоцистеин метаболизируется за счет транс-сульфурации с образованием цистатионина при участии ферментов цистатионин-синтазы (кофактором которой является пиридоксальфосфат, производное витамина В6) и серин-гидроксиметилтрансферазы. С другой стороны, реметилирование гомоцистеина в метионин катализируется метионин-синтазой, кофактором которой является витамин В12, а субстратом – 5-метил-тетрагидрофолат – донатор метильной группы. Дефицит В9, равно как дефицит В12, B6, будет способствовать развитию гипергомоцистеинемии и ВПР [31–35].

Среди генетических причин гипергомоцистеинемии наиболее известен вариант Т полиморфизма гена MTHFR, кодирующего фермент МТГФ-редуктазу [31]. Нуклеотидная замена MTHFR 677C>Т приводит к синтезу термолабильной формы фермента (Ala222Val) со снижением его активности на 40% в случае гетерозиготы (677ТС, встречается у 40–45% представителей европеоидной расы) и на 70% – в случае гомозиготы (677TT, встречается у 10–12% лиц европеоидной расы) [31, 32]. Термолабильный вариант фермента не может эффективно катализировать взаимопревращение 5,10-метилен-ТГФ в 5-МТГФ, который, как уже отмечалось, является донатором метильной группы для метионин-синтазы.

Кофакторами фермента МТГФ-редуктазы являются флавинадениндинуклеотид (производное рибофлавина, витамин В2) и никотинамиддинуклеотид (производное ниацина, витамин РР). Поэтому активность данного фермента также будет снижаться при дефиците витаминов В2 и РР, особенно при наличии у пациента варианта 677Т в гетерозиготной и тем более в гомозиготной форме. Сниженная активность МТГФ-редуктазы будет приводить к более низким уровням 5-МТГФ и повышать уровень гомоцистеина в плазме. На фоне дефицита 5-МТГФ снизится синтез S-аденозилметионина (принципиально необходимого для метилирования ДНК), что наряду с повышенными уровнями гомоцистеина вызовет задержку закрытия нервной трубки и простимулирует развитие ДНТ [13].

Врожденные пороки сердца

Применение высоких доз ФК позволяет предупреждать ВПС (например, дефект межпредсердной перегородки и обструктивные дефекты левого желудочка) в редких случаях (менее 10%) [36, 37]. В целом моноформы ФК, даже в высоких дозах, низкоэффективны для профилактики ВПС [1].

Согласно имеющимся данным, ВМК с ФК более эффективны. На основании результатов венгерского РКИ был сделан интересный вывод: при использовании ВМК с ФК в период периконцепции значительно снижалась частота ВПС (ОР 0,42; 95% ДИ 0,19–0,98) [19, 38]. Аналогичная оценка снижения риска была получена и в когортном исследовании (ОР 0,60; 95% ДИ 0,38–0,96) [20]. В целом результаты обоих исследований позволяют предположить 43%-ное снижение риска ВПС (ОР 0,57; 95% ДИ 0,39–0,85) при использовании ВМК с ФК. Наиболее очевидным было снижение риска дефектов межжелудочковой перегородки и конотрункальных дефектов (так называемый «синий» порок сердца – тетрада Фалло, транспозиция магистральных сосудов, врожденный стеноз трехстворчатого клапана и др.).

Данные другого наблюдательного исследования подтвердили, что использование ВМК с ФК в период периконцепции снижает риск ВПС в среднем на 24% (ОР 0,76; 95% ДИ 0,60–0,97) [39–41]. Наиболее выраженные ассоциации были опять же с дефектами межжелудочковой перегородки и «синих» ВПС. И в венгерском когортном исследовании [20], и в других работах [39–47] частота встречаемости «синих» ВПС у новорожденных снижалась на 50% на фоне применения ВМК с ФК. Снижение всех видов ВПС на фоне приема ВМК с ФК (использовался препарат Элевит Пронаталь) составила 58% [47].

Метаанализы рандомизированных исследований «случай – контроль» (ОР 0,78; 95% ДИ 0,67–0,92) и когортных исследований (ОР 0,61; 95% ДИ 0,40–0,92) подтвердили профилактический эффект использования ВМК с ФК для снижения риска ВПС [46].

В то же время применение в период периконцепции высоких доз ФК (3–6 мг/сут) приводило к снижению риска ВПС всего на 14% (ОР 0,86; 95% ДИ 0,77–0,98) [42]. Аналогичные результаты профилактики ВПС высокими дозами ФК получены в голландском исследовании (ОР 0,82; 95% ДИ 0,68–0,98) [44] и в исследовании, проведенном в Квебеке [45].

Обратите внимание: применение ВМК с ФК существенно снижает тератогенные эффекты фолатных антиметаболитов (антагонистов ФК), которые ингибируют дигидрофолатредуктазу и повышают риск формирования ВПС. Например, в ходе исследования использование на втором-третьем месяце беременности препарата ко-тримоксазол (триметоприм + сульфометоксазол) или сульфаниламидов повышало риск ВПС у потомства [7, 8]. Тем не менее риск ВПС после использования антагонистов ФК без сопутствующего применения ВМК с ФК повышался в 7,7 раза (95% ДИ 2,8–21,7; р < 0,03), а на фоне применения ВМК с ФК – только в 1,5 раза (95% ДИ 0,6–3,8), причем данное повышение не было вполне достоверным (р = 0,065) [7].

Важным нутриционным фактором формирования ВПС является дефицит цинка. Существуют десятки цинк-связывающих белков, регулирующих процессы роста эмбриона (например, Cisteine and glycine-rich protein 2 (CSRP2) – Cys/gly-богатый белок-2, регулирующий развитие эмбриональной сосудистой системы; белок Ub-лигазы MIB1, низкая активность которого ассоциирована с нарушениями строения левого желудочка (OMIM 615092) и остановкой морфогенеза миокарда) [48]. В эксперименте при содержании животных на диете с дефицитом цинка смертность плода была выше на 67%, а частота пороков развития – на 74% (р < 0,001) [49]. Поэтому ВМК, содержащие цинк (помимо ФК и других витаминов), способствуют профилактике не только таких известных цинк-зависимых ВПР, как синдактилия, но и ВПС.

Определенный вклад в патогенез ВПС может вносить и полиморфизм MTHFR 677 C>T, ассоциированный с гипергомоцистеинемией. Метаанализ 29 исследований показал, что наличие варианта MTHFR C677T у матери или плода несколько увеличивает риск ВПС [50]. Важно, что прием ВМК с ФК существенно нивелирует эффекты полиморфизма MTHFR C677T на риск ВПС [51].

Таким образом, имеющиеся данные позволяют утверждать, что применение в период периконцепции препаратов ФК (особенно ВМК с ФК , например, Элевит Пронаталь) поддерживает физиологическое развитие сердца плода во время раннего эмбриогенеза и способствует достаточно эффективной профилактике развития ВПС.

О практическом применении первичной профилактики дефекта нервной трубки и врожденных пороков сердца

Дефицит фолатов и их синергистов (витаминов В6, В12, В2, РР) в период периконцепции является важным фактором риска формирования ДНТ и ВПС. Рассмотрим три основные возможности компенсации дефицита фолатов и их витаминов-синергистов у женщин детородного возраста. Речь идет о диете, богатой витаминами, применении ВМК с ФК и фортификации продуктов питания синтетической ФК.

Потребление диеты, богатой фолатами и другими витаминами

Период подготовки к зачатию – подходящее время, чтобы изменить диетические привычки и улучшить образ жизни будущих родителей, прежде всего будущей матери, сделать все возможное, чтобы ребенок родился здоровым. Крайне важно информировать женщин о необходимости обогащения диеты фолат-содержащими продуктами начиная с периода преконцепции.

В европейских странах суточное потребление фолатов с пищей составляет 0,16–0,25 мг [52]. В России этот показатель еще меньше [53]. Между тем, как уже отмечалось, для эффективной профилактики ВПР уровень потребления фолатов должен составлять не менее 0,7–0,8 мг/сут [25, 26]. При таком положении дел трудно представить четырехкратное повышение потребления фолатов с продуктами питания. Ведь для этого потребуется, например, ежесуточное потребление 500 г сырого шпината, или 900 г отварного шпината, или 900 г сырой брокколи [54] (15 порций брокколи каждый день).

Более того, значительная часть диетарных фолатов утрачивается в процессе приготовления пищи, в частности при термообработке. Повышение потребления фолатов из пищи даже в несколько раз считается достаточно низкоэффективной процедурой с точки зрения повышения содержания фолатов в эритроцитах [55]. И наконец, дефицит фолатов не является единственным витаминным дефицитом, стимулирующим формирование ДНТ и ВПС. Все эти соображения свидетельствуют о необходимости использования специальных ВМК для нутриционной поддержки при беременности.

Применение витаминно-минеральных комплексов с фолиевой кислотой в период периконцепции

Выше были приведены убедительные доказательства того, что для профилактики ВПР всем женщинам детородного возраста следует принимать ВМК с ФК в период периконцепции (за два-три месяца до зачатия и до трех месяцев после него). Такое применение ФК является весьма простым, экономически выгодным и эффективным методом. Тем не менее это часто упускают из виду, в частности из-за недостаточно развитой традиции планирования беременности и применения неадекватных доз фолатов и других витаминов.

Основная проблема заключается в том, что и в промышленно-развитых, и в развивающихся странах не менее 50% беременностей являются незапланированными. Совершенно очевидно, что женщины, не принимающие регулярно ВМК при незапланированной беременности, не могут воспользоваться изложенным методом первичной профилактики ВПР. Напомним, что первая пропущенная менструация соответствует 15-м суткам после зачатия, то есть периоду времени, когда процесс закрытия нервной трубки уже начался.

Можно сформулировать два возможных направления работы общественного здравоохранения в России, которые позволили бы существенно повысить периконцептуальное использование ВМК женщинами детородного возраста:

во-первых, организация широкой просветительской кампании, разъясняющей необходимость применения ВМК с ФК сразу после прекращения приема оральных контрацептивов или использования других методов контрацепции при запланированной беременности [56–59];

во-вторых, формирование службы информационной подготовки и периконцептуальной помощи в рамках первичного медицинского звена [60], аналогичной упоминавшейся ранее Венгерской службе периконцепции [18]. Представленные результаты РКИ и ККИ были получены именно в рамках работы данной службы. При этом следует сделать акцент именно на термине «периконцепция». Дело в том, что обычное дородовое наблюдение начинается на 7–12-й неделе беременности, в то время как наиболее чувствительным, ранимым периодом развития плода считаются 3–8-я недели после зачатия. Без принятия специальных мер в данный период эмбрион оказывается практически незащищенным от воздействия факторов риска ВПР [1].

Периконцептуальная подготовка – наилучший период времени, чтобы полностью отказаться от курения, алкоголя и бесполезных фармацевтических препаратов, используемых, например, для самолечения и представляющих потенциальную опасность для клеток эмбриона, а впоследствии и плода. Очевидно, что этот же период оптимален для начала приема ВМК с ФК [61]. Венгерский опыт показал, что сеть периконцептуальной подготовки в рамках системы здравоохранения весьма экономична и обеспечивает подходящую возможность для нутриционной поддержки при беременности [62].

Не менее важная проблема – доза ФК или других форм фолатов в ВМК. Опираясь на результаты РКИ и ККИ, такая авторитетная организация, как CDC (Centers for Disease Control and Prevention – Центр по контролю и профилактике заболеваний США), еще в 1992 г. сформулировала рекомендацию: «…все женщины детородного возраста, которые способны забеременеть, должны потреблять 0,4 мг ФК/сут с целью снижения риска беременности, отягощенной расщелиной позвоночника или другим ДНТ у плода» [63]. Впоследствии эта рекомендация была скопирована системами здравоохранения многих стран без какого-либо дополнительного анализа данного вопроса [1].

Хотя минимальная доза ФК, приводящая к сколько-нибудь достоверному эффекту, по данным S. Daly и соавт., 0,2 мг/сут [64], те же исследователи установили, что низкий риск рождения ребенка с ДНТ ассоциирован с концентрацией фолатов в эритроцитах свыше 906 нмоль/л [26]. Как говорилось ранее, этот уровень не может быть достигнут даже при использовании ФК 0,4 мг/сут в течение четырех недель. Практически приемлемые концентрации фолатов достигаются только через 8–12 недель использования. Даже при приеме ФК 0,8 мг/сут оптимальные уровни фолатов в эритроцитах достигаются в среднем на четвертой неделе [27, 65, 66].

Говоря о компенсации дефицита фолатов, нельзя не сказать о компенсации дефицита витаминов-синергистов фолатов, при недостаточной обеспеченности которыми биологические эффекты фолатов существенно снижаются. Использование ВМК с ФК 0,8 мг/сут в РКИ [19] и ККИ [20], а также в исследовании R.W. Smithells и соавт. [11, 15] показало высокую эффективность в сокращении числа случаев ДНТ (на 90%) по сравнению с применением высоких доз ФК (4 мг/сут) [17] или более низких (0,4 мг/сут) [22]. Заметим, что «дежурным» аргументом противников повышения эффективности профилактики ДНТ является ссылка на предварительное исследование [17], проведенное на достаточно малой выборке участниц. Кроме того, применение ФК в высоких дозах не сопровождается существенным повышением эффективности в отношении ВПС, в то время как ВМК с ФК 0,8 мг/сут показали достаточно высокую эффективность профилактики ВПС – снижение риска не менее чем на 50% [19–21, 42, 43, 67].

Очевидно, что, хотя фолаты и считаются ключевым фактором в метаболизме гомоцистеина, обеспеченность витаминами В12, В2, РР и В6 не менее важна для эффективной элиминации гомоцистеина. Совокупный эффект от этих четырех витаминов в ВМК с ФК 0,8 мг может объяснить более высокую эффективность профилактики по сравнению с эффектом ФК [66]. Иначе говоря, хотя использование ФК проще и несколько дешевле, применение ВМК с ФК более эффективно для первичной профилактики ДНТ и ВПС.

Фортификация продуктов питания

Обогащение пищевых продуктов ФК может показаться наиболее простым и практичным способом компенсации дефицита фолатов для женщин детородного возраста. Считается, что такой способ компенсации сопоставим с процедурой предотвращения зоба путем добавления йодида калия в поваренную соль. В США и Канаде используется повсеместная принудительная фортификация муки для приготовления пищи (хлеб, выпечка, макароны и т.д.). Следует отметить, что продукты, приготовленные из нефортифицированной муки, дороже фортифицированных и продаются в ограниченном количестве магазинов экологического и натурального питания.

В рамках сценария обязательной фортификации проблема дефицита фолатов решается просто: берется синтетическая ФК и добавляется в наиболее широко употребляемые продукты (хлеб, макароны) – 0,1–0,2 мг ФК на 100 г продукта. С формальной точки зрения, съев два сэндвича и порцию макарон, американская женщина получит физиологически необходимую дозу фолатов (0,3–0,5 мг/сут). Однако фортификационный сценарий полностью пренебрегает тем фактом, что средний американец/американка потребляет около 4000 ккал/сут. Из них 46% приходится именно на углеводы. С учетом этого реальное употребление фолатов при обязательной фортификации может достигать 2–4 мг/сут.

В феврале 1996 г. Министерство здравоохранения и социальных служб США [67] в приказном порядке установило фортификацию продуктов питания из зерновых культур ФК (0,14 мг/100 г муки). В последующие годы отмечалось снижение общей распространенности ДНТ на 26% [68, 69]. В Канаде также была введена обязательная фортификация муки ФК (0,15 мг/100 г белой муки) в сентябре 1998 г., после чего наблюдалось 42%-ное снижение распространенности ДНТ [70] и 6%-ное снижение распространенности ВПС [45]. В настоящее время подобные проекты реализованы в 76 странах [71].

Между тем принудительное фортифицирование не введено в странах Европы, в России, Австралии. Такие европейские страны, как Франция, Финляндия, Великобритания, Швейцария, Германия, более осторожны в этом вопросе, чем США или Канада. Это вполне понятно, ведь позитивные результаты профилактики ДНТ в США (снижение частоты рождения детей с ДНТ от 4–5 случаев на 1000 новорожденных до 1:1000) полностью игнорируют долговременные побочные эффекты таких экспериментов в масштабе населения целой страны. Долговременные последствия обязательной фолиевой фортификации неизвестны и даже не изучались [72–74].

Существенный аргумент длительной задержки введения фортификации – оценка соотношения эффективности и безопасности этого новшества в масштабах страны. Например, проведенное в Великобритании прогнозирование результатов введения обязательной фортификации (на основе данных десятилетнего американского эксперимента) указывает на гигантскую диспропорцию между эффективностью и безопасностью [74]. Действительно, введение обязательной фортификации будет предупреждать от 80 до 160 случаев рождения детей с ДНТ в год. В то же время от 400 000 до 800 000 англичан получат дозу синтетической ФК, превышающую физиологическую норму в два-три раза [74–76].

Кроме того, долговременные исследования показывают, что фортификация может быть крайне неэффективной в отношении основной цели – увеличения уровней фолатов в крови. В крупнейшем клинико-эпидемиологическом исследовании серии NHANES изучали эффективность фортифицированных ФК продуктов питания путем сравнения данных по США в периоды до фортификации (1988–1994) и после нее (1999–2010). Установлено, что в первые годы постфортификационного периода концентрации фолатов показали резкое увеличение, а впоследствии – достоверное снижение (на 17% в сыворотке и на 12% в эритроцитах) [77].

Этот крайне неожиданный феномен (снижение концентраций фолатов в крови при увеличенном потреблении ФК) может возникать вследствие блокирования метаболизма фолатов синтетической ФК – так называемый фолиевый парадокс. Данная проблема подробно проанализирована в ряде работ [78–81].

Передозировка ФК, возникающая в результате употребления фортифицированных продуктов, перегружает и без того замедленные процессы метаболизма фолатов и вызывает физиологический дефицит активных эндогенных фолатов.

Например, дигидрофолат, образующийся из избыточной синтетической ФК, является эффективным ингибитором фермента метилентетрагидрофолатредуктазы – основного фермента фолатного метаболизма. Ингибирование этого фермента приводит к ослаблению интенсивности биотрансформаций в цикле фолатов и, следовательно, к дефициту активных фолатов, которые накапливаются в эритроцитах и необходимы для профилактики ВПР.

Передозировка ФК (более 1000 мкг/сут), возникающая в результате фортификации продуктов питания, может быть достаточно опасной, стимулировать пролиферативные процессы и способствовать набору избыточной массы тела (см. рисунок) [2].

Фортификация проводится только по фолатам и не включает витамины-синергисты фолатов (В2, РР, В6, В12), цинк и др. Например, витамин В12 является доказанным независимым фактором риска развития ДНТ [82] и предупреждает возникновение пернициозной анемии у беременных [83]. Поэтому фортификация муки ФК не может быть рекомендована вследствие как недостаточной эффективности, так и возможных осложнений, связанных с возрастанием риска онкологических заболеваний на фоне избытка ФК [84].

При подготовке к зачатию пара должна принимать во внимание, что использование мужчинами ФК в высоких дозах значительно увеличивает избыточное метилирование локусов генома спермы, ассоциированное с риском неврологических пороков развития у плода и канцерогенеза у мужчин (CBFA2T3, PTPN6, COL18A1, ALDH2, UBE4B, ERBB2, GABRB3, CNTNAP4), особенно у носителей негативных полиморфизмов MTHFR C677T [85].

Экономические оценки

Стоимость ВМК с ФК значительно ниже, чем пренатальная диагностика ДНТ у плода с последующим плановым прерыванием беременности. Стоимость медицинского лечения живорожденных детей с ДНТ чрезвычайно высока. Например, в странах Евросоюза годовая стоимость лечения детей с расщелиной позвоночника составит не менее 20 000 евро. О семейной трагедии и том, что ребенок будет тяжелым инвалидом, говорить не приходится. В то же время для эффективной периконцептуальной профилактики ДНТ и ВПС может быть достаточно 7–9 упаковок ВМК с ФК, что, например, в тех же странах будет стоить около 80–100 евро. Таким образом, прием ВМК с ФК – не только эффективный способ профилактики ВПР, но и существенно более выгодное вложение средств в здоровье будущего ребенка, чем паллиативные методы, нередко без шансов на полное выздоровление.

Выводы

Интервенционные исследования показали, что прием ВМК с ФК в период периконцепции позволяет предупреждать 93% случаев ДНТ и не менее 50% случаев ВПС. Среди трех возможных способов профилактики ВПС (диета, богатая фолатами и другими витаминами, применение ВМК с ФК (например, Элевит Пронаталь) и фортификация продуктов питания синтетической ФК) именно использование ВМК в период периконцепции в рамках адекватной программы планирования беременности признано наиболее эффективным и безопасным.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: порок сердца, беременность, фолиевая кислота, Элевит Пронаталь

1. Czeizel A.E., Dudás I., Vereczkey A., Bánhidy F. Folate deficiency and folic acid supplementation: the prevention of neural-tube defects and congenital heart defects // Nutrients. 2013. Vol. 5. № 11. P. 4760–4775.
2. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамины и минералы: между Сциллой и Харибдой. М.: МЦНМО, 2013.
3. Evans H.M., Bishop K.S. On the existence of a hitherto unrecognized dietary factor essential for reproduction // Science. 1922. Vol. 56. № 1458. P. 650–651.
4. Hale F. Pigs born without eyeballs // J. Hered. 1932. Vol. 24. P. 105–109.
5. Warkany J. Congenital malformations induced by maternal dietary deficiency; experiments and their interpretation // Harvey Lect. 1952–1953. Vol. 48. P. 89–109.
6. Nelson M.M. Mammalian Fetal Development and Antimetabolities // E.P. Rhoads. Antimetabolites and Cancer. American Association for the Advancement of Science Monograph: Washington, DC, USA, 1955. Р. 61–79.
7. Thiersch J.B. Therapeutic abortions with a folic acid antagonist, 4-aminopteroylglutamic acid (4-amino P.G.A) administered by the oral route // Am. J. Obstet. Gynecol. 1952. Vol. 63. № 6. P. 1298–1304.
8. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Sørensen H.T., Olsen J. The teratogenic risk of trimethoprim-sulfonamides: a population based case-control study // Reprod. Toxicol. 2001. Vol. 15. № 6. P. 637–646.
9. Hibbard B.M. The role of folic acid in pregnancy; with particular reference to anaemia, abruption and abortion // J. Obstet. Gynaecol. Br. Commonw. 1964. Vol. 71. P. 529–542.
10. Hibbard E.D., Smithells R.W. Folic acid metabolism and human embryopathy // Lancet. 1965.
11. Smithells R.W., Sheppard S., Schorah C.J. et al. Possible prevention of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation // Lancet. 1980. Vol. 1. № 8164. P. 339–340.
12. Czeizel A.E. Specified critical period of different congenital abnormalities: a new approach for human teratological studies // Congenit. Anom. (Kyoto). 2008. Vol. 48. № 3. P. 103–109.
13. Czeizel A.E. Definition, classification, prevalence and economic burden of neural tube defects // Gynaecol. Forum. 2010. Vol. 15. P. 9–12.
14. Айламазян Э.К. Проблема охраны репродуктивного здоровья женщин в условиях экологического кризиса // Медицинский академический журнал. 2005. Т. 5. № 2. С. 47–58.
15. Smithells R.W., Sheppard S., Wild J., Schorah C.J. Prevention of neural tube defect recurrences in Yorkshire: final report // Lancet. 1989. Vol. 2. № 8661. P. 498–499.
16. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. MRC Vitamin Study Research Group // Lancet. 1991. Vol. 338. № 8760. P. 131–137.
17. Cole B.F., Baron J.A., Sandler R.S. et al. Folic acid for the prevention of colorectal adenomas: a randomized clinical trial // JAMA. 2007. Vol. 297. № 21. P. 2351–2359.
18. Czeizel A.E., Dudás I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation // N. Engl. J. Med. 1992. Vol. 327. № 26. P. 1832–1835.
19. Czeizel A.E., Dobó M., Vargha P. Hungarian cohort-controlled trial of periconceptional multivitamin supplementation shows a reduction in certain congenital abnormalities // Birth. Defects Res. A. Clin. Mol. Teratol. 2004. Vol. 70. № 11. P. 853–861.
20. Czeizel A.E., Medveczky E. Periconceptional multivitamin supplementation and multimalformed offspring // Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 102. № 6. P. 1255–1261.
21. Berry R.J., Li Z., Erickson J.D. et al. Prevention of neural-tube defects with folic acid in China. China-U.S. Collaborative Project for Neural Tube Defect Prevention // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 341. № 20. P. 1485–1490.
22. Hoffbrand A.V., Weir D.G. The history of folic acid // Br. J. Haematol. 2001. Vol. 113. № 3. P. 579–589.
23. Geissler C., Power H. Human nutrition. 11th ed. London: Elsevier Ltd, 2005. P. 187.
24. McPartlin J., Hlligan A., Scott J.M. et al. Accelerated folate breakdown in pregnancy // Lancet. 1993. Vol. 341. № 8838. P. 148–149.
25. Daly L.E., Kirke P.N., Molloy A. et al. Folate levels and neural tube defects. Implications for prevention // JAMA. 1995. Vol. 274. № 21. P. 1698–1702.
26. Brämswig S., Prinz-Langenohl R., Lamers Y. et al. Supplementation with a multivitamin containing 800 microg of folic acid shortens the time to reach the preventive red blood cell folate concentration in healthy women // Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2009. Vol. 79. № 2. P. 61–70.
27. Food Safety Authority of Ireland. National Committee on Folic Acid Food Fortification; Food Safety Authority of Ireland: Dublin, UK, 2006.
28. Czeizel A.E., Dudás I., Paput L., Bánhidy F. Prevention of neural-tube defects with periconceptional folic acid, methylfolate, or multivitamins? // Ann. Nutr. Metab. 2011. Vol. 58. № 4. P. 263–271.
29. Методические рекомендации 2.3.1.2432–08. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации.
30. Frosst P., Blom H.J., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase // Nat. Genet. 1995. Vol. 10. № 1. P. 111–113.
31. Wilcken B., Bamforth F., Li Z. et al. Geographical and ethnic variation of the 677C>T allele of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): findings from over 7000 newborns from 16 areas world wide // J. Med. Genet. 2003. Vol. 40. № 8. P. 619–625.
32. Wright A.J.A., King M.J., Finglas P.M. Folate-supplemented oral contraceptives: Does 6S-5-methytetrahydrofolic acid (Metafolin®) offer advantages over folic acid? // Gynaecol. Forum. 2010. Vol. 15. P. 29–32.
33. Copp A.J., Greene N.D. Genetics and development of neural tube defects // J. Pathol. 2010. Vol. 220. № 2. P. 217–230.
34. Greene N.D., Stanier P., Moore G.E. The emerging role of epigenetic mechanisms in the etiology of neural tube defects // Epigenetics. 2011. Vol. 6. № 7. P. 875–883.
35. Csáky-Szunyogh M., Vereczkey A., Urbán R., Czeizel A.E. Risk and protective factors in the origin of atrial septal defect secundum – national population-based case-control study // Cent. Eur. J. Public. Health. 2014. Vol. 22. № 1. P. 42–47.
36. Csáky-Szunyogh M., Vereczkey A., Kósa Z. et al. Risk factors in the origin of congenital left-ventricular outflow-tract obstruction defects of the heart: a population-based case-control study // Pediatr. Cardiol. 2014. Vol. 35. № 1. P. 108–120.
37. Czeizel A.E. Reduction of urinary tract and cardiovascular defects by periconceptional multivitamin supplementation // Am. J. Med. Genet. 1996. Vol. 62. № 2. P. 179–183.
38. Botto L.D., Khoury M.J., Mulinare J., Erickson J.D. Periconceptional multivitamin use and the occurrence of conotruncal heart defects: results from a population-based, case-control study // Pediatrics. 1996. Vol. 98. № 5. P. 911–917.
39. Botto L.D., Mulinare J., Erickson J.D. Occurrence of congenital heart defects in relation to maternal mulitivitamin use // Am. J. Epidemiol. 2000. Vol. 151. № 9. P. 878–884.
40. Botto L.D., Mulinare J., Erickson J.D. Do multivitamin or folic acid supplements reduce the risk for congenital heart defects? Evidence and gaps // Am. J. Med. Genet. A. 2003. Vol. 121A. № 2. P. 95–101.
41. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Siffel C., Varga E. Description and mission evaluation of the Hungarian case-control surveillance of congenital abnormalities, 1980–1996 // Teratology. 2001. Vol. 63. № 5. P. 176–185.
42. Czeizel A.E., Tóth M., Rockenbauer M. Population-based case control study of folic acid supplementation during pregnancy // Teratology. 1996. Vol. 53. № 6. P. 345–351.
43. Van Beynum I.M., Kapusta L., Bakker M.K. et al. Protective effect of periconceptional folic acid supplements on the risk of congenital heart defects: a registry-based case-control study in the northern Netherlands // Eur. Heart. J. 2010. Vol. 31. № 4. P. 464–471.
44. Ionescu-Ittu R., Marelli A.J., Mackie A.S., Pilote L. Prevalence of severe congenital heart disease after folic acid fortification of grain products: time trend analysis in Quebec, Canada // BMJ. 2009. Vol. 338. ID b1673.
45. Goh Y.I., Bollano E., Einarson T.R., Koren G. Prenatal multivitamin supplementation and rates of congenital anomalies: a meta-analysis // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2006. Vol. 28. № 8. P. 680–689.
46. Czeizel A.E. Primary prevention of neural-tube defects and some other major congenital abnormalities: recommendations for the appropriate use of folic acid during pregnancy // Paediatr. Drugs. 2000. Vol. 2. № 6. P. 437–449.
47. Neggers Y.H., Singh J. Zinc supplementation to protein-deficient diet in CO-exposed mice decreased fetal mortality and malformation // Biol. Trace Elem. Res. 2006. Vol. 114. № 1–3. P. 269–279.
48. Luxán G., Casanova J.C., Martínez-Poveda B. et al. Mutations in the NOTCH pathway regulator MIB1 cause left ventricular noncompaction cardiomyopathy // Nat. Med. 2013. Vol. 19. № 2. P. 193–201.
49. Wang W., Wang Y., Gong F. et al. MTHFR C677T polymorphism and risk of congenital heart defects: evidence from 29 case-control and TDTstudies // PLoS One. 2013. Vol. 8. № 3. P. e58041.
50. Van Beynum I.M., den Heijer M., Blom H.J., Kapusta L. The MTHFR 677C->T polymorphism and the risk of congenital heart defects: a literature review and meta-analysis // QJM. 2007. Vol. 100. № 12. P. 743–753.
51. Czeizel A.E., Susánszky E. Diet intake and vitamin supplement use of Hungarian women during the preconceptional period // Int. J. Vitam. Nutr. Res. 1994. Vol. 64. № 4. P. 300–305.
52. Лиманова О.А., Торшин И.Ю., Сардарян И.С. и др. Обеспеченность микронутриентами и женское здоровье: интеллектуальный анализ клинико-эпидемиологических данных // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014. Т. 13. № 2. С. 5–15.
53. Bower C., Wald N.J. Vitamin B12 deficiency and the fortification of food with folic acid // Eur. J. Clin. Nutr. 1995. Vol. 49. № 11. P. 787–793.
54. Cuskelly G.J., McNulty H., Scott J.M. Effect of increasing dietary folate on red-cell folate: implications for prevention of neural tube defects // Lancet. 1996. Vol. 347. № 9002. P. 657–659.
55. Busby A., Abramsky L., Dolk H. et al. Preventing neural tube defects in Europe: a missed opportunity // Reprod. Toxicol. 2005. Vol. 20. № 3. P. 393–402.
56. Botto L.D., Lisi A., Robert-Gnansia E. et al. International retrospective cohort study of neural tube defects in relation to folic acid recommendations: are the recommendations working? // BMJ. 2005. Vol. 330. № 7491. P. 571–582.
57. Neville A.J., de Walle H.E.K. Prevention of neural tube defects by periconceptional folic acid supplementation in Europe // Gynaecol. Forum. 2010. Vol. 15. P. 16–20.
58. Bitzer J., von Stenglin A., Bannemerschult R. Women's awareness and periconceptional use of folic acid: data from a large European survey // Int. J. Womens Health. 2013. Vol. 5. P. 201–213.
59. Mason J.O., McGinnis J.M. ‘Healthy People 2000’: an overview of the national health promotion and disease prevention objectives // Public Health Rep. 1990. Vol. 105. № 5. P. 441–446.
60. Czeizel A.E. Experience of the Hungarian Preconception Service between 1984 and 2010 // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2012. Vol. 161. № 1. P. 18–25.
61. Holzgreve W. Adding folate to the pill to prevent neural tube defects // Gynaecol. Forum. 2010. Vol. 15. P. 4–8.
62. Recommendations for the use of folic acid to reduce the number of cases of spina bifida and other neural tube defects // MMWR Recomm. Rep. 1992. Vol. 41. № RR-14. P. 1–7.
63. Daly S., Mills J.L., Molloy A.M. et al. Minimum effective dose of folic acid for food fortification to prevent neural-tube defects // Lancet. 1997. Vol. 350. № 9092. P. 1666–1669.
64. U.S. Preventive Services Task Force. Folic acid for the prevention of neural tube defects: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement // Ann. Intern. Med. 2009. Vol. 150. № 9. P. 626–631.
65. Czeizel A.E., Bánhidy F. Vitamin supply in pregnancy for prevention of congenital birth defects // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2011. Vol. 14. № 3. P. 291–296.
66. US Department of Health and Human Services. Food standards: Amendment of standards of identity for enriched grain products to require addition of folic acid // Fed. Regist. 1996. Vol. 61. P. 8781–8787.
67. Honein M.A., Paulozzi L.J., Mathews T.J. et al. Impact of folic acid fortification of the US food supply on the occurrence of neural tube defects // JAMA. 2001. Vol. 285. № 23. P. 2981–2986.
68. Williams L.J., Mai C.T., Edmonds L.D. et al. Prevalence of spina bifida and anencephaly during the transition to mandatory folic acid fortification in the United States // Teratology. 2002. Vol. 66. № 1. P. 33–39.
69. De Wals P., Tairou F., van Allen M.I. et al. Reduction in neural-tube defects after folic acid fortification in Canada // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. № 2. P. 135–142.
70. Flour Fortification Initiative. Available online: www.FFInetwork.org (accessed on April, 23, 2013).
71. Kim Y.I. Nutritional epigenetics: impact of folate deficiency on DNA methylation and colon cancer susceptibility // J. Nutr. 2005. Vol. 135. № 11. P. 2703–2709.
72. Kim Y.I. Does a high folate intake increase the risk of breast cancer? // Nutr. Rev. 2006. Vol. 64. № 10. Pt. 1. P. 468–475.
73. Smith A.D., Kim Y.I., Refsum H. Is folic acid good for everyone? // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 87. № 3. P. 517–533.
74. Sweeney M.R., McPartlin J., Weir D.G. et al. Postprandial serum folic acid response to multiple doses of folic acid in fortified bread // Br. J. Nutr. 2006. Vol. 95. № 1. P. 145–151.
75. Quinlivan E.P., Gregory J.F. 3rd. Effect of food fortification on folic acid intake in the United States // Am. J. Clin. Nutr. 2003. Vol. 77. № 1. P. 221–225.
76. Pfeiffer C.M., Hughes J.P., Lacher D.A. et al. Estimation of trends in serum and RBC folate in the U.S. population from pre- to postfortification using assay-adjusted data from the NHANES 1988–2010 // J. Nutr. 2012. Vol. 142. № 5. P. 886–893.
77. Громова О.А., Торшин И.Ю., Рудаков К.В. Клиническая и молекулярная фармакология фолиевой кислоты. Фолаты для беременных – все точки над «i» // Клиническая фармакология и фармакоэкономика. 2010. Т. 3. № 1. С. 38–47.
78. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA (2007), ISBN 1-60021-752-4.
79. Торшин И.Ю., Громова О.А. 25 мгновений молекулярной фармакологии. М.: А-Гриф, 2012.
80. Zhou S.S., Li D., Chen N.N., Zhou Y. Vitamin paradox in obesity: deficiency or excess? // World J. Diabetes. 2015. Vol. 6. № 10. P. 1158–1167.
81. Kirke P.N., Molloy A.M., Daly L.E. et al. Maternal plasma folate and vitamin B12 are independent risk factors for neural tube defects // Q. J. Med. 1993. Vol. 86. № 11. P. 703–708.
82. Oakley G.P.Jr. Let's increase folic acid fortification and include vitamin B-12 // Am. J. Clin. Nutr. 1997. Vol. 65. № 6. P. 1889–1890.
83. Osterhues A., Holzgreve W., Michels K.B. Shall we put the world on folate? // Lancet. 2009. Vol. 374. № 9694. P. 959–961.
84. Aarabi M., San Gabriel M.C., Chan D. et al. High-dose folic acid supplementation alters the human sperm methylome and is influenced by the MTHFR C677T polymorphism // Hum. Mol. Genet. 2015 [Epub ahead of print].
A Role of Folic Acid-Containing Vitamin-Mineral Complexes in Prophylaxis of Congenital Heart Diseases and Neural Tube Defects

O.A. Gromova, V.N. Serov, I.Yu. Torshin, N.V. Kerimkulova, O.A. Limanova

Ivanovo State Medical Academy
Russian Joint Institute for Microelements, UNESCO
Kulakov Research Centre of Obstetrics, Gynaecology and Perinatology

Contact person: Olga Alekseyevna Gromova, unesco.gromova@gmail.com

Vitamin deficiency is associated with a risk of developing congenital malformations, primarily congenital heart diseases (CHD) and neural tube defects (NTD). The results of the large-scale intervention studies demonstrate that folic acid-containing vitamin-mineral complexes (VMC) administered during a preconception period and early pregnancy allows to prevent development of NTD by approx. 90% and significantly reduce rate of CHD (by approx. 50%). Benefits and drawbacks of three routine routes used to administer folic acid/multivitamins are discussed: with meal, as a part of VMC and in so-called fortified flour.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?