Снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний – возможности терапии телмисартаном

В настоящее время не вызывает сомнения, что важную роль в патогенезе АГ играет повышенная активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в кровяном русле и тканях, а высокая активность ренина и повышенный уровень ангиотензина II (АТ II) в плазме крови являются предикторами неблагоприятного прогноза у этих больных. АТ II реализует свое действие через специфические рецепторы. Наиболее изучены функции трех типов рецепторов АТ II, каждый из которых регулирует в клетках разнонаправленные процессы. Так, через воздействие на АТ₁-рецепторы реализуются негативные эффекты АТ II, такие как вазоконстрикция, рост и пролиферация клеток, увеличение выработки альдостерона и катехоламинов, задержка натрия и воды, увеличение синтеза эндотелина-1. Стимуляция АТ₂-рецепторов, наоборот, ведет к вазодилатации, торможению пролиферации клеток, увеличению выработки оксида азота и натрийурезу. С воздействием на АТ₄-рецепторы связывают ингибирование активатора плазминогена I типа (2-5).

Вследствие высокой значимости РААС в формировании и прогрессировании большинства ССЗ, необходимость блокады патологических эффектов АТ II стала общепризнанной и считается одним из определяющих направлений современной кардиологии. Эффекты ИАПФ связываются с блокадой образования АТ II (в первую очередь с рецепторами типа АТ₁), что препятствует вазоконстрикции, активации факторов роста, воздействующих на кардиомиоциты, сосудистую стенку, почечный мезангий, нейроны головного мозга. В то же время и многолетний опыт применения ИАПФ, и углубленное изучение РААС привели к заключению о целесообразности поиска новых фармакологических методов блокады эффектов АТ II (5). Основанием для этого послужили следующие данные:

образование АТ II из АТ I может происходить и без участия АПФ (кининазы II), что обуславливает эффект «ускользания» от воздействия ИАПФ;

АПФ – неспецифический фермент, который также принимает участие в биосинтезе и катаболизме целого ряда веществ, приводя к повышению их уровней в плазме и активности, что может сопровождаться развитием таких побочных явлений, как сухой кашель и ангионевротический отек;

ИАПФ нарушают стимуляцию не только рецепторов подтипа АТ₁, но и АТ₂, связь АТ II с которыми сопровождается вазодилатацией, уменьшением апоптоза и регенерации тканей (6).

Все вышесказанное послужило основой для разработки нового класса препаратов, блокирующих работу РААС. В конце 80-х – начале 90-х годов XX века были синтезированы лекарственные препараты, которые оказывают более селективное и специфическое влияние на РААС – блокируют АТ₁-ангиотензиновые рецепторы.

Таким образом, блокаторы АТ₁-ангиотензиновых рецепторов (БРА) обладают рядом важных преимуществ перед ИАПФ. Все это делает их применение для лечения АГ чрезвычайно перспективным. И если на заре применения БРА внимание привлекали низкая частота нежелательных эффектов, сопоставимая с плацебо, и удобство применения, то по мере накопления клинического опыта было установлено, что БРА улучшают выживаемость у больных АГ с выраженной гипертрофией миокарда левого желудочка (ГЛЖ), нарушением почечной функции, сахарным диабетом (СД), ХСН, цереброваскулярным поражением. БРА снижают частоту как первого цереброваскулярного события (7), так и повторных инсультов (8); предупреждают развитие микроальбуминурии или протеинурии у больных как с диабетической, так и с недиабетической нефропатией (9, 10) и задерживают развитие конечной стадии почечной недостаточности.

Однако не все представители этого класса лекарственных препаратов одинаково эффективны в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Это может быть обусловлено способностью некоторых БРА активировать ядерные PPAR-g-рецепторы, что играет огромную роль в лечении АГ, метаболического синдрома, СД 2 типа. Этот эффект характерен в первую очередь для телмисартана (11, 12).

Телмисартан относится к числу последних непептидных БРА. Он обладает непосредственным эффектом, т.е. не является пролекарством. Его метаболиты фармакологически неактивны. Метаболизм телмисартана происходит в печени без участия изоэнзимов цитохрома Р-450, что исключает возможность его взаимодействия с препаратами, метаболизируемыми данным образом. По сравнению с другими препаратами данной группы его характеризуют наибольшая специфичность в отношении рецепторов типа АТ₁, длительный период полувыведения, обеспечивающий стойкий антигипертензивный эффект в течение суток при одноразовом приеме в дозе 40-80 мг (13). Действуя как частичный агонист PPAR-g-рецепторов, телмисартан лишен побочных эффектов глитазонов (задержка жидкости, отеки, сердечная недостаточность) и, ингибируя реабсорбцию натрия, способствует снижению массы тела, что открывает перспективу разработки нового класса препаратов, для лечения метаболического синдрома и СД 2 типа, в патогенезе которых участвуют РААС и PPAR-g-рецепторы (14).

Национальные российские рекомендации (2008) по диагностике и лечению АГ в качестве основной цели ее лечения указывают максимальное снижение риска ССО и смерти от них (15). При выборе антигипертензивных препаратов необходимо в первую очередь учитывать их влияние на риск развития ССО и сердечно-сосудистой смерти (ССС). Наиболее активно изучаемым в этом плане БРА является телмисартан. В марте 2008 г. были доложены результаты исследования ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – рандомизированного двойного слепого многоцентрового международного исследования по сравнению эффективности телмисартана, рамиприла и их комбинации на прогноз у пациентов с высоким риском ССО (16, 17).

Задачами исследования ONTARGET было доказать, что терапия телмисартаном не уступает терапии рамиприлом по влиянию на риск ССО, а комбинация препаратов более эффективна, чем монотерапия рамиприлом. В исследовании принимали участие 25620 пациентов в возрасте 55 лет и старше из Европы, Азии, Африки, которым в течение 5,5 года к предшествующей терапии дополнительно назначали телмисартан в дозе 80 мг/сут. либо ИАПФ рамиприл в дозе 10 мг/сут., или комбинацию телмисартана (80 мг/сут.) и рамиприла (10 мг/сут.).
У всех пациентов было диагностировано одно из следующих заболеваний: ИБС, перенесенный МИ или транзиторная ишемическая атака, СД 2 типа с признаками органных поражений, заболевания периферических артерий.

На фоне назначения рамиприла к концу периода наблюдения систолическое АД (САД) снизилось на 6,0 мм рт. ст., диастолическое АД (ДАД) – на 4,6 мм рт. ст.; применение телмисартана снижало САД и ДАД на 6,9 и 5,2 мм рт. ст. соответственно. Наиболее значимое снижение было отмечено при назначении комбинации телмисартана и рамиприла: САД на 8,4 мм рт. ст., а ДАД – на 6,0 мм рт. ст.

Однако несмотря на разницу в снижении АД в разных группах терапии, влияние на общую первичную конечную точку – все случаи смерти от сердечно-сосудистых причин, ИМ, МИ и госпитализации по поводу ХСН – было одинаковым. Между группами не было различий как по влиянию на общую первичную конечную точку, так и на ССС, случаи ИМ, МИ и госпитализации по причине ХСН и смерть от всех причин.

Не наблюдалось достоверных различий между группами по достижению таких вторичных конечных точек, как реваскуляризация, госпитализация по поводу ИБС, прогрессирование и новые случаи ИБС, новые случаи СД, ХСН, новые случаи фибрилляции предсердий. В то же время ухудшение функции почек и развитие хронической почечной недостаточности (ХПН) с гемодиализом значительно чаще регистрировалось в группе комбинированной терапии телмисартаном и рамиприлом.

Важным отличием телмисартана была его отличная переносимость, превосходящая таковую в группе монотерапии рамиприлом и особенно при назначении комбинации ИАПФ и БРА.

Исследование ONTARGET показало, что комбинированная терапия достоверно не снижает частоту первичной конечной точки по сравнению с монотерапией рамиприлом, но чаще приводит к развитию нежелательных явлений – гипотензии, включая синкопе, нарушению функции почек, развитию ХПН.

Таким образом, гипотеза, которая лежала в основе этого исследования, – «телмисартан будет не хуже в профилактике осложнений у больных с высоким риском их развития» – подтвердилась при лучшей переносимости лечения телмисартаном. А вот давно обсуждаемая потенциальная эффективность при сочетанном применении ИАПФ с БРА, особенно для усиления независимых от АД положительных механизмов, не только не подтвердилась, но и оказалась более опасной в плане развития нежелательных явлений.

Исследование ONTARGET имеет важнейшее практическое значение, так как его результаты показали, что для лечения больных высокого сердечно-сосудистого риска есть реальная альтернатива ИАПФ – БРА телмисартан.

Новой вехой в определении места БРА телмисартана при лечении ССЗ стало исследование TRANSCEND (Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease) – рандомизированное двойное слепое многоцентровое международное исследование эффективности телмисартана и плацебо на фоне предшествующей терапии на прогноз у пациентов с высоким риском ССО, которые не переносят лечение ИАПФ (18). Оно было частью международного исследования ONTARGET и включало 5926 пациентов. Непереносимость ИАПФ проявлялась в виде кашля (88,2%), симптомной гипотонии (4,1%), ангионевротического отека или анафилаксии (1,3%), нарушения функции почек (1,0%) и других причин (8,3%).

В течение 5,5 года к предшествующей терапии эти пациенты дополнительно получали БРА телмисартан в дозе 80 мг/сут. либо плацебо. Во время исследования при необходимости всем пациентам назначались другие антигипертензивные препараты (кроме БРА), статины, антиагреганты.

Основной вопрос исследования TRANSCEND был сформулирован следующим образом: поможет ли добавление к лечению телмисартана у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, которые не переносят терапию ИАПФ, дополнительно уменьшить вероятность развития серьезных ССО и смерти от них? В исследовании оценивалась комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка, включавшая ССС, ИМ, МИ, госпитализацию по поводу ХСН. Кроме того, оценивались вторичные конечные точки: частота новых случаев ХСН, процедур реваскуляризации, новых (впервые диагностированных) случаев СД, фибрилляции предсердий, ГЛЖ, онкологические заболевания, приступы стенокардии с госпитализацией и динамикой на электрокардиограмме, все госпитализации, связанные с ССЗ, и общая смертность. Эти вторичные конечные точки, особенно ГЛЖ, важны для того, чтобы оценить, действительно ли изучаемая терапия обладает защитным действием в отношении сердечно-сосудистой системы, которое выходит за рамки простого снижения АД.

Исходно пациенты, распределенные в группы телмисартана и плацебо, получали одинаковое лечение. Однако к концу исследования для контроля АД пациентам из группы плацебо врачи вынуждены были достоверно чаще назначать другие антигипертензивные препараты, такие как диуретики, антагонисты кальция и b-адреноблокаторы (у 7,5% vs 5,3%; p = 0,002), в то время как прием телмисартана позволил контролировать АД без увеличения количества принимаемых антигипертензивных препаратов. Статины и антиагреганты использовались у всех пациентов одинаково часто.

Перед началом исследования у пациентов группы телмисартана и плацебо было одинаковое АД – 141/82 мм рт. ст. К окончанию периода наблюдения разница в снижении АД между группами телмисартана и плацебо составила 4/2 мм рт. ст. и не достигла статистической достоверности, т.е. снижение АД на фоне приема телмисартана и плацебо было сопоставимым и позволило выявить истинную эффективность телмисартана без учета снижения АД.

Риск развития ССС, ИМ, МИ или госпитализации по поводу ХСН был меньше в группе телмисартана, чем в группе плацебо, хотя различие не было статистически достоверным (15,7% vs 17,0%; p = 0,216). Однако при исключении из комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки госпитализации по поводу ХСН было доказано, что лечение телмисартаном в течение 5 лет позволило достоверно более эффективно предупреждать развитие смерти от ССЗ, ИМ и МИ.

При анализе вторичной сердечно-сосудистой конечной точки выявлена способность телмисартана эффективно предотвращать развитие новых случаев ГЛЖ. Пациенты группы телмисартана достоверно реже нуждались в госпитализации вследствие ССЗ. Макрососудистые (ССС, ИМ или МИ) и микрососудистые осложнения (лазерная терапия ретинопатии, увеличение креатинина плазмы крови в 2 раза, новые случаи макроальбуминурии или диализа) развивались на фоне лечения телмисартаном значительно реже (у 17,7% больных vs 19,8% на плацебо; p = 0,049). У меньшего числа пациентов, лечившихся телмисартаном, по сравнению с группой плацебо, наблюдались все макро- и микрососудистые осложнения, включая микроальбуминурию (25,1% vs 29,0%; p = 0,001). Через 5,5 года наблюдения выявлено, что пациенты достоверно реже прерывали лечение телмисартаном по сравнению с плацебо (р = 0,05). Другие причины прекращения участия в исследовании (обмороки, нарушение функции почек, кашель, ангионевротический отек, диарея и т.д.) на фоне лечения телмисартаном и приема плацебо не различались.

К настоящему времени уже получены результаты мета-анализа исследований TRANSCEND и PROFESS (18, 19). Показано, что терапия телмисартаном приводит к достоверному снижению риска развития ИМ, инсульта и ССС по сравнению с плацебо у всех пациентов с высоким и очень высоким риском ССО независимо от исходной величины АД. Преимущество телмисартана проявляется уже через 6 мес. терапии и только увеличивается с каждым годом. Добавление в состав комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки госпитализации по поводу ХСН не уменьшает эффективность телмисартана. Терапия им действенно предотвращает риск развития ИМ, МИ, ССС и госпитализации по поводу ХСН по сравнению с плацебо (p = 0,026). При этом выраженный эффект появляется уже через 6 мес. лечения. Больные, получавшие телмисартан, достоверно реже госпитализировались по сердечно-сосудистым причинам – на 15% (р = 0,028). Телмисартан продемонстрировал хорошую толерантность у больных с непереносимостью ИАПФ.

Таким образом, лечение телмисартаном сокращает относительный риск развития ИМ, МИ и ССС на 13% (p = 0,048); эффективно предотвращает развитие ГЛЖ, уменьшает вероятность развития всех макро- и микрососудистых осложнений, снижает вероятность госпитализации из-за ССЗ; отлично переносится пациентами, имевшими на фоне лечения ИАПФ кашель или ангионевротический отек.

По результатам исследования ONTARGET/TRANSCEND в октябре 2009 г. FDA (США) одобрила применение телмисартана для снижения риска ИМ, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных старше 55 лет с высоким сердечно-сосудистым риском, которые не способны принимать ингибиторы АПФ. В ноябре 2009 г. Европейская комиссия (EMEA) зарегистрировала новое показание для этого представителя сартанов: телмисартан рекомендуется для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости у больных с клиническими проявлениями атеротромботических заболеваний (ИБС, инсульт, поражение периферических артерий) и СД 2 типа с документированными органными поражениями. Таким образом, телмисартан стал первым препаратом из класса БРА, рекомендованным для назначения больным с высоким сердечно-сосудистым риском.

Благодаря оптимальному сочетанию хорошей переносимости, органопротекции, благоприятного метаболического профиля и доказанного в клинических исследованиях снижения риска развития осложнений телмисартан следует рассматривать как средство первого выбора для многих больных с повышенным артериальным давлением. Полученные в исследованиях ONTARGET/TRANSCEND доказательства того, что телмисартан не уступает ИАПФ рамиприлу в эффективности при лечении больных с высоким риском осложнений, делает его первым и единственным представителем класса БРА, получившим официальное показание для применения у пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений.