количество статей
2668
Обзоры

Сорафениб в лечении метастатического рака почки

Алексеев Б.Я. (д.м.н., проф.), ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» МЗСР РФ, Кафедра урологии с курсом онкоурологии ФПКМР РУДН
Калпинский А.С. (к.м.н.), ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» МЗСР РФ, Кафедра урологии с курсом онкоурологии ФПКМР РУДН
Андрианов А.Н., ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» МЗСР РФ
Нюшко К.М. (к.м.н.), ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» МЗСР РФ
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №2 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Применение таргетных препаратов для лечения метастатического почечно-клеточного рака (мПКР) значительно улучшило прогноз течения заболевания и выживаемость больных при умеренно выраженной токсичности. 

Резистентность опухолей и непереносимость препаратов, развивающиеся при длительной терапии, обусловливают необходимость клинических испытаний, направленных на поиск новых лекарственных средств и схем лечения. 

В статье обсуждаются результаты исследований эффективности и переносимости сорафениба как в первой, так и во второй линиях лечения мПКР, а также целесообразность последовательного применения ингибиторов ангиогенеза.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: таргетная терапия, почечно-клеточный рак, лечение рака почки, онкология
Применение таргетных препаратов для лечения метастатического почечно-клеточного рака (мПКР) значительно улучшило прогноз течения заболевания и выживаемость больных при умеренно выраженной токсичности. 

Резистентность опухолей и непереносимость препаратов, развивающиеся при длительной терапии, обусловливают необходимость клинических испытаний, направленных на поиск новых лекарственных средств и схем лечения. 

В статье обсуждаются результаты исследований эффективности и переносимости сорафениба как в первой, так и во второй линиях лечения мПКР, а также целесообразность последовательного применения ингибиторов ангиогенеза.
Таблица 1. Проспективные клинические исследования с использованием последовательного назначения таргетных препаратов
Таблица 1. Проспективные клинические исследования с использованием последовательного назначения таргетных препаратов
Рис. 1. Ретроспективные клинические исследования с использованием последовательного назначения таргетных препаратов
Рис. 1. Ретроспективные клинические исследования с использованием последовательного назначения таргетных препаратов
Таблица 2. Исследования последовательного назначения таргетных препаратов
Таблица 2. Исследования последовательного назначения таргетных препаратов
Таблица 3. Исследования таргетных препаратов после неэффективной терапии первой линии
Таблица 3. Исследования таргетных препаратов после неэффективной терапии первой линии

Почечно-клеточный рак (ПКР) – одно из наиболее распространенных онкоурологических заболеваний. Ежегодно в мире диагностируют около 210 000 новых случаев ПКР, что составляет 2% в структуре онкологической заболеваемости [1]. В России в 2010 г. выявлено 18 723 больных со злокачественными опухолями почки. По темпам прироста заболеваемости злокачественными новообразованиями в России ПКР устойчиво занимает третье место после рака предстательной железы и опухолей головного мозга (40,85%). В России в 2010 г. от ПКР умерли 8526 человек [2].

«Золотым стандартом» лечения локализованного ПКР начальных стадий является хирургическое вмешательство, позволяющее излечить большинство больных. Однако впоследствии у 20–40% из них выявляют прогрессирование опухолевого процесса и появление метастазов. Хирургическое лечение метастатического ПКР (мПКР) возможно лишь при солитарном характере поражения, а в остальных случаях его возможности крайне ограничены. Согласно проведенным исследованиям, химиотерапия и лучевая терапия при мПКР неэффективны.

В настоящее время наиболее эффективным методом медикаментозного лечения мПКР является таргетная терапия, пришедшая на смену иммунотерапии. Применение таргетных препаратов при мПКР продемонстрировало хорошие результаты во всех исследованиях II и III фазы. В частности, зарегистрировано увеличение показателей выживаемости без прогрессирования при умеренно выраженной токсичности, а в некоторых исследованиях – увеличение показателей общей выживаемости больных мПКР.

В арсенале онкологов и урологов есть следующие таргетные препараты: сорафениб (Нексавар), сунитиниб (Сутент), темсиролимус (Торисел), бевацизумаб (Авастин), эверолимус (Афинитор), пазопаниб (Вотриент). Доступность нескольких препаратов для лечения мПКР подразумевает возможность их последовательного применения. В настоящее время активно обсуждается вопрос о комбинированном применении таргетных препаратов и выработке оптимальных режимов их назначения с целью улучшения показателей выживаемости и качества жизни больных [3–5].

Последовательное использование таргетных препаратов позволяет более длительно лечить больных до прогрессирования заболевания, обеспечивая получение оптимальных дозировок и хорошую переносимость лечения. Учитывая многочисленные патогенетические пути ПКР, последовательное применение таргетных препаратов позволяет в дальнейшем получать результат от терапии второй линии, несмотря на развитие резистентности к антиангиогенным препаратам, используемым в первой линии.

В настоящее время проведен ряд ретро- и проспективных клинических исследований с изучением последовательного использования таргетных препаратов у пациентов с мПКР (табл. 1, рис. 1), результаты которых указывают на отсутствие перекрестной резистентности между ними, подтверждая клинический потенциал этой стратегии [6–21].

Одно из первых пилотных исследований по последовательному применению таргетных препаратов провел R.J. Motzer с соавторами. В исследовании III фазы RECORD-1 (Renal Cell Cancer Treatment with Oral RAD001 Given Daily) изучалась эффективность применения эверолимуса у 410 больных мПКР после прогрессирования заболевания на фоне лечения таргетными препаратами сунитиниб и/или сорафениб. Согласно данным итогового статистического анализа, медиана выживаемости без прогрессирования в группе больных, принимавших эверолимус, составила 4,9 мес. против 1,9 мес. в группе плацебо (p < 0,0001). Медиана выживаемости без прогрессирования в группе больных, получавших эверолимус после предшествующей терапии сунитинибом, составила 3,9 мес., сорафенибом – 5,9 мес. и обоими препаратами – 4,0 мес. После итогового двойного слепого анализа частичный ответ зафиксировали у 5 (2%) больных и стабилизацию заболевания – у 185 (67%) пациентов из группы принимавших эверолимус, а в группе плацебо – ни у одного и у 45 (32%) пациентов соответственно. Достоверных различий в показателях общей выживаемости не выявлено: медиана общей выживаемости в группе больных, принимавших эверолимус, составила 14,78 мес. и в группе плацебо – 14,39 мес. (p = 0,177). Возможно, это обусловлено тем, что 79 из 98 (81%) пациентов в группе плацебо после регистрации прогрессирования заболевания начали получать эверолимус [11–13].

Получив убедительные данные о доказанной эффективности и безопасности эверолимуса в исследованиях III и II фазы, его включили в перечень основных рекомендаций по лечению диссеминированного ПКР как препарат второй линии для лечения мПКР при резистентности к другим таргетным препаратам [4–5]. Наибольший опыт накоплен по применению первых зарегистрированных и наиболее исследованных таргетных препаратов сорафениба и сунитиниба. До появления эверолимуса эти два препарата также назначали последовательно. Сорафениб (Нексавар) относится к группе мультикиназных ингибиторов, действующих одновременно как на рецепторы тирозинкиназы (VEGFR-2, VEGFR-3, PDGF-b, RET, с-KIT, FLT-3), так и на серин/треонинкиназы (С-Raf, B-Raf) в опухолевых и эндотелиальных клетках.

В регистрационное исследование III фазы TARGET (Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial) включили 903 больных мПКР, получивших предшествующую иммунотерапию. Больных рандомизировали в группы, получающие сорафениб или плацебо. Согласно полученным результатам, медиана выживаемости без прогрессирования была достоверно больше в группе больных, получавших сорафениб, чем в группе плацебо (5,5 против 2,8 мес., p < 0,01). Частичный ответ зарегистрировали у 10% пациентов, получивших сорафениб, по сравнению с 2% в группе плацебо (р < 0,001). Окончательный анализ общей выживаемости с исключением пациентов из группы плацебо, переведенных на терапию сорафенибом, также выявил достоверное преимущество показателей общей выживаемости в группе сорафениба по сравнению с группой плацебо: 17,8 и 14,3 мес. соответственно (р = 0,0287) [22–25].

Медиана выживаемости без прогрессирования в исследованиях II и III фазы сорафениба в качестве препарата первой линии терапии в лечении диссеминированного светлоклеточного ПКР варьирует от 5,7 до 9,3 мес. [26, 27]. Эффективность и безопасность применения сорафениба подтверждены также в двух открытых исследованиях сорафениба с расширенными критериями включения ARCCS (Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib), проводившихся в странах Северной Америки и Европы с участием 2504 и 1155 больных соответственно [28–30].

В открытое исследование сорафениба с расширенными критериями включения ARCCS, проводившееся в США и Канаде, включили 2504 больных мПКР, которым невозможно было провести таргетную терапию в рамках других исследований. В исследовании принимали участие пациенты с несветлоклеточными опухолями, метастазами в головной мозг, пожилого возраста, а также больные, ранее получавшие терапию другими препаратами, в том числе таргетными. Согласно опубликованным результатам, полный ответ на лечение был зарегистрирован у 1 (0,05%) из 1891 больных, частичный ответ – у 67 (4%) пациентов, стабилизация заболевания более 8 недель – у 1511 (80%) больных, прогрессирование заболевания – у 303 (16%) больных. Суммарный ответ на лечение (сумма полных, частичных ремиссий и стабилизации) достигнут у 84% больных. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 36 недель, а медиана общей выживаемости – 50 недель. Различий в эффективности терапии сорафенибом в зависимости от гистологического варианта ПКР, наличия метастазов в головной мозг, возраста и ранее проводившегося лечения не отмечено. Наиболее часто встречающаяся токсичность 2-й степени тяжести, связанная с приемом препарата, включала ладонно-подошвенный синдром (18%), кожную сыпь (14%), гипертензию (12%) и слабость (11%) [28, 30].

В открытом исследовании сорафениба с расширенными критериями включения, проводившемся в странах Европы (EU-ARCCS), приняли участие 1155 больных. В исследование включили пациентов с несветлоклеточными опухолями, бессимптомными метастазами в головной мозг, с соматическим статусом по шкале ECOG 0–2 и ожидаемой продолжительностью жизни > 2 мес. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,8 мес., а медиана продолжительности лечения – 6,9 мес. Таким образом, эффективность и безопасность применения сорафениба оказались сопоставимы с проведенными ранее рандомизированными исследованиями [28].

Препарат сорафениб одобрен в странах Европы (EMEA), США (FDA) и в 2007 г. зарегистрирован в России для лечения мПКР после неэффективной терапии цитокинами ИНФ-α или интерлейкином-2. Сорафениб входит в перечень основных международных (NCCN, EAU) и российских (Минздравсоцразвития РФ) рекомендаций по лечению мПКР в качестве стандарта второй линии терапии. Члены экспертной группы NCCN по раку почки, основываясь на данных, полученных по окончании исследований II фазы и исследований сорафениба с расширенными критериями включения, рекомендуют применять сорафениб в качестве препарата первой линии терапии некоторым больным нерезектабельным ПКР IV стадии или с прогрессированием после хирургического лечения. Рекомендуемые дозы для лечения сорафенибом – по 400 мг 2 раза в день перорально. Для удобства подбора дозы при возникновении выраженных побочных реакций препарат выпускается таблетках по 200 мг [4–5].

G. Di Lorenzo и соавт. включили в проспективное исследование 52 больных мПКР с прогрессированием заболевания после терапии сунитинибом. Частичный ответ зарегистрировали у 5 (9,6%) пациентов после 2 курсов лечения. Медиана времени до прогрессирования составила 16 недель, медиана общей выживаемости – 32 недели. Наиболее часто встречаемые побочные эффекты 1–2-й степени тяжести включали слабость (30,8%), диарею (36,5%), тошноту (38,5%), сыпь (36,5%) и нейтропению (38,5%). По мнению авторов, несмотря на хорошую переносимость, сорафениб продемонстрировал ограниченную эффективность в группе больных мПКР, рефрактерных к использованию сунитиниба. В заключение исследователи отметили, что для определения лучшего препарата второй линии для этой группы больных необходимо проведение рандомизированных исследований, сравнивающих сорафениб с другими таргетными препаратами [31]. Схожие данные в отношении последовательного назначения сорафениба после сунитиниба получены также в ряде ретроспективных исследований.

Так, M.P. Sablin и соавт. включили 90 пациентов в ретроспективное исследование по изучению последовательного назначения сорафениба после прогрессирования заболевания на фоне терапии сунитинибом, и наоборот. Из 68 больных, первично принимавших сорафениб и затем получивших сунитиниб, частичный ответ на лечение зарегистрировали у 10 (14,7%) пациентов, стабилизацию – у 35 (51,5%). Медиана выживаемости без прогрессирования в группе «сорафениб – сунитиниб» составила 26 недель для сорафениба и 28 недель для сунитиниба. Из 22 пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при терапии сунитинибом и которые затем были переведены на прием сорафениба, частичный ответ и стабилизация зарегистрированы у 3 (13,6%) и 11 (50%) больных соответственно. В группе «сунитиниб – сорафениб» медиана выживаемости без прогрессирования составила 22 недели для сунитиниба и 17 недель для сорафениба. 

При сравнении показателей общей выживаемости выявлено достоверное преимущество в группе последовательного применения препаратов сорафениб – сунитиниб (135 недель), чем обратной их последовательности (82 недели). Средняя продолжительность последовательного лечения в группах «сорафениб – сунитиниб» и «сунитиниб – сорафениб» составила 61 и 49 недель соответственно. Каждый из вариантов последовательного применения препаратов был хорошо переносим и не увеличивал частоты возникновения побочных эффектов 3–4-й степени. По результатам проведенного исследования авторы сделали выводы об отсутствии абсолютной перекрестной резистентности между препаратами и высказали мнение, что в исследуемой популяции больных последовательное назначение препарата сунитиниб после прогрессирования на фоне терапии сорафенибом ассоциировалось с более продолжительной общей выживаемостью [32, 33].

В ретроспективное исследование, выполненное в Германии, включили 44 больных мПКР, на первом этапе получивших сорафениб, а затем (после прогрессирования заболевания) переведенных на сунитиниб. У 39 (88,6%) больных на фоне начальной терапии сорафенибом зарегистрировали стабилизацию и частичный ответ. Среди пациентов, переведенных на последовательное назначение сунитиниба, у 24 (54,4%) больных зафиксированы стабилизация и частичный ответ и у 20 пациентов – прогрессирование заболевания. Медиана выживаемости без прогрессирования на фоне первичного лечения сорафенибом составила 9,2 мес., в то время как в результате терапии второй линии сунитинибом – 5,7 мес. Общая продолжительность лечения таргетными препаратами составила 19 мес., причем время лечения больных, ответивших на терапию сунитинибом, оказалось более продолжительным. Согласно результатам проведенного исследования, авторы подтвердили целесообразность последовательного назначения таргетных препаратов и эффективность сунитиниба после сорафениба [34].

Группа исследователей под руководством C. Porta провела масштабное ретроспективное исследование, в которое включили 189 пациентов, из которых 90 первично принимали сорафениб и затем были переведены на терапию сунитинибом, а 99 больных на первом этапе принимали сунитиниб и затем были переведены на прием сорафениба. Группы «сорафениб – сунитиниб» и «сунитиниб – сорафениб» были сопоставимы по возрасту и соматическому статусу. В группе «сорафениб – сунитиниб» преобладали больные с более благоприятным прогнозом по шкале онкологического центра «Мемориал Слоана – Кеттеринга» (благоприятный/промежуточный/плохой: 50/39/10% против 41/26/32%). Медиана выживаемости без прогрессирования на первом этапе исследования в группах терапии сорафенибом и сунитинибом была сопоставима и составила 8,4 против 7,8 мес. (р = 0,75). После последовательного применения препаратов медиана выживаемости без прогрессирования оказалась достоверно более продолжительной в группе больных, первоначально принимавших сорафениб, чем в группе, получавшей сначала сунитиниб: 7,9 против 4,2 мес. соответственно (р < 0,001). Авторы сделали вывод об отсутствии перекрестной резистентности между препаратами и возможности их безопасного и эффективного применения. Исследователи полагают, что последовательное применение сорафениба и затем сунитиниба может приводить к увеличению показателей безрецидивной выживаемости. Единственным ограничением в этом исследовании является его ретроспективный характер [14, 35].

В исследование, проведенное в 9 клиниках Германии в период с 2002 по 2009 г. E. Herrmann и соавт., было включено 89 пациентов. Последовательную терапию ингибиторами тирозинкиназ применяли в качестве первой, второй и третьей линий после предшествующей химио- или иммунотерапии. При прогрессировании заболевания проводили смену препарата до следующего прогрессирования. Статистически достоверных различий в показателях выживаемости без прогрессирования между группой пациентов, получавших препараты в последовательности «сунитиниб – сорафениб», и больных, получавших таргетные препараты в обратной последовательности, не выявили (15,4 и 12,1 мес. соответственно). Общая выживаемость всех пациентов составила 28,8 мес. без статистически значимых различий между группами. Как и в предшествующих исследованиях, авторы отметили клиническую эффективность последовательного назначения сунитиниба и сорафениба. Однако данное исследование не дает ответ на вопрос о преимуществах той или иной последовательности данных препаратов [36].

Результаты крупного исследования, посвященного изучению оптимальной последовательности применения двух наиболее изученных таргетных препаратов – сорафениба и сунитиниба, опубликовали T. Buchler и соавт. В ретроспективном исследовании использовали чешскую базу данных, включавшую больных мПКР, принимавших таргетные препараты сорафениб и сунитиниб. В анализ включили 138 пациентов, получивших сунитиниб как препарат первой линии и сорафениб в качестве препарата второй линии, и 122 пациента, получавших таргетную терапию в обратной последовательности. Выживаемость без прогрессирования составила 17,7 мес. для пациентов, получавших сунитиниб в качестве первой линии, и 18,8 мес. для пациентов, получавших сорафениб (p = 0,47). Общая 1-летняя выживаемость больных, получавших терапию в последовательности «сунитиниб – сорафениб», составила 85% (ДИ 95%; 77–90%) и 84% (ДИ 95%; 77–91%) для больных, получавших таргетную терапию в последовательности «сорафениб – сунитиниб» (p = 0,99). Спектр токсичности был стандартным для данного класса препаратов, и у значительной части пациентов (от 14 до 25% для различных линий терапии) производили смену препарата либо завершали терапию ингибиторами тирозинкиназ. В отличие от большинства опубликованных ранее работ, в данном исследовании не было отмечено улучшения показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования среди пациентов, получавших терапию в последовательности «сорафениб – сунитиниб», по сравнению с последовательностью «сунитиниб – сорафениб» [37].

В метаанализ, проведенный F. Stenner и соавт., включили 860 пациентов из 11 исследований. 405 пациентов получали последовательную терапию препаратами сунитиниб – сорафениб и 455 – сорафениб – сунитиниб. Согласно результатам метаанализа, отмечено улучшение показателей выживаемости без прогрессирования в группе больных, получавших последовательность препаратов «сорафениб – сунитиниб», по сравнению с таковой «сунитиниб – сорафениб» – 15,3 против 12,4 мес. соответственно, p = 0,006. Статистически достоверных различий во времени до первого прогрессирования заболевания выявлено не было, вне зависимости от того, какой препарат был назначен в качестве терапии первой линии (медиана времени до первого прогрессирования оказалась в среднем на 0,13 мес. больше при последовательности «сорафениб – сунитиниб», p = 0,87). 

При назначении сунитиниба в качестве препарата второй линии отмечено статистически достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования (среднее увеличение составило 2,8 мес. по сравнению с сорафенибом, p = 0,0015). Авторы сделали вывод об отсутствии перекрестной резистентности между препаратами и о целесообразности их последовательного применения. По мнению исследователей, последовательное применение схемы «сорафениб – сунитиниб» позволяет увеличить показатели общей безрецидивной выживаемости по сравнению с последовательностью «сунитиниб – сорафениб». Влияние последовательной терапии с использованием препаратов сунитиниб и сорафениб в настоящее время не может быть оценено, так как необходимо завершение крупных проспективных исследований [38].

В настоящее время продолжаются исследования последовательной терапии при неэффективности или непереносимости других таргетных препаратов. Запланировано проведение ряда исследований III фазы по оценке эффективности и переносимости таргетных препаратов во второй линии лечения мПКР и исследования с последовательным назначением различных ингибиторов тирозинкиназ (табл. 2, 3) [20]. Окончательная выработка четких рекомендаций относительно последовательного применения таргетных препаратов станет возможной только после проведения крупных проспективных клинических исследований, а также после детального изучения механизмов резистентности. Поиск биологических характеристик опухоли и маркеров, варьирующих на фоне лечения, вероятно, поможет прогнозировать ответ на проводимую терапию.


Заключение

Появление группы таргетных препаратов позволило значительно улучшить прогноз течения заболевания для больных мПКР. Развивающаяся резистентность опухолей и непереносимость препаратов на фоне длительной терапии обусловливают необходимость проведения клинических исследований с целью поиска новых препаратов и схем лечения. В настоящее время в литературе активно обсуждается появление препаратов второй и третьей линии лечения мПКР после неэффективности ингибиторов тирозинкиназных рецепторов и ингибиторов mTOR. Целесообразность последовательного применения таргетных препаратов у больных мПКР подтверждена в ряде про- и ретроспективных исследований и обусловлена отсутствием перекрестной резистентности. Результаты нескольких клинических исследований продемонстрировали эффективность использования на первом этапе лечения препарата сорафениб с последующим назначением сунитиниба. Ожидаемые результаты продолжающихся крупных клинических исследований III фазы, вероятно, позволят ответить, в какой именно последовательности оптимально использовать таргетные препараты.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: таргетная терапия, почечно-клеточный рак, лечение рака почки, онкология

1. Keane T., Gillatt D., Evans C.P., Tubaro A. Current and future trends in treatment of renal cancer // Eur. Urol. 2007. Suppl. 6. P. 374–384.
2. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2010 году. М., 2011.
3. Bracarda S., De Simone V. Sequential therapies in metastatic renal cell carcinoma: option or strategy? // Eur. Urol. 2008. Vol. 54. № 6. P. 1219–1222.
4. Ljungberg B., Cowan N., Hanbury D.C. et al. Guidelines on renal cell carcinoma. European Association of Urology, 2010. 48 p. // www.uroweb.org.
5. NCCN clinical practice guidelines in oncology: kidney cancer // National Comprehensive Cancer Network Web site www.nccn.org.
6. Rini B.I., Wilding G., Hudes G. et al. Phase II study of axitinib in sorafenib-refractory metastatic renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 27. P. 4462–4468.
7. Choueiri T.K., Brick A.J., McDermott D. et al. Treatment and dosing patterns for angiogenesis inhibitor (AIS) therapies in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) // Ann. Oncol. 2008. Vol. 19. Suppl. P. viii191. Abstract 593P.
8. Dudek A.Z., Zolnierek J., Dham A. et al. Sequential therapy with sorafenib and sunitinib in renal cell carcinoma // Cancer. 2009. Vol. 115. № 1. P. 61–67.
9. Dutcher J.P., Wilding G., Hudes G.R. et al. Sequential axitinib (AG-013736) therapy of patients (pts) with metastatic clear cell renal cell cancer (RCC) refractory to sunitinib and sorafenib, cytokines and sorafenib, or sorafenib alone // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2008. Vol. 26. № 15. Suppl. Abstract 5127.
10. Heuer R., Eichelberg C., Zacharias M., Heinzer H. Sequential use of the tyrosine kinase inhibitors sorafenib and sunitinib // Eur. Urol. 2009. Vol. 8. № 183. Abstract 251.
11. Escudier B., Ravaud A., Oudard S. et al. Phase-3 randomized trial of everolimus (RAD001) vs placebo in metastatic renal cell carcinoma // Ann. Oncol. 2008. Vol. 19. P. viii45. Abstract 720.
12. Motzer R., Kay A., Figlin R. et al. Updated data from a phase III randomized trial of everolimus (RAD001) versus PBO in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) // ASCO Genitourinary Cancers Symposium. 2009. Abstract 278.
13. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial // Lancet. 2008. Vol. 372. № 9637. P. 449–456.
14. Porta C., Procopio G., Sabbatini R. et al. Retrospective analysis of the sequential use of sorafenib and sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC) // Eur. J. Urol. 2009. Vol. 8. Suppl. 4. P. 183. Abstract 252.
15. Richter S., Pfister D., Thur D. et al. Second-line treatment of progressive me- tastatic renal cell cancer with temsirolimus following first-line therapy with sunitinib or sorafenib // Onkologie. 2009. Vol. 31. P. 324. Abstract V684.
16. Rini B.I., Michaelson M.D., Rosenberg J.E. et al. Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab-refractory metastatic renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 22. P. 3743–3748
17. Sablin M.P., Negrier S., Ravaud A. et al. Sequential sorafenib and sunitinib for renal cell carcinoma // J. Urol. 2009. Vol. 182. № 1. P. 29–34.
18. Shepard D.R., Rini B.I., Garcia J.A. et al. A multicenter prospective trial of sorafenib in patients (pts) with metastatic clear cell renal cell carcinoma (mccRCC) refractory to prior sunitinib or bevacizumab // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2008. Vol. 26. № 15S. Suppl. Abstract 5123.
19. Tamaskar I., Garcia J.A., Elson P. et al. Antitumor effects of sunitinib or sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma who received prior antiangiogenic therapy // J. Urol. 2008. Vol. 179. № 1. P. 81–86.
20. www.clinicaltrials.gov.
21. Zimmermann K., Schmittel A., Steiner U. et al. Sunitinib treatment for patients with advanced clear-cell renal-cell carcinoma after progression on sorafenib // Oncology. 2009. Vol. 76. № 5. P. 350–354.
22. Bukowski R.M., Eisen T., Szczylik C. et al. Final results of the rando- mized phase III trial of sorafenib in advanced renal cell carcinoma: Survival and biomarker analysis // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2007. Vol. 25. № 18S. Suppl. Abstract 5023.
23. Escudier B., Eisen T., Stadler W.M. et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356. № 2. P. 125–134.
24. Escudier B., Eisen T., Stadler W.M. et al. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 20. P. 3312–3318.
25. Escudier B., Eisen T., Stadler W.M. et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356. № 2. P. 125–134.
26. Jonasch E., Corn P., Ashe R.G. et al. Randomized phase II study of sorafenib with or without low-dose IFN in patients with metastatic renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2007. Vol. 25. № 18S. Suppl. Abstract 5104.
27. Szczylik C., Demkow T., Staehler M. et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon in patients with advanced renal cell carcinoma: Final results // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2007. Vol. 25. № 18S. Suppl. Abstract 5025.
28. Beck J., Bajetta E., Escudier B. et al. A large open-label, non-comparative, phase III study of the multi-targeted kinase inhibitor sorafenib in European patients with advanced renal cell carcinoma // Eur. J. Cancer Suppl. 2007. Vol. 5. P. 4506.
29. Knox J.J., Figlin R.A., Stadler W.M. et al. The Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib (ARCCS) expanded access trial in North America: Safety and efficacy // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2007. Vol. 25. № 18S. Suppl. Abstract 5011.
30. Stadler W.M., Figlin R.A., McDermott D.F. et al. Safety and efficacy results of the advanced renal cell carcinoma sorafenib expanded access program in North America // Cancer. 2010. Vol. 116. № 5. P. 1272–1280.
31. Di Lorenzo G., Cartenì G., Autorino R. et al. Phase II study of sorafenib in patients with sunitinib-refractory metastatic renal cell cancer // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 27. P. 4469–4474.
32. Sablin M.P., Bouaita L., Balleyguier C. et al. Sequential use of sorafenib and sunitinib in renal cancer: Retrospective analysis in 90 patients // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2007. Vol. 25. № 18S. Suppl. Abstract 5038.
33. Sablin M.P., Negrier S., Ravaud A. et al. Sequential sorafenib and sunitinib for renal cell carcinoma // J. Urol. 2009. Vol. 182. № 1. P. 29–34.
34. Heuer R., Eichelberg C., Zacharias M., Heinzer H. Sequential use of the tyrosine kinase inhibitors sorafenib and sunitinib // Eur. Urol. 2009. Vol. 8. P. 183. Abstract 251.
35. Porta C., Procopio G., Cartenì G. et al. Sequential use of sorafenib and sunitinib in advanced renal-cell carcinoma (RCC): an Italian multicentre retrospective analysis of 189 patient cases // BJU Int. 2011. Vol. 108. № 8. Pt. 2. P. E250–E257.
36. Herrmann E., Marschner N., Grimm M.O. et al. Sequential therapies with sorafenib and sunitinib in advanced or metastatic renal cell carcinoma // World J. Urol. 2011. Vol. 29. № 3. P. 361–366.
37. Buchler T., Klapka R., Melichar B. et al. Sunitinib followed by sorafenib or vice versa for metastatic renal cell carcinoma – data from the Czech registry // Ann. Oncol. 2012. Vol. 23. № 2. P. 395–401.
38. Liewen H., Chastonay R., Haile S. et al. Sequential therapy with sorafenib and sunitinib in metastasized renal cell cancer (mRCC): a retrospective multi-centre study and meta-analysis of available trials // Onkologie. 2011. Vol. 34. Suppl. 6. P. 183. Abstract P620.
39. Wang S.-T. et al. Safety and treatment patterns of angiogenesis inhibitors in patients with metastatic renal cell carcinoma: evidence from US community oncology clinics // Eur. J. Cancer Suppl. 2009. Vol. 7. P. 436. Abstract 7413.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?