количество статей
2676
Обзоры

Современная фармакотерапия остеоартроза

И.Б. Беляева
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
Адрес для переписки: Ирина Борисовна Беляева, belib@mail.ru
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Ревматология. Травматология. Ортопедия" №2 (21) | 2015
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
Согласно рекомендациям Европейской антиревматической лиги (2012) пациентам с остеоартрозом показано сочетание фармакологических и нефармакологических методов лечения. Основной группой лекарственных средств, применяемых при данном заболевании, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В статье приведены сравнительный анализ эффективности нимесулида и других НПВП, данные о его безопасности (риск развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и печени), рассмотрены хондропротективные эффекты препарата.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: остеоартроз, нимесулид, Нимесил
Согласно рекомендациям Европейской антиревматической лиги (2012) пациентам с остеоартрозом показано сочетание фармакологических и нефармакологических методов лечения. Основной группой лекарственных средств, применяемых при данном заболевании, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В статье приведены сравнительный анализ эффективности нимесулида и других НПВП, данные о его безопасности (риск развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и печени), рассмотрены хондропротективные эффекты препарата.
Рисунок. Структурная формула нимесулида
Рисунок. Структурная формула нимесулида
Таблица. Сравнение эффективности нимесулида с эффективностью других НПВП при ОА
Таблица. Сравнение эффективности нимесулида с эффективностью других НПВП при ОА

Остеоартроз (ОА) (остеоартрит) – хроническое прогрессирующее дегенеративно-дистрофическое заболевание суставов, характеризующееся дегенерацией суставного хряща с последующими изменениями субхондральной кости и развитием краевых остеофитов и сопровождающееся реактивным синовитом [1, 2].

ОА является наиболее распространенным заболеванием суставов. Его дебют обычно наблюдается после 40 лет. ОА коленного сустава (гонартроз) чаще развивается у женщин, тазобедренного сустава (коксартроз) – у мужчин.

Установлено, что при ОА страдают все структуры сустава, а также периартикулярные ткани. Следовательно, его лечение – трудная задача, требующая объединения усилий врачей разных специальностей: ревматологов, ортопедов, неврологов, хирургов.

Согласно рекомендациям Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism – EULAR) за 2012 г. [3] пациентам с ОА показано сочетание фармакологических и нефармакологических (обучение, снижение массы тела, защита сустава, физические упражнения) методов лечения. При их назначении следует учитывать локализацию поражения, выраженность боли и воспаления, факторы риска развития побочных реакций. Фармакологическое лечение проводится:

  • парацетамолом;

  • нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) при неэффективности парацетамола, ингибиторами циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) при наличии факторов риска развития побочных реакций;

  • опиоидными анальгетиками;

  • хондропротекторами;

  • средствами локальной терапии (в том числе глюкокортикоидами (ГК)).

Кроме того, может быть назначено ортопедическое и хирургическое лечение.

Для купирования боли на начальных стадиях ОА используют анальгетики, в частности парацетамол в дозе 2–4 г/сут. В случае недостаточной эффективности парацетамола и отсутствия синовита можно применять Трамал – синтетический анальгетик центрального действия. Суточная доза препарата – 100–200 мг.

Основной группой лекарственных средств, применяемых при ОА, являются НПВП [4, 5]. Наиболее часто больным назначают «стандартные» НПВП – диклофенак (75–100 мг/сут), кетопрофен (до 300 мг/сут), ибупрофен (1200–2400 мг/сут). Из группы ингибиторов ЦОГ-2 – нимесулид (200 мг/сут), мелоксикам (7,5–15 мг/сут), целекоксиб (200 мг/сут).

Нимесулид достоверно уменьшает симптомы ОА. По эффективности он сопоставим, а в некоторых случаях даже превосходит другие НПВП (этодолак, диклофенак, кетопрофен, напроксен, пироксикам, целекоксиб и рофекоксиб) (см. таблицу) [6].

Нимесулид – один из немногих представителей НПВП, которые преимущественно или селективно ингибируют ЦОГ-2. Нимесулид (см. рисунок) является нейтральным НПВП (рКа около 6,5) с умеренной липофильностью. В отличие от классических неселективных НПВП он не содержит карбоксильную группу, однако имеет метансульфонамидный фрагмент. Необходимо отметить, что сульфонамидные или метилсульфонильные группы содержатся и в молекулах селективных ингибиторов ЦОГ-2 целекоксиба и рофекоксиба. Метансульфонамидный фрагмент нимесулида взаимодействует с ЦОГ-2, в результате подавляется его активность. В то же время фенильное кольцо нимесулида по характеру связей существенно отличается от селективных ингибиторов ЦОГ-2. При изучении связи между структурой препарата и его активностью отмечено, что производные нимесулида, не содержащие NO2-группу, обладают менее выраженным ноцицептивным эффектом. Следовательно, NO2-фрагмент может участвовать в реализации терапевтического эффекта нимесулида [6]. Кроме того, многие исследования показали, что нимесулид практически не подавляет выработку простагландинов слизистой оболочкой желудка.

Одно из главных преимуществ нимесулида – меньший риск развития серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – в два раза и более по сравнению с традиционными НПВП. А.Е. Каратеев и соавт. провели рандомизированное контролируемое исследование безопасности нимесулида (препарата Нимесил®) у больных после заживления НПВП-индуцированных язв и множественных эрозий слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки. У пациентов, принимавших Нимесил® в дозе 200 мг/сут в течение двух месяцев, число рецидивов составило 5,6%, в то время как в контрольной группе (получали диклофенак в дозе 100 мг (свечи)) – 33,3% [7].

Влияние селективных ингибиторов ЦОГ-2 на печень сопоставимо с плацебо. Анализ литературы показывает, что при кратковременном применении нимесулида уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) повышался у 0,4% больных, при использовании свыше шести месяцев – у 1,5% больных, в то время как прием диклофенака приводил к повышению значений АСТ и АЛТ практически у каждого пятого больного [8]. По данным органов здравоохранения Финляндии, с 1985 по 2002 г. во всем мире было зарегистрировано лишь 195 случаев гепатотоксичности. В Индии 600 педиатров участвовали в исследовании безопасности нимесулида у детей: о тяжелых гепатотоксических реакциях не сообщалось.

В крупном популяционном исследовании гепатотоксичности нимесулида проанализирована частота лекарственного поражения печени у 400 тыс. больных, получавших различные НПВП с 1997 по 2001 г. Было показано, что НПВП в целом повышают риск развития патологии печени, однако незначительно: общая частота гепатопатий – 29,8 на 100 тыс. пациенто-лет, относительный риск 1,4. При этом нимесулид приводил к развитию гепатопатий в 35,3 случая на 100 тыс. пациенто-лет. Это значительно реже, чем диклофенак – 39,2 и ибупрофен – 44,6. Тяжелое поражение печени (цитолиз, холестатический синдром) при применении НПВП наблюдалось очень редко – один случай на 10 тыс. больных [9].

В монографии, посвященной применению нимесулида, отмечается, что возникновение нежелательных реакций со стороны печени могло быть связано с приемом других потенциально гепатотоксичных лекарственных препаратов либо с существовавшими ранее состояниями и предрасположенностью к развитию печеночной недостаточности. Таким образом, данные о более высокой токсичности нимесулида по сравнению с другими НПВП отсутствуют.

Поскольку гепатотоксичность нимесулида не превышает гепатотоксичность других НПВП, широко используемых в странах Европы, Европейское медицинское агентство (European Medicines Agency – EMA) не нашло оснований для его запрета (пресс-релиз от 21.09.2007).

Еще один аспект, на котором необходимо остановиться, – потенциально протективный эффект нимесулида на хрящ. Показано, что нимесулид препятствует подавлению интерлейкином 1 синтеза протеогликанов, так же как и стимулированной им продукции оксирадикалов хрящом и оксида азота хондроцитами [10]. В отличие от индометацина, значительно повреждающего хрящ, нимесулид в условиях in vitro (даже в высоких дозах) не нарушал синтез протеогликана хрящом. Хондропротекторные свойства нимесулида подтвердили и данные клинических исследований: прием терапевтических доз нимесулида способствовал значительному снижению сывороточного уровня матричных металлопротеиназ, включая стромиелизин (или ММП-3) [11].

Эти факты в совокупности с низким риском развития осложнений со стороны ЖКТ стали доказательной базой для применения нимесулида при ОА [12].

Представляют интерес данные исследования, проведенного во Франции. Было показано, что терапия гранулированным нимесулидом при ОА в дозе 100 мг два раза в сутки в течение трех месяцев (в инструкции по применению, использовавшейся до 09.12.2009, продолжительность приема препарата Нимесил® не ограничивалась) уменьшала боль на 54% по визуальной аналоговой шкале и в 77% случаев результаты лечения оценивались врачами как отличные и хорошие. Побочные эффекты со стороны ЖКТ, нервной системы и кожи, развившиеся у 33% больных, расценивались как легкие или умеренные [8].

Поскольку ОА ассоциируется с пожилым возрастом, вопросы безопасности терапии НПВП имеют особое значение. В сравнительном исследовании нимесулида и напроксена у пациентов пожилого возраста было показано, что при одинаковой эффективности препаратов переносимость нимесулида была лучше [6].

В российском многоцентровом исследовании оценивалась эффективность и переносимость гранулированной формы нимесулида у больных ревматоидным артритом. Препарат принимался в течение 12 недель в дозе 200–400 мг. Значительное улучшение на фоне терапии зарегистрировано у 23,4% больных, улучшение – у 79,2%. Обратимые побочные явления отмечались у 8 (15,3%) пациентов, пятерым из них потребовалась отмена препарата [8].

В Институте ревматологии был проведен ряд исследований по изучению эффективности и безопасности гранулированной формы нимесулида при подагрическом артрите. Уже к пятому дню терапии высокая положительная динамика в отношении купирования боли и воспаления отмечалась у всех больных, несмотря на то что в исследовании участвовали пациенты с длительным артритом, у которых было поражено несколько суставов и предшествующее лечение было неэффективным. Не было зафиксировано случаев гастро- и гепатотоксичности, а также влияния препарата на показатели артериального давления при двух- и трехнедельных курсах лечения (в инструкции по применению, использовавшейся до 09.12.2009, продолжительность приема препарата Нимесил® не ограничивалась) [6].

Таким образом, нимесулид (Нимесил®) зарекомендовал себя как эффективное лекарственное средство для устранения боли и воспаления у больных ревматологического профиля, которое хорошо переносится пациентами.

Для замедления прогрессирования ОА применяются симптоматические препараты – хондропротекторы [13]. Широкое распространение из этой группы получили сульфатированные гликозаминогликаны – хондроитина сульфат (Структум) и глюкозамина сульфат (ДОНА, Стопартроз), комбинации хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида (АРТРА, Терафлекс), экстракты из морских организмов (Алфлутоп), а также неомыляемые соединения сои и авокадо (Пиаскледин) [14, 15]. Эти препараты отличаются отсроченным клиническим эффектом (спустя две – шесть недель от начала терапии), а также его длительностью (в течение двух – шести месяцев по окончании курса лечения).

При сочетании ОА с остеопорозом показано назначение стронция ранелата (Бивалос), который стимулирует синтез новой костной ткани посредством образования преостеобластов и препятствует разрушению костной ткани остеокластами.

Локальная терапия ОА предполагает внутри- или околосуставное введение ГК, внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты, а также нанесение на область суставов мазей, кремов, гелей, паст на основе НПВП.

Внутрисуставное введение ГК показано больным с хроническим синовитом коленных суставов. Рекомендуется использование пролонгированных ГК. Число введений в один сустав не должно превышать трех-четырех в год из-за возможности прогрессирования деструктивных изменений хряща и субхондральной кости. При ОА коленных суставов также используется внутрисуставное введение препаратов, содержащих гиалуронат натрия (вязкоупругие имплантанты для инъекций в полость сустава).

Для уменьшения болевого синдрома активно применяют противовоспалительные мази, гели, кремы (Диклофенакол, Фастум гель, Финалгель и др.), Кармолис жидкость, аппликации димексида с анальгетиками и др.

При синовите могут применяться электромагнитное поле ультравысокой частоты, магнитотерапия, ультрафиолетовое облучение эритемными дозами. Показан электрофорез ингибиторов протеолитических ферментов: Трасилола, Контрикала и Пантрипина.

В период ремиссии эффективно применение лечебных грязей (иловых, торфяных) и других теплоносителей (парафина, озокерита).

Для снижения нагрузки на пораженные суставы рекомендуются ортезы на коленные, голеностопные, локтевые и первые запястно-пястные суставы.

Больным со значительным нарушением функции коленных и тазобедренных суставов показано хирургическое лечение (артро­скопические операции, эндопротезирование суставов).

Таким образом, ОА представляет собой значимую медицинскую проблему, что связано с большой его распространенностью, разнообразием механизмов боли, преимущественно пожилым контингентом больных. Рациональная фармакотерапия ОА должна проводиться с учетом коморбидного фона, медленного развития структурно-модифицирующего эффекта препаратов. При этом необходимо проводить ортопедические и реабилитационные мероприятия. 

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: остеоартроз, нимесулид, Нимесил

1. Алексеева Л.И. Современные подходы к лечению остеоартроза // Русский медицинский журнал. 2003. Т. 11. № 4. С. 201–205.
2. Smith M.M., Ghosh P. Osteoarthritis: Current status and future directions // APLAR J. Rheum. 1998. Vol. 2. P. 27–53.
3. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT) // Ann. Rheum. Dis. 2003. Vol. 62. № 12. P. 1145–1155.
4. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: руководство для практикующих врачей / под ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. М.: Литтерра, 2003.
5. El Hajjaji H., Marcelis A., Devogelaer J.P., Manicourt D.H. Celecoxib has a positive effect on the overall metabolism of hyaluronan and proteoglycans in human osteoarthritic cartilage // J. Rheumatol. 2003. Vol. 30. № 11. P. 2444–2451.
6. Барскова В.Г. Нимесулид в терапевтической практике // Consilium Medicum Ukraina. 2011. № 3. С. 23–26.
7. Каратеев А.Е. Сравнительная оценка влияния нимесулида на верхние отделы желудочно-кишечного тракта // Лечащий врач. 2014. № 7. С. 51–55.
8. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Иголкина Е.В., Насонов Е.Л. Хронические заболевания суставов // Лечащий врач. 2013. № 5. С. 84–91.
9. Garcia Rodriguez L.A., Hernandez-Diaz S. Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Epidemiology. 2001. Vol. 12. № 5. P. 570–576.
10. Rainsford K.D. Anti-inflammatory drugs in the 21st century // Subcell. Biochem. 2007. Vol. 42. P. 3–27.
11. Kullich W.C., Niksic F., Klein G. Effect of nimesulide on metalloproteinases and matrix degradation in osteoarthritis: a pilot clinical study // Int. J. Clin. Pract. Suppl. 2002. Vol. 128. P. 24–29.
12. Rainsford K.D., Members of the Consensus Report Group on Nimesulide. Nimesulide – a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus // Curr. Med. Res. Opin. 2006. Vol. 22. 22. № 6. P. 1161–1170.
13. Pincus T., Sokka T. Abstract presented during the American College of Rheumatology Scientific Sessions. San Diego, California, 2005.
14. Pavelka K., Gatterova J., Olejarova M. et al. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study // Arch. Intern. Med. 2002. Vol. 162. № 18. P. 2113–2123.
15. Lequesne M., Maheu E., Cadet C., Dreiser R.L. Structural effect of avocado/soybean unsaponifiables on joint space loss in osteoarthritis of the hip // Arthritis Rheum. 2002. Vol. 42. № 1. P. 50–58.
Modern Pharmacotherapy of Osteoarthrosis 

I.B. Belyayeva

I.I. Mechnikov North-West State Medical University 

Contact person: Irina Borisovna Belyayeva, belib@mail.ru

According to the recommendations released by The European League Against Rheumatism (2012) patients 
with osteoarthrosis are indicated to combine pharmacological and non-pharmacological methods of treatment. The main group of medicines used for its treatment is presented by non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAID). Here, we provide with a comparative efficacy analysis for nimesulide and other NSAIDs and present its safety data (a risk of developing complications in GI-tract and liver) as well as discuss its chondroprotective effects.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?