количество статей
2668
Практика

Современные аспекты применения Сутента в онкологической практике

Мащелуева А.Ю.,
Абрамов М.Е. (к.м.н.)
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №3 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Сунитиниб (SU011248; Сутент) – один из новых пероральных таргетных препаратов, активно внедряемых в онкологическую практику [1]. Мишенями для воздействия таргетных препаратов являются рецепторы к эпидермальным факторам роста и факторам роста сосудов; белки, осуществляющие проведение митогенных сигналов от рецепторных молекул; апоптоз-контролирующие молекулы. 

Сунитиниб представляет собой мультитаргетный таблетированный ингибитор тирозинкиназ, воздействующий на все известные виды рецепторов к PDGF (тромбоцитарный фактор роста) и VEGF (сосудисто-эндотелиальный фактор роста) – VEGFRs, PDGFR-α, PDGFR-β, c-KIT и FLT-3 [2], которые участвуют в процессе роста опухоли, патологическом ангиогенезе и метастазировании.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: противоопухолевая терапия, биотерапия рака, таргетные препараты, онкология
Сунитиниб (SU011248; Сутент) – один из новых пероральных таргетных препаратов, активно внедряемых в онкологическую практику [1]. Мишенями для воздействия таргетных препаратов являются рецепторы к эпидермальным факторам роста и факторам роста сосудов; белки, осуществляющие проведение митогенных сигналов от рецепторных молекул; апоптоз-контролирующие молекулы. 

Сунитиниб представляет собой мультитаргетный таблетированный ингибитор тирозинкиназ, воздействующий на все известные виды рецепторов к PDGF (тромбоцитарный фактор роста) и VEGF (сосудисто-эндотелиальный фактор роста) – VEGFRs, PDGFR-α, PDGFR-β, c-KIT и FLT-3 [2], которые участвуют в процессе роста опухоли, патологическом ангиогенезе и метастазировании.

В существующих на сегодняшний день исследованиях in vitro показано, что Сутент индуцирует апоптоз клеток эндотелия пупочной вены человека [3]. Отмечается выраженный аддитивный эффект в комбинациях с антрациклинами, таксанами, цисплатином, иринотеканом и фторурацилом. Способность тормозить ангиогенез сунитиниб проявил и в других моделях in vivo: на модели мышей С57ВL6J препарат предупреждал неоваскуляризацию и рост опухоли и приводил к снижению частоты метастазирования в легкие на 83% на модели карциномы легких Льюиса [4]. Регрессия опухоли или задержка ее роста наблюдались при применении сунитиниба во многих клеточных линиях и ксенотрансплантатах. В некоторых доклинических исследованиях сунитиниб продемонстрировал достаточно высокую противоопухолевую активность на моделях рака толстой кишки, немелкоклеточного рака легкого, меланомы, почечноклеточного рака и плоскоклеточного рака [9].

В исследованиях I фазы [5] установлено, что время полувыведения препарата составляет 40 часов, а его активных метаболитов – около 80 часов. Препарат метаболизируется в печени с участием фермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. С целью определения оптимальной дозы препарата в одном из исследований пациенты были разделены на несколько групп, каждая из которых получала сунитиниб в дозировке, постепенно возрастающей в следующем порядке: 25 мг; 37,5 мг; 50 мг соответственно. Режим приема – 4 недели с 2-недельным перерывом. Проявлениями токсичности в данном случае были гипертензия и угнетение функции кроветворения. Был сделан вывод, что оптимальная дозировка сунитиниба – 50 мг/сут в течение 4 недель с 2-недельным перерывом в режиме монотерапии. Кроме того, в ряде исследований I фазы была определена оптимальная дозировка сунитиниба в комбинации с другими препаратами (сунитиниб и бевацизумаб 10 мг/кг, сунитиниб и темзиролимус 15 мг еженедельно) для лечения почечноклеточной карциномы [7, 8].

В рамках исследований II фазы зарегистрирована противоопухолевая эффективность у больных нейроэндокринными опухолями, раком почки, раком толстой кишки и молочной железы [9]. На начальном этапе II фазы исследований сунитиниба [6] при рефрактерных к терапии цитокинами формах почечноклеточного рака с отдаленными метастазами был получен объективный ответ свыше 40%. Полученные данные явились основанием для проведения следующего исследования.

В 11 клиниках США с февраля по ноябрь 2004 г. в исследование были включены 105 больных в возрасте от 32 до 79 лет с распространенным светлоклеточным раком почки при прогрессировании на терапии цитокинами. Пациенты получали сунитиниб внутрь в дозе 50 мг 1 раз в день в течение 4 недель с последующим перерывом 2 недели, после чего лечение продолжалось в том же режиме. При развитии токсических реакций дозу редуцировали до 37,5 мг в день. Полный эффект наблюдался у 1 больного (1%) и сохранялся в течение 10 месяцев. Частичный ответ был получен у 45 пациентов (43%). Таким образом, общая частота положительного ответа составила 44% при медиане длительности 10 месяцев. Стабилизация болезни (3 месяца) наблюдалась у 22% (23 больных). Медиана выживания без прогрессирования составила 8,3 месяца. Шестимесячная общая выживаемость – 79%.

Из побочных реакций наиболее часто отмечались астения – у 28% пациентов (II степени – у 17%, III степени – у 11%), а также диарея – у 20% больных (II степени – у 17%, III степени – у 3%). У 8 больных, по данным обследования, на фоне терапии произошло уменьшение фракции выброса левого желудочка, причем у 5 из них – более чем на 20% от исходного уровня. Нейтропения развилась у 42% больных (II степени – у 26%, III степени – у 14%, IV степени – у 2%), случаев фебрильной нейтропении отмечено не было. Повышение уровня липазы в сыворотке крови без клинических признаков панкреатита выявлено у 28% больных (II степени – у 11%, III степени – у 14%, IV степени – у 3%).

Прямое сравнение эффективности Сутента и интерферона альфа-2 при раке почки в III фазе исследований было представлено на ASCO 2006 R.J. Motzer и соавт. [15]. В исследование были включены 750 больных, получавших интерферон альфа-2 в дозе 9 млн Ед подкожно 3 раза в неделю или сутент по 50 мг/день в течение 4 недель с 2-недельным перерывом. Сутент превосходил интерферон альфа-2 по эффективности (24,8% против 4,9% соответственно) и времени до прогрессирования (47,3 против 24,9 недели соответственно). Таким образом, данное исследование подтвердило, что сунитиниб оказывает эффективное противоопухолевое действие в отношении метастатического светлоклеточного ПКР при относительно приемлемом уровне токсичности.

В мае 2006 г. были опубликованы результаты применения сунитиниба у больных гастроинтестинальными стромальными опухолями с непереносимостью иматиниба или резистентностью к нему [10]. Курс лечения составил в среднем 16,8 недели (от 5,2 до 29,6 недели) со средней дозой сунитиниба 37,5 мг/сут. У 1 больного возникла необходимость повысить дозу до 50 мг/сут, у 2 больных дозу уменьшили до 25 мг/сут в связи с повышенной утомляемостью и возникновением ладонно-подошвенной эритродизестезии. Частота объективных ответов в данном исследовании составила приблизительно 10%. Это позволяет судить о том, что непрерывное введение сунитиниба переносится удовлетворительно и обеспечивает эквивалентную клиническую эффективность.

В исследовании III фазы участвовали 357 пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, которые получали Сутент в обычном режиме или плацебо. При оценке эффективности препарата частичный эффект отмечался у 6,8% больных, стабилизация более 22 недель – у 17,4% (0,0 и 1,9% в группе плацебо соответственно). Время до прогрессирования составило при применении Сутента 27,3 недели против 6,4 недели при приеме плацебо (р < 0,0001). Медиана общей выживаемости не была достигнута [14]. Проявлениями токсичности III–IV степени были: повышение уровня липазы в крови (13%), артериальная гипертензия (11%), слабость (8%), диарея (4%), тошнота (4%), стоматит (1%).

J.A. Morgan и соавт. [17] опубликовали результаты лечения 97 больных с гливекрезистентными гастроинтестинальными стромальными опухолями (GIST). Пациенты принимали Сутент в дозе 50 мг/сут в течение 4 недель с 2-недельным перерывом. Частичный эффект был зарегистрирован у 8% больных, стабилизация болезни от 6 недель до 6 месяцев – у 32%, более 6 месяцев – у 37%. Медиана времени до прогрессирования составила 7,8 месяца, общая выживаемость – 19,8 месяца. На основе проведенных исследований Сутент был зарегистрирован в качестве терапии второй линии при прогрессировании заболевания на фоне терапии иматинибом при GIST.

Сутент эффективен также и при других солидных опухолях. Так, относительно недавно препарат стал использоваться при раке молочной железы. В настоящее время опубликованы данные по результатам I и II фаз исследования. В докладе H.J. Burstein и соавт. описана попытка применения Сутента у больных метастатическим раком молочной железы, ранее получивших антрациклин- и таксансодержащие режимы. В результате частота объективных ответов составила 11%, стабилизация болезни более 6 месяцев наблюдалась у 5% пациентов. Медиана времени до прогрессирования и общая выживаемость составили 10 и 38 недель соответственно [18].

Другое исследование [11] с применением Сутента в стандартном режиме у 38 больных распространенным раком молочной железы, резистентным к таксанам и антрациклинам, продемонстрировало следующие результаты. Эффективность лечения составила 17%. Из побочных эффектов отмечались: диарея (32%), тошнота (27%), слабость (23%), артериальная гипертензия (14%), головная боль (9%), кожная сыпь (5%), нейтропения III степени (16%), тромбоцитопения III степени (5,4%), значительное повышение уровней АЛТ и АСТ (2,7%). Таким образом, можно сделать предварительный вывод об эффективности сунитиниба при резистентности к таксанам и антрациклинам у больных метастатическим раком молочной железы при относительно удовлетворительном спектре токсичности. В связи с этим стоит признать вполне целесообразными дальнейшие исследования в этом направлении с целью оценки отдаленных результатов лечения. При распространенном немелкоклеточном раке легкого после прогрессирования на стандартной химиотерапии первой и второй линий Сутент исследовался в обычном режиме у 63 больных. Частичный эффект был зафиксирован у 9,5% пациентов, стабилизация более 6 месяцев – у 19% [12].

В исследованиях, проведенных в Университете Томаса Джефферсона (Thomas Jefferson University, Philadelphia), отражена эффективность сунитиниба при лечении метастатической меланомы [13]. Препарат назначался перорально в начальной дозировке 37,5 мг ежедневно в течение 28-дневного цикла. Проявлениями токсичности в данном случае были диарея, лихорадка, лейкопения, тромбоцитопения, нарушение сердечного ритма. Больным, у которых развились вышеперечисленные явления, доза была уменьшена до 25 мг/сут. При медиане наблюдения 5,9 месяца медиана общей выживаемости не была достигнута. Это свидетельствует о том, что сунитиниб проявляет клиническую эффективность в лечении метастатической меланомы.

При распространенном колоректальном раке в исследовании II фазы H. Lenz и соавт. оценили 82 больных [16], ранее получавших иринотекан, оксалиплатин и фторпиримидины. Еще 42 больных ранее получали бевацизумаб. Сутент назначался в стандартном режиме. При оценке эффективности в группе больных, получавших ранее бевацизумаб, отмечены один частичный эффект и одна стабилизация продолжительностью более 5 месяцев. В группе пациентов, не получавших бевацизумаб, зарегистрировано 11 случаев стабилизации сроком более 5 месяцев. Общая выживаемость в группах составила 7,1 и 10,2 месяца соответственно. Конечные результаты этого исследования на сегодняшний день не опубликованы. Из проявлений токсичности III–IV степени отмечены слабость (15%), диарея (11%), тромбоцитопения (9%), артериальная гипертензия (6%), нейтропения (5%).

Подтверждением эффективности антиангиогенной терапии при метастатическом колоректальном раке также могут служить данные P. Pfeiffer и соавт. Было показано, что добавление сунитиниба или бевацизумаба к терапии больных метастатическим колоректальным раком в условиях прогрессирования болезни на фоне нескольких линий химиотерапии с включением фторпиримидинов, оксалиплатина, иринотекана и цетуксимаба увеличивало время до прогрессирования с 3,2 до 8,7 месяца, а общую выживаемость – с 8,7 до 12,1 месяца. При этом частота объективного ответа составила 8% [19].

В заключение следует сказать, что, учитывая ряд проведенных исследований, можно отметить достаточно высокую эффективность сунитиниба в лечении перечисленных выше онкологических патологий. Однако, несмотря на это, остаются нерешенными проблемы оптимизации дозировки сунитиниба и возможности снижения побочных токсических явлений. Большое количество исследований посвящено применению Сутента в лечении почечноклеточного рака, гливекрезистентных GIST, рака молочной железы, метастатического колоректального рака, в то время как данных по применению Сутента в лечении немелкоклеточного рака легкого, метастатической меланомы и ряда других опухолей недостаточно. Полученные результаты свидетельствуют о том, что модуляция пути VEGF-опосредованного воздействия на опухоль может явиться перспективным направлением терапии у резистентных к стандартным режимам пациентов. На сегодняшний день проводится большое количество исследований эффективности антиангиогенных препаратов.


СПРАВКА

В существующих на сегодняшний день исследованиях in vitro показано, что Сутент индуцирует апоптоз клеток эндотелия пупочной вены человека. Отмечается выраженный аддитивный эффект в комбинациях с антрациклинами, таксанами, цисплатином, иринотеканом и фторурацилом.

Большое количество исследований посвящено применению Сутента в лечении почечноклеточного рака, гливекрезистентных GIST, рака молочной железы, метастатического колоректального рака, в то время как данных по применению Сутента в лечении немелкоклеточного рака легкого, метастатической меланомы и ряда других опухолей недостаточно. Полученные результаты свидетельствуют о том, что модуляция пути VEGF-опосредованного воздействия на опухоль может явиться перспективным направлением терапии у резистентных к стандартным режимам пациентов.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: противоопухолевая терапия, биотерапия рака, таргетные препараты, онкология

1. Chouhan J.D. et al. Sunitinib (Sutent®): A novel agent for the treatment of metastatic renal cell carcinoma // Journal of Oncology Pharmacy Practice. 2007. Vol. 13. № 1. P. 5–15.
2. Arora A., Scholar E.M. Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005. Vol. 315. P. 971–979.
3. Mendel D.B. et al. In vivo antitumor activity of SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptors: Determination of a pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship // Clin. Cancer Res. 2003. Vol. 9. P. 327–337.
4. Osusky K.L., Hallahan D.E., Fu A. et al. The receptor tyrosine kinase inhibitor SU11248 impedes endothelial cell migration, tubule formation, and blood vessel formation in vivo, but has little effect on existing tumor vessels // Angiogenesis. 2004. Vol. 7. P. 225–223.
5. Faivre S. et al. Safety, pharmacokinetic, and antitumor activity of SU11248, a novel oral multitarget tyrosine kinase inhibitor, in patients with cancer // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. № 1. P. 25–35.
6. Motzer R.T. et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma // JAMA. 2006. Vol. 295. P. 2516–2524.
7. Fischer P. et al. Phase I study combining treatment with temsirolimus and sunitinib malate in patients with advanced renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 2008. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition).Vol. 26. № 15S (May 20 Supplement). Abstr. 16020.
8. Feldman D.R., Baum M.S. et al. Phase I trial of bevacizumab plus escalated doses of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 9. P. 1432–1439.
9. Chow L.Q.M., Eckhardt S.G. Sunitinib: from rational design to clinical efficacy // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 7. P. 884–896.
10. George S., Casali P.G., Blay J. et al. Phase II study of sunitinib administered in a continuous daily dosing regimen in patients with advanced GIST // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. P. 527s.
11. Miller K.D. et al. Phase II study of SU11248, a multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor (TKI), in patients (pts) with previously treated metastatic breast cancer (MBC) // Proceedings ASCO 2005. Abstr. 563.
12. Socinski M.A. et al. Efficacy and safety of sunitinib in previously treated, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Preliminary results of a multicenter phase II trial // Proceedings ASCO 2006. Abstr. 7001.
13. Chan K.R., Gundala S., Laudadio M., Mastrangelo M., Yamamoto A., Sato T. A pilot study using sunitinib malate as therapy in patients with stage IV uveal melanoma // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 15.
14. Demetri G.D. et al. Improved survival and sustained clinical benefit with SU11248 (SU) in pts with GIST after failure of imatinib mesylate (IM) therapy in a phase III trial. Advances in the Treatment of Esophageal and Gastric Cancers. Abstr. 8.
15. Motzer R.J. et al. Phase III randomized trial of sunitinib malate (SU11248) versus interferon-alfa (IFN-a) as first-line systemic therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) // Proceedings ASCO 2006. Abstr. LBA3.
16. Lenz H. et al. Phase II of SU 11248 in patients with metastatic colorectal cancer (MCRC) after failure of standart chemotherapy // Gastrointestinal cancer symposium 2006. Abstr. 241.
17. Morgan J.A. et al. Patients with Imatinib-mesylate-resistant GIST exhibit durable responses to Sunitinib malate (SU11248). 17th ICACT, poster session.
18. Burstein H.J., Elias A.D., Rugo H.S. et al. Phase II study of sunitinib malate, an oral multitargeted tyrosine kinase inhibitor, in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. P. 1810–1816.
19. Pfeiffer P., Joergensen T.L., Jensen B.V., Qvortrup C., Skougaard K., Bjerregaard J.K., Hansen T.P., Høgdal E., and Nielsen D. Addition of bevacizumab or sunitinib to biweekly cetuximab and irinotecan as salvage therapy in patients with metastatic colorectal cancer after failure to CetIri // ASCO Meeting Abstracts. May 2009. Vol. 27. Abstr. e15011.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео