количество статей
2668
Теория

Современные подходы к терапии когнитивных нарушений, не достигающих выраженности деменции

Захаров В.В. (д.м.н., проф.)
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра нервных болезней лечебного факультета
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Неврология и Психиатрия" №1 | 2013
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье анализируются причины недементных когнитивных нарушений, а также методы медикаментозной и немедикаментозной их коррекции. В большинстве случаев первичных дегенеративных и сосудистых недементных когнитивных нарушений можно наблюдать положительную динамику симптомов на фоне вазотропной, нейрометаболической и нейротрасмиттерной терапии. 

Отмечается, что пирибедил (Проноран) в целом ряде широкомасштабных исследований показал благоприятное влияние на выраженность когнитивных нарушений у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в пожилом возрасте, что позволяет рекомендовать его использование у данной категории больных.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: когнитивные нарушения, цереброваскулярные заболевания, неврология
В статье анализируются причины недементных когнитивных нарушений, а также методы медикаментозной и немедикаментозной их коррекции. В большинстве случаев первичных дегенеративных и сосудистых недементных когнитивных нарушений можно наблюдать положительную динамику симптомов на фоне вазотропной, нейрометаболической и нейротрасмиттерной терапии. 

Отмечается, что пирибедил (Проноран) в целом ряде широкомасштабных исследований показал благоприятное влияние на выраженность когнитивных нарушений у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в пожилом возрасте, что позволяет рекомендовать его использование у данной категории больных.
К когнитивным функциям относятся наиболее сложные функции головного мозга, позволяющие адекватно воспринимать, сохранять, преобразовывать и передавать информацию. Снижение когнитивных функций представляет собой почти обязательное осложнение самых различных заболеваний, поражающих головной мозг. Особенно часто когнитивные расстройства развиваются в пожилом возрасте, однако старение не является неизбежной причиной возникновения когнитивных нарушений. Когнитивные расстройства представляют собой полиэтиологический синдром, который может развиваться в рамках различных неврологических, психиатрических, соматических, эндокринных и иных заболеваний, экзогенных интоксикаций и др. Очевидно, что лечение когнитивных расстройств должно быть, в первую очередь, направлено на их причину. Однако в отношении большинства нейродегенеративных и сосудистых заболеваний головного мозга возможности этиотропной терапии весьма ограничены, особенно на стадии деменции. В настоящее время большое внимание уделяется патогенетической и симптоматической терапии. Различают подходы к лечению выраженных (дементных) и менее выраженных (легких и умеренных, недементных) когнитивных нарушений. Именно поэтому с практической точки зрения важно корректно оценивать тяжесть выявляемых когнитивных расстройств [1]. К недементным (легким и умеренным) когнитивным нарушениям относится когнитивное снижение, выходящее за пределы возрастной нормы, но не ограничивающее независимости пациента в повседневной жизни (рис. 1).


Распространенность и причины недементных когнитивных нарушений

По данным сплошных популяционных исследований, 10–20% лиц старше 65 лет имеют когнитивные расстройства, выходящие за пределы возрастной нормы, но не достигающие выраженности деменции [2, 3]. Еще выше распространенность недементных когнитивных расстройств среди неврологических пациентов. Так, по результатам исследования «Прометей», у 44% амбулаторных неврологических пациентов пожилого и старческого возраста выявляются легкие или умеренные когнитивные расстройства [4].

Сложность нозологической диагностики недементных когнитивных расстройств обусловлена мягкостью нарушений и, следовательно, стертостью клинической картины. Нередко определенный нозологический диагноз можно установить лишь в процессе динамического наблюдения за пациентом. Зарубежными авторами высказывается мнение о том, что в структуре умеренных когнитивных нарушений, как и в структуре деменции, наибольший удельный вес занимает болезнь Альцгеймера [5]. Однако по результатам анализа базы данных лаборатории нарушений памяти Клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова, самой частой причиной как легких, так и умеренных когнитивных расстройств в российской популяции являются цереброваскулярные заболевания – инсульт и хронические формы недостаточности мозгового кровообращения [6]. Впрочем, к этим данным следует относиться с осторожностью, так как клинически крайне трудно заподозрить нейродегенеративный процесс в отсутствие деменции. Так называемые вторичные когнитивные нарушения, не связанные с первичным церебральным заболеванием, встречаются относительно редко и включают:
  • дисметаболические нарушения: гипотиреоз, дефицит витаминов группы В (В1, В12), печеночную, почечную, дыхательную недостаточность, экзогенные интоксикации (алкоголь, наркотические вещества, ятрогенные интоксикации, металлы);
  • опухоли мозга, нормотензивную гидроцефалию, хроническую внутричерепную гипертензию, хроническую субдуральную гематому;
  • психогенные нарушения: расстройства тревожно-депрессивного круга, диссоциативные, соматоформные расстройства, психозы;
  • инфекционные поражения головного мозга: нейросифилис, ВИЧ-ассоциированную энцефалопатию, прогрессирующие энцефалиты.
Однако с практических позиций в первую очередь следует рассматривать «вторичные» когнитивные расстройства, так как среди них нередки потенциально обратимые формы, в отношении которых исключительно важна своевременная диагностика. Тактика ведения пациентов с вторичными когнитивными нарушениями зависит от причины расстройств и предусматривает коррекцию «виновных» дисметаболических нарушений, по показаниям – назначение антидепрессантов, нейрохирургические методы, лечение нейроинфекции.

На сегодняшний день не существует общепринятого протокола лечения когнитивных нарушений, не достигающих выраженности деменции, при первичных дегенеративных или сосудистых заболеваниях головного мозга. Это связано с методологическими трудностями оценки эффективности проводимой терапии. В последних международных рандомизированных исследованиях в качестве конечной точки для оценки эффективности терапии умеренных когнитивных нарушений использовался показатель заболеваемости деменцией. Ни в одной из работ не показано влияния применявшихся методов лечения на данную конечную точку [7]. Таким образом, в настоящее время не подтверждена способность лекарственной терапии предотвращать или уменьшать вероятность наступления деменции. В то же время в ряде наблюдений показан положительный эффект вазоактивной, нейрометаболической и нейротрансмиттерной терапии в отношении уменьшения выраженности уже имеющихся расстройств.


Вазоактивная терапия недементных когнитивных нарушений

Терапия, направленная на оптимизацию церебрального кровотока, используется в лечении когнитивных расстройств на протяжении многих десятилетий. С патогенетических позиций указанный терапевтический подход вполне обоснован, поскольку недостаточность мозгового кровообращения является одной из наиболее частых причин когнитивных нарушений в пожилом возрасте. При этом сосудистые механизмы повреждения нейронов обсуждаются не только при цереброваскулярных нарушениях, но и при первичном нейродегенеративном процессе [8]. Вазоактивными препаратами, которые чаще всего используются в клинической практике, являются:
  • ингибиторы фосфодиэстеразы: винпоцетин, стандартный экстракт гинкго билоба (EGB 761), пентоксифиллин, аминофиллин;
  • блокаторы кальциевых каналов: нимодипин, циннаризин;
  • альфа-2-адреноблокаторы: ницерголин, дигидроэргокриптин.
Остается открытым вопрос об оптимальной длительности вазотропной терапии: вероятно, она должна составлять не менее 2–3 месяцев, а возможно, и значительно больше. Следует подчеркнуть, что вазотропная терапия никоим образом не должна подменять собой лечения базисного сосудистого заболевания. Антигипертензивная, антитромбоцитарная и гиполипидемическая терапия проводится по соответствующим показаниям согласно общепринятым рекомендациям всем пациентам, независимо от вазотропной терапии.


Нейрометаболическая терапия

К так называемым нейрометаболическим препаратам относятся лекарственные средства, воздействующие на различные аспекты нейронального метаболизма: утилизацию глюкозы и кислорода, процессы перекисного окисления липидов, трансмембранный транспорт, синтез белков и нейротрансмиттеров. Среди этих лекарственных средств можно выделить:
  • производные пирролидона: пирацетам, прамирацетам, анирацетам, N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон (Фенотропил) и пр.;
  • нейропептиды: Актовегин, Церебролизин, Кортексин, Семакс;
  • предшественники нейротрансмиттеров: цитиколин, холина альфосцерат;
  • антиоксиданты: этилметилгидроксипиридина сукцинат и др.
  • На фоне применения нейрометаболических препаратов отмечается изменение функциональных свойств нейронов, образование внутриклеточных органелл, рост дендритов и образование новых синапсов. При этом, по некоторым экспериментальным данным, вторично увеличивается кровенаполнение головного мозга и выживаемость нейронов в условиях различных неблагоприятных воздействий [9, 10].
Воздействие нейрометаболических препаратов неспецифично: их эффективность отмечается как при ряде физиологических состояний (естественные возрастные изменения когнитивных функций, утомление), так и при заболеваниях головного мозга (инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения, нейродегенеративный процесс). При этом отмечается улучшение, прежде всего, концентрации внимания, памяти, нейродинамики когнитивных процессов [9, 10]. Как и в отношении вазотропных препаратов, вопрос о длительности проведения нейрометаболической терапии остается открытым. В настоящее время прослеживается тенденция к более длительному использованию данных препаратов, чем было принято ранее. Однако необходимы дальнейшие исследования эффективности и безопасности при длительном применении.


Ацетилхолинергическая и глутаматергическая терапия

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин), согласно общепринятому международному протоколу, представляют собой стандартную терапию болезни Альцгеймера с синдромом деменции легкой и умеренной выраженности. В 2000-х гг. предпринимались исследования эффективности данных препаратов при умеренных когнитивных нарушениях. Было показано, что на фоне длительного (2–3 года) использования донепезила и галантамина отмечается достоверное улучшение когнитивных функций у данной категории пациентов, что, однако, не приводило к снижению заболеваемости деменцией [7]. В связи с этим нет оснований для широкого применения ацетилхолинергических препаратов. Однако, с нашей точки зрения, в отдельных случаях, при прогрессирующем течении когнитивных нарушений и при неэффективности вазотропной и нейрометаболической терапии, ингибиторы ацетилхолинэстеразы могут использоваться и в отсутствие деменции. Для лечения деменции также широко используется антагонист N-метил-D-аспартатных рецепторов (NMDA-рецепторов) к глутамату мемантин. Исследований влияния долгосрочного применения данного препарата на заболеваемость деменцией не проводилось. Однако, учитывая наш опыт, препарат может оказывать положительный симптоматический эффект в отношении выраженности расстройств при синдроме умеренных когнитивных нарушений [11].


Дофаминергическая и норадренергическая терапия

Известно, что с возрастом уменьшается синтез и активность церебральных нейротрансмиттеров, в значительной степени указанные изменения затрагивают дофаминергическую и норадренергическую системы. Как дофаминергическая, так и норадренергическая медиация играет важную роль в обеспечении когнитивных функций. Дофамин участвует в «иннервации» лобной коры из среднего мозга (так называемый мезокортикальный дофаминергический путь) [12]. Следует отметить, что заболевания с выраженной дофаминергической недостаточностью, такие как болезнь Паркинсона, закономерно сопровождаются когнитивными расстройствами различной степени выраженности. При этом начало дофаминергической терапии сопровождается определенным улучшением когнитивных функций [13]. Дисфункция норадренергической системы также отрицательно сказывается на процессах запоминания [14]. Как уже было сказано выше, ноотропный эффект ряда сосудистых препаратов связан в том числе с активацией церебральной норадренергической системы. 

Ряд последних исследований с применением метода позитронно-эмиссионной томографии свидетельствует, что выраженность изменений дофаминергической системы в пожилом возрасте коррелирует с выраженностью возрастного снижения внимания и памяти [15, 16]. В клинической практике для коррекции недементных когнитивных нарушений широко используется пирибедил (препарат Проноран, производство «Лаборатории Сервье»). Проноран одновременно усиливает как дофаминергическую, так и норадренергическую медиацию, так как совмещает в себе свойства агониста D2/D3-рецепторов к дофамину и антагониста пресинаптических альфа-2-адренорецепторов. Кроме того, по данным экспериментальных методов исследования, на фоне применения Пронорана увеличивается церебральное и периферическое кровоснабжение, что создает дополнительные преимущества при лечении пациентов с когнитивными нарушениями сосудистой этиологии [17–19].

Проноран хорошо зарекомендовал себя как высокоэффективный противопаркинсонический препарат [13]. Однако исторически первым показанием к его применению были недементные когнитивные нарушения. Во Франции и других западноевропейских странах эффективность Пронорана оценивалась в ряде двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, в которых принимало участие в общей сложности несколько тысяч пациентов. Было показано, что на фоне применения Пронорана отмечается положительная динамика показателей памяти, концентрации внимания, активности и гибкости интеллектуальных процессов, а также регресс субъективных неврологических симптомов: головной боли, несистемного головокружения, повышенной утомляемости и т.д. [18, 19]. По данным D. Nagaradja и S. Jayashree (2001), которые использовали Проноран у 60 пациентов с синдромом умеренных когнитивных нарушений с применением двойного слепого метода, более чем в два раза увеличилась частота когнитивного улучшения по краткой шкале оценки психического статуса по сравнению с плацебо [20].

В нашей стране эффективность Пронорана при недементных когнитивных нарушениях, связанных с дисциркуляторной энцефалопатией, оценивалась в целом ряде исследований. На базе Клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова 29 пациентов (средний возраст 68,4 ± 6,4 лет) с синдромом умеренных когнитивных нарушений сосудистой этиологии получали Проноран в течение 3 месяцев. Было показано, что терапия Пронораном способствует улучшению состояния пациентов, прежде всего в сфере памяти, внимания, абстрактного мышления и психомоторных способностей. Когнитивное улучшение сопровождалось регрессом субъективных неврологических симптомов, положительной оценкой проводимой терапии со стороны пациентов [17]. Эти данные впоследствии были воспроизведены на значительно более широкой выборке пациентов в исследовании «Прометей».

В первой части исследования «Прометей» для оценки эффективности Пронорана использовались нейропсихологические тесты. Всего терапию получали 574 пациента из 33 городов 30 регионов России, из них 336 женщин и 238 мужчин, в возрасте от 60 до 89 лет (средний возраст 69,5 ± 5,5 лет), с легкими или умеренными когнитивными нарушениями нейродегенеративного и/или сосудистого характера. Было зафиксировано статистически значимое улучшение результата по краткой шкале оценки психического статуса и теста рисования часов, которое отмечалось уже на 6-й неделе лечения и еще более нарастало к окончанию 12-недельного наблюдения [4]. Во второй части исследования «Прометей» приняли участие 2058 пациентов, из них 1447 женщин и 611 мужчин, в возрасте от 50 до 94 лет (средний возраст 64,9 ± 8,3 лет), с диагнозом «дисциркуляторная энцефалопатия I или II стадии» и с легкими или умеренными когнитивными нарушениями. Пациенты наблюдались в поликлиниках 54 городов 37 регионов России. Использовались шкалы общего клинического впечатления, которые, согласно общепринятым рекомендациям, служат для определения клинической значимости тех или иных изменений показателей тестов. При этом у 67% пациентов к окончанию 12-недельного наблюдения было отмечено «значительное» или «умеренное» улучшение [21].

Наиболее значимыми факторами риска когнитивной недостаточности после возраста и наследственной отягощенности являются сердечно-сосудистые заболевания, такие как артериальная гипертония, атеросклероз, болезни сердца и др. В исследовании ФУЭТЕ оценивалась эффективность Пронорана в сравнении с вазотропной и нейрометаболической терапией при недементных когнитивных нарушениях у пациентов с церебральным атеросклерозом и артериальной гипертонией. Наблюдались 189 пациентов, из них 132 женщины и 57 мужчин, в возрасте от 42 до 82 лет (средний возраст 63,6 ± 8,5 лет), с когнитивными расстройствами на фоне указанных заболеваний. Пациенты были распределены в четыре сопоставимые по полу, возрасту, образованию и выраженности когнитивных нарушений группы. Первая группа получала Проноран, вторая – пирацетам, третья – стандартный экстракт гинкго билоба и четвертая – винпоцетин. Срок наблюдения составил три месяца. В качестве параметров оценки эффективности терапии анализировались показатель по шкале самооценки памяти D. McNair и результат объективной оценки когнитивных функций по Монреальской шкале. Было показано, что на фоне проводимой терапии отмечается регресс как субъективных, так и объективных когнитивных расстройств во всех сравниваемых терапевтических группах. При этом выраженность улучшения обоих параметров была большей в группе Пронорана, и это улучшение достигало статистической значимости начиная со второго месяца наблюдения (рис. 2) [22]. Таким образом, в настоящее время, как по данным проведенных исследований, так и по результатам клинической практики, Проноран зарекомендовал себя как эффективное лекарственное средство, улучшающее когнитивные способности у пациентов без деменции.


Немедикамeнтозные методы коррекции когнитивных расстройств

При негрубых нарушениях когнитивных функций могут быть полезны специальные упражнения по тренировке памяти и внимания. Механическое заучивание (стихи, тексты) не очень эффективно. Более целесообразны методы, направленные на повышение мотивации пациента, обучение эффективным стратегиям запоминания, тренировка способности длительно поддерживать концентрацию внимания, активное включение эмоциональной поддержки и воображения. Эффективность систематической тренировки памяти и внимания доказана у пациентов с легкой деменцией, а также при недементных (легких и умеренных) когнитивных нарушениях [23]. По данным ретроспективных наблюдений, прогрессирование когнитивных нарушений и наступление деменции могут быть замедлены на фоне не только когнитивных, но и физических упражнений, а также диеты, обогащенной натуральными антиоксидантами (растительное масло, цитрусовые, морепродукты и др.) [24, 25]. Таким образом, несмотря на отсутствие общепринятых рекомендаций по лечению недементных когнитивных нарушений, использование доступных на сегодняшний день лекарственных средств, применение немедикаментозных методов позволяют уменьшить выраженность имеющихся расстройств и тем самым повысить качество жизни пациентов и их ближайшего окружения.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: когнитивные нарушения, цереброваскулярные заболевания, неврология

1. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике // Неврологический журнал. 2005. Т. 11. Приложение № 1. С. 4–12.
2. DiCarlo A., Baldereschi M., Amaducci L. et al. Cognitive impairment without dementia in older people: prevalence, vascular risk factors, impact on disability. The Italian Longitudinal Study on Aging // J. Am. Ger. Soc. 2000. Vol. 48. № 7. P. 775–782.
3. Graham J.E., Rockwood K., Beattie E.L. et al. Prevalence and severity of cognitive impairment with and without dementia in an elderly population // Lancet. 1997. Vol. 349. № 9068. P. 1793–1796.
4. Захаров В.В. Всероссийская программа исследований эпидемиологии и терапии когнитивных расстройств в пожилом возрасте («Прометей») // Неврологический журнал. 2006. Т. 11. С. 27–32.
5. Golomb J., Kluger A., Garrard P., Ferris S. Clinician’s manual on mild cognitive impairment. London: Science Press Ltd, 2001. P. 56.
6. Яхно Н.Н., Преображенская И.С., Захаров В.В. и др. Распространенность когнитивных нарушений при неврологических заболеваниях (анализ работы специализированного амбулаторного приема) // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012. № 2. C. 30–34.
7. Jelic V., Kivipelto M., Winblad B. Clinical trials in mild cognitive impairment: lessons for the future // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2006. Vol. 77. № 7. P. 429–438.
8. Snowdon D.A., Greiner L.H., Mortimer J.A. et al. Brain infarction and the clinical expression of Аlzheimer’s disease. The Nun Study // JAMA. 1997. Vol. 277. № 10. P. 813–817.
9. Захаров В.В., Дамулин И.В., Яхно Н.Н. Медикаментозная терапия деменций // Клиническая фармакология и терапия. 1994. Т. 3. № 4. С. 69–75.
10. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: Пульс, 2007. 360 с.
11. Яхно Н.Н., Преображенская И.С., Захаров В.В., Мхитарян Э.А. Эффективность мемантина у пациентов с недементными когнитивными расстройствами. Результаты многоцентрового клинического наблюдения // Неврологический журнал. 2010. Т. 15. № 2. С. 52–58.
12. DeKeyser J., Herregodts P., Ebinger G. The mesoneocortical dopamine neuron system // Neurology. 1990. Vol. 40. № 11. Р. 1660–1662.
13. Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Проноран в лечении больных с ранними стадиями болезни Паркинсона // Неврологический журнал. 2004. Т. 9. № 6. С. 34–38.
14. Aston-Jones G., Rajkowsky J., Cohen J. Role of locus coeruleus in attention and behavioral flexibility // Biol. Psychiatry. 1999. Vol. 46. № 9. P. 1309–1320.
15. Bäckman L., Ginovart N., Dixon R. et al. Age-related cognitive deficits mediated by changes in the striatal dopamine system // Am. J. Psychiatry. 2000. Vol. 157. № 4. P. 635–637.
16. Volkow N., Wang G., Fowler J. et al. Parallel loss of presynaptic and postsynaptic dopamine markers in normal aging // Ann. Neurol. 1998. Vol. 44. № 1. P. 143–147.
17. Захаров В.В., Локшина А.Б. Применение препарата Проноран (пирибедил) при легких когнитивных расстройствах у пожилых больных с дисциркуляторной энцефалопатией // Неврологический журнал. 2004. № 2. С. 30–35.
18. Bille J., Bukiwsky J.V., de Ferron A. et al. Decline cerebral et therapeutique: une etude clinique multicenrique de Trivastal 50 retard en Neuro-Geriatrie // Psych. Med. 1986. Vol. 18. P. 609–626.
19. Scholing W.E. A double-blind study using psychometric tests Trivastal versus a reference compound // Temp. Med. 1982. № 11. P. 49–58.
20. Nagaraia D., Jayashree S. Randomised study of the dopamine receptor agonist piribedil in the treatment of mild cognitive impairment // Am. J. Psychiatry. 2001. Vol. 158. № 9. P. 1517–1519.
21. Захаров В.В. Дофаминергическая терапия когнитивных нарушений // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2007. № 11. С. 45–48.
22. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Страчунская Е.Я. и др. Лечение недементных когнитивных нарушений у пациентов с артериальной гипертензией и церебральным атеросклероозом (По данным российского мультицентрового исследования ФУЭТЕ) // Неврологический журнал. 2012. № 4. С. 49–55.
23. Olazaran J., Muniz R., Reisberg B. et al. Benefit of cognitive-motor intervention in MCI and mild-to-moderate AD // Neurology. 2004. Vol. 63. № 12. P. 2348–2353.
24. Abbott R.D., White R.D., Ross G.W. et al. Walking and dementia in physically capable elderly men // JAMA. 2004. Vol. 292. № 12. P. 1447–1453.
25. Scrameas N., Stern Y., Tang M.X. et al. Mediterranean diet and risk for Alzheimer’s disease // Ann. Neurol. 2006. Vol. 59. № 6. P. 877–879.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?