количество статей
4350
вход
Медицинский форум

Современные подходы к терапии невынашивания беременности. XII Всероссийский научный форум «Мать и дитя» Семинар компании «Эбботт». «Желанная беременность под угрозой? Международный опыт в решении проблемы»

Компания «Эбботт»
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Акушерство и Гинекология" №4 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Сохранение репродуктивного здоровья населения и повышение рождаемости являются одними из ключевых задач российской демографической политики на период до 2025 г. Согласно статистике, в России каждая пятая желанная беременность прерывается, что в конечном счете может привести к тяжелым демографическим последствиям. Этой проблеме был посвящен семинар «Желанная беременность под угрозой? Международный опыт в решении проблемы», организованный компанией «Эбботт» 28 сентября 2011 г. Мероприятие, в котором приняли участие ведущие российские и зарубежные специалисты из Израиля и Украины, состоялось в рамках ХII Всероссийского форума «Мать и дитя». 
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: беременность, невынашивание, прерывание беременности, гормональная терапия, дидрогестерон, Дюфастон
Сохранение репродуктивного здоровья населения и повышение рождаемости являются одними из ключевых задач российской демографической политики на период до 2025 г. Согласно статистике, в России каждая пятая желанная беременность прерывается, что в конечном счете может привести к тяжелым демографическим последствиям. Этой проблеме был посвящен семинар «Желанная беременность под угрозой? Международный опыт в решении проблемы», организованный компанией «Эбботт» 28 сентября 2011 г. Мероприятие, в котором приняли участие ведущие российские и зарубежные специалисты из Израиля и Украины, состоялось в рамках ХII Всероссийского форума «Мать и дитя». 
профессор Говард Карп (Howard Carp)
профессор Говард Карп (Howard Carp)
академик В.Н. Серов
академик В.Н. Серов
Профессор В.Ф. Нагорная
Профессор В.Ф. Нагорная
д. м. н. Н.К. Тетруашвили
д. м. н. Н.К. Тетруашвили

Прогестагены в лечении угрозы прерывания беременности

Угрожающий аборт является причиной осложнения 20% всех беременностей. Как заметил в начале своего выступления профессор Говард КАРП (Howard Carp) (Израиль), основной вопрос заключается в том, могут ли прогестины оказаться эффективными при угрожающем выкидыше или кровотечении? Функции эндогенного прогестерона при беременности заключаются в следующем: он повышает вероятность имплантации, влияет на уровень цитокинов; ингибирует синтез IFN-γ  и TNF-α, одновременно усиливая выработку IL-4 и IL-6; ингибирует активность NK-клеток в области фетоплацентарного ложа; ингибирует высвобождение арахидоновой кислоты; способствует выработке асимметричных антител, «защищающих» беременность; снижает тонус миометрия; препятствует раскрытию шейки матки.

Основными причинами потери беременности являются патологический эмбрион (анатомические аномалии, несовместимые с жизнью, хромосомные аномалии) и «агрессивность» среды матери по отношению к плоду. Диагностика причин невынашивания, связанных с плодом, имеет определенные трудности. «Поскольку в 70% случаев имеет место пустое плодное яйцо, невозможно установить, имелись ли структурные аномалии у рудиментарного эмбриона. Эмбриоскопия является прогрессивным методом, однако она не всегда доступна, при ультразвуковом исследовании большинство аномалий проходят незамеченными. Кариотипирование абортированного плода не проводится, в связи с этим диагноз не устанавливается», – уточнил профессор Г. Карп.

Какие прогестагены следует использовать для вспомогательной терапии? По мнению докладчика, дидрогестерон (ретропрогестерон) обладает многочисленными преимуществами перед собственно прогестероном в плане фармакокинетических параметров, безопасности, переносимости и удобства применения. Дидрогестерон аналогичен по структурным и фармакологическим свойствам натуральному прогестерону, применяется перорально, обладает хорошей биодоступностью, более высоким сродством к рецепторам, чем прогестерон, не оказывает андрогенного влияния на плод, не ингибирует образование прогестерона в плаценте, обладает высоким профилем безопасности.

В подтверждение более значимой эффективности дидрогестерона в лечении угрозы прерывания беременности профессор Г. Карп привел результаты нескольких международных рандомизированных исследований. В исследовании M.H. Omar и соавт. (2005)1 частота успешной беременности была значительно выше у пациенток, принимавших дидрогестерон, по сравнению с больными, которым был назначен постельный режим. Абсолютное преимущество дидрогестерона составило 8,9%. В исследовании K. Czajkowski и соавт. (2007)2 пероральный дидрогестерон сравнивался с вагинальным микронизированным прогестероном. Абсолютное преимущество дидрогестерона составило 5,7%. В двух крупных исследованиях эффективности дидрогестерона в сравнении с консервативным лечением – R.U. Pandian (2009)3 и M.Y. El-Zibdeh, L.T. Yousef (2009)4 – было продемонстрировано статистически значимое уменьшение числа выкидышей на фоне терапии дидрогестероном. Абсолютное преимущество дидрогестерона, по данным исследования R.U. Pandian (2009)3, составило 15,9%. Результаты наблюдений за матерью и плодом показали, что у матерей не наблюдалось значимых побочных эффектов, не было ни одного случая внутриутробной гибели плода или врожденных аномалий развития.

В заключение профессор Г. Карп констатировал: «Мы понимаем, что угрожающий выкидыш – это психологический стресс. Однако прогестагены могут предотвратить выкидыш – доказано, что дидрогестерон препятствует переходу угрожающего выкидыша в свершившийся. Именно поэтому на вопрос – стоит ли применять прогестагены для лечения угрозы прерывания беременности – я отвечаю, что использовать их необходимо».

Профилактика осложнений беременности

Академик Владимир Николаевич СЕРОВ (руководитель отделения восстановительного лечения ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова», президент Российского общества акушеров-гинекологов, д. м. н.) в своем выступлении рассмотрел возможности медицинской помощи в плане профилактики осложнений при беременности. Во время беременности происходит перестройка иммунной и эндокринной систем, возникают системно-воспалительные реакции. Благополучие иммунитета определяется соотношением цитокинов провоспалительного и противовоспалительного действия. Преобладание провоспалительных цитокинов вызывает целый ряд скрытых патологических состояний, как, например, нарушение гемостаза, патология плаценты. «Если возникают такие осложнения, как гестоз, преэклампсия, кровотечения, то системно-воспалительные реакции в конечном итоге приводят к полиорганной недостаточности. А начинается этот процесс с оксидативного стресса», – уточнил докладчик.

При беременности в организме женщины возникают серьезные изменения и метаболические сдвиги для обеспечения вынашивания и рождения ребенка: соматотропин и кортизол снижают чувствительность мышечной ткани к инсулину, развивается инсулинорезистентность, увеличивается запас жира, изменяется гемостаз, иммунитет. Эндотоксин, выявляемый во время беременности, является несомненным признаком синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). У женщин с нормальной беременностью синдром системного воспалительного ответа остается компенсированным. К факторам декомпенсации ССВО относятся анемия, дефицит витаминов, хроническая инфекция, психологические сложности, неблагоприятная экологическая обстановка, экстрагенитальные заболевания. В таких условиях оксидативный стресс прогрессирует и приводит к развитию полиорганной недостаточности.

Профилактика возможных осложнений заключается, в первую очередь, в оптимизации условий жизни беременной женщины, использовании антиоксидантов, прогестагенов, среди которых одним из наиболее эффективных является Дюфастон® (дидрогестерон). Дюфастон® – это высокоселективный прогестаген, который используется при гинекологических заболеваниях широкого спектра и в акушерской практике. По словам академика В.Н. Серова, особенностью Дюфастона является его высокое сродство к прогестероновым рецепторам (в 1,5 раза выше, чем у прогестерона). Он обеспечивает полноценную секреторную трансформацию эндометрия, не подавляет синтез половых и стероидных гормонов, создает максимально благоприятные условия для зачатия, при этом активен в более низких дозах по сравнению с другими прогестинами. Во время беременности под влиянием прогестерона образуется прогестерон-индуцированный блокирующий фактор, который определяет состояние иммунотолерантности во время беременности. Дюфастон® увеличивает синтез PIBF, блокирует воспалительный ответ эндометрия, сохраняет беременность.

Спорные вопросы гормональной терапии в акушерской практике

По мнению профессора Виктории Федоровны НАГОРНОЙ (Одесский государственный медицинский университет, д. м. н., Украина), препараты, которые назначаются с лечебно-профилактической целью для сохранения беременности, должны применяться по строгим показаниям.

«Прогестерон – гормон успешной беременности. Именно он готовит эндометрий к имплантации, обеспечивает рост и развитие миометрия, его васкуляризацию, обеспечивает состояние покоя за счет нейтрализации действия окситоцина, ингибирует активность простагландинов, способствует выработке ряда эндометриальных белков, таких как утероглобин, плазменный протеин и эндометриальный секреторный протеин», – пояснила докладчица.

Одной из важных функций эндогенного прогестерона является обеспечение иммуносупрессии. Он также регулирует маточно-плацентарный кровоток. К прогестерон-зависимым клиническим проблемам во время беременности, как известно, относятся самопроизвольный аборт и преждевременные роды. Риск самопроизвольного аборта, невынашивания беременности повышается с возрастом (старше 33 лет), у женщин с низким индексом массы тела (ИМТ < 20), низким уровнем прогестерона в сыворотке (< 12 нг/мл). В случаях последующей потери беременности отмечается высокая степень стресс-индукции и снижение концентрации прогестерон-индуцированного блокирующего фактора.

«Факторы риска наиболее четко выражены у женщин в период 4–7 недель гестации. В этот период мы задаемся вопросом: сохранять или не сохранять беременность, назначать или не назначать препараты?» – подчеркнула В.Ф. Нагорная. Беременность – это аллогенная иммунная реакция. Прогестерон защищает аллогенный зародыш от иммунологического отторжения. Нормальное развитие беременности зависит от состояния маточно-плацентарного кровотока, который связывает организмы матери и плода. Его формирование начинается с момента имплантации зародыша в слизистую оболочку матки (на 7–10-й день после зачатия). Нарушения маточно-плацентарного кровотока играют основную роль в патогенезе плацентарной недостаточности.

Профессор В.Ф. Нагорная особо отметила, что при привычном невынашивании лечение прогестагенами приводит к существенному снижению частоты самопроизвольных выкидышей по сравнению с группой, которая принимала плацебо, и пациентами, не получавшими лечения.

На сегодняшний день для лечения угрозы выкидыша, привычного невынашивания в акушерской практике зачастую используются прогестагены. Доказано, что прогестагены безопасны во время беременности – сведения о возможном отрицательном влиянии прогестагенов на здоровье матери и/или плода отсутствуют.

Дидрогестерон (Дюфастон®), являясь синтетическим аналогом прогестерона, обладает более высокой биодоступностью, его терапевтическая доза в 10–20 раз меньше, чем у микронизированного прогестерона, ниже и метаболическая нагрузка. Дидрогестерон отличается высокой селективностью – он связывается только с прогестероновыми рецепторами. Высокая селективность вводимого извне гестагена имеет принципиальное значение, так как для сохранения беременности необходим только прогестагенный эффект и активация только определенной группы рецепторов. У дидрогестерона сила связи с прогестероновыми рецепторами более высокая, чем у прогестерона. Иммуномодулирующий эффект дидрогестерона (Дюфастона) был доказан в ходе исследования Юлии Шекерес-Барто (J. Szekeres-Bartho), проведенного в лаборатории г. Пеш5. Из группы прогестагенов подобные исследования проведены только относительно дидрогестерона (Дюфастона). Клинический эффект Дюфастона обеспечен, прежде всего, увеличением содержания PIBF. Дидрогестерон улучшает маточно-плацентарный кровоток за счет повышения уровня оксида азота. По данным ряда авторов, он эффективен при невынашивании, обусловленном тромбофилией, гиперандрогенией, при угрозе прерывания, вызванной аллоиммунными нарушениями и т. д.

Подытоживая вышесказанное, профессор В.Ф. Нагорная констатировала: «Дидрогестерон – высокоселективный прогестин с высоким профилем безопасности, в том числе в отношении формирования половой системы плода и полового поведения будущего ребенка. Дидрогестерон лишен прокоагуляционной активности, не влияет на свертывающую систему беременной. Благодаря высокому сродству с рецепторами прогестерона он обеспечивает высокую клиническую эффективность в минимальных дозировках». По мнению В.Ф. Нагорной, чрезвычайно важно не назначать прогестины шаблонно, без показаний, не применять несколько прогестинов одновременно. Длительность назначения необходимо контролировать клиническими и параклиническими показателями.

Инфекционно-воспалительный фактор самопроизвольных потерь беременности: пути терапии

До недавнего времени роль инфекционно-воспалительного фактора рассматривалась как значимая лишь в связи с поздними потерями беременности, а его участие в поражении эмбриона на ранних этапах беременности считалось весьма сомнительным. «Но затем стало известно, что инфекционно-воспалительные нарушения индуцируют те процессы в эндометрии, которые препятствуют нормальной имплантации. Согласно данным исследований, у больных с привычным выкидышем вне беременности диагноз хронического эндометрита гистологически верифицирован в 70% случаев, порядка 30% всех преждевременных родов обусловлено инфекционно-воспалительным фактором. Среди женщин с родами до 30 недель беременности гистологически верифицированный хориоамнионит отмечен в 80% случаев. Почему это важно? Потому что те женщины, которые дают ранние потери плода, в последующем могут дать преждевременные роды. Именно поэтому у нас должно быть полное понимание необходимости предгестационной подготовки на самых ранних этапах», – отметила в начале своего выступления Нана Картлосовна ТЕТРУАШВИЛИ (руководитель отделения профилактики и терапии невынашивания беременности ФГУ «НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова», д. м. н.).

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), включающие инфекционные заболевания верхних отделов генитального тракта, могут привести к таким серьезным последствиям, как бесплодие, болевой синдром, самопроизвольные выкидыши и преждевременные роды, внутриутробное инфицирование плода. Этиология ВЗОМТ – это далеко не всегда специфичная инфекция. Помимо возбудителей, передаваемых половым путем, она в 25–60% случаев представлена аэробно-анаэробными ассоциациями. Повышенное количество патогенных микроорганизмов, нарушение микроценоза влагалища привлекают в очаг воспаления различные провоспалительные цитокины, в совокупности эти изменения могут привести к эндометриту. «На таком фоне имплантация, безусловно, представляет большие сложности. Кроме того, при длительном течении эндометрита, воспалительных заболеваний органов малого таза создаются условия для формирования аутоиммунного процесса, синдрома аутоиммунных репродуктивных нарушений», – уточнила Н.К. Тетруашвили.

Лечение вне беременности при наличии инфекционно-воспалительного процесса представляет собой терапию абсолютных патогенов и нормализацию микрофлоры влагалища. При бактериальном вагинозе на первом этапе назначается антибактериальная терапия, на втором – нормализация pH влагалища с помощью препарата Вагинорм-С®. «Вагинорм-С® позволяет поддерживать оптимальный pН влагалища и способствуeт росту лактофлоры. Результаты плацебоконтролируемых исследований показали, что при назначении препарата Вагинорм-С® происходит нормализация микрофлоры влагалища, таким образом, с его помощью можно эффективно лечить бактериальный вагиноз. На ранних сроках беременности до 16 недель Вагинорм-С® является препаратом выбора для лечения бактериального вагиноза, поскольку применение метронидазола в I триместре беременности считается нецелесообразным. У женщин с отягощенным акушерским анамнезом на поздних сроках беременности Вагинорм-С® может использоваться после терапии метронидазолом», – пояснила докладчик.

Первый этап предгестационной подготовки включает выявление и лечение инфекционно-воспалительных процессов. Н.К. Тетруашвили, ссылаясь на данные проведенного в клинике исследования, включившего 233 женщины с привычным выкидышем, отметила, что только у 30% женщин была диагностирована нормальная микрофлора влагалища, у 35% отмечался вагинит, у 30% – бактериальный вагиноз. По словам докладчика, тактика предгестационной подготовки таких пациенток должна включать 3 этапа терапии: во-первых, назначение препарата с антианаэробной активностью; во-вторых, – антибактериального препарата; в-третьих, нормализацию микрофлоры влагалища, в том числе оптимального pH среды препаратом Вагинорм-С®.

Лечение инфекционно-воспалительных процессов у женщин после внутриматочных вмешательств предполагает дополнительный, четвертый этап гормональной терапии эстроген-гестагенными препаратами. Женщинам после операции по поводу удаления внутриматочной перегородки, рассечения синехий, выскабливаний, с недостаточной трансформацией эндометрия для подготовки к беременности обязательно назначают циклическую гормональную терапию по схеме: эстрогены + Дюфастон® 10 мг с 16-го по 25-й день менструального цикла в течение 3 месяцев. Дюфастон® обладает широким спектром иммунологических эффектов. Он подавляет киллерные реакции отторжения в эндометрии и децидуальной ткани, улучшает распознавание фетальных антигенов через систему HLA-G.

«При ведении I триместра беременности у женщин с компрометированным эндометрием мы считаем необходимой гормональную поддержку Дюфастоном до 16–18 недель беременности. В среднем доза должна составлять от 20 до 40 мг в сутки с постепенной отменой», – подчеркнула Н.к. Тетруашвили. В первом триместре следует осуществлять обязательный контроль инвазий трофобласта методом УЗИ, использовать ЛИТ при неоднократных предшествующих неудачах от одного и того же партнера, проводить гемостазиологическое исследование и коррекцию тромбофилических нарушений.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: беременность, невынашивание, прерывание беременности, гормональная терапия, дидрогестерон, Дюфастон

1. Omar M.H., Mashita M.K., Lim P.S., Jamil M.A. Dydrogesterone in threatened abortion: pregnancy outcome // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2005. Vol. 97. № 5. P. 421–425.
2. Czajkowski K., Sienko J., Mogilinski M., Bros M., Szczecina R., Czajkowska A. Uteroplacental circulation in early pregnancy complicated by threatened abortion supplemented with vaginal micronized progesterone or oral dydrogesterone // Fertil. Steril. 2007. Vol. 87. № 3. P. 613–618.
3. Pandian R.U. Dydrogesterone in threatened miscarriage: a Malaysian experience // Maturitas. 2009. Vol. 65. Suppl. 1. P. S47–S50.
4. El-Zibdeh M.Y., Yousef L.T. Dydrogesterone support in threatened miscarriage // Maturitas. 2009. Vol. 65. Suppl. 1. P. S43–S46.
5. Kalinka J., Szekeres-Bartho J. The impact of dydrogesterone supplementation on hormonal profile and progesterone-induced blocking factor concentrations in women with threatened abortion // Am. J. Reprod. Immunol. 2005. Vol. 53. № 4. P. 166–171.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео