количество статей
2727

Современные принципы эмпирической антибиотикотерапии острых инфекций верхних мочевых путей в урологическом стационаре

Винаров А.З. (д.м.н., проф.),
Локшин К.Л. (д.м.н.)
ГОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России, клиника урологии им. Р.М. Фронштейна, НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Урология и Нефрология" №1 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В терапии острых инфекций верхних мочевых путей ключевую роль играет рациональная антибиотикотерапия. Для выбора оптимального антибиотика при остром пиелонефрите и/или уросепсисе необходимо знать основные характеристики уропатогенов и принципы формирования резистентной флоры, в особенности в условиях урологического стационара. 

Уникальным препаратом как с точки зрения высокой эффективности по отношению к Enterobacteriaceae (включая продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра), так и снижения риска развития резистентности к карбепенам с антисинегнойной активностью является эртапенем (Инванз).
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инфекции мочевыводящих путей, эмпирическая антибиотикотерапия, антибиотикотерапия, мочевые пути, урология, заболевания мочевыводящих путей
В терапии острых инфекций верхних мочевых путей ключевую роль играет рациональная антибиотикотерапия. Для выбора оптимального антибиотика при остром пиелонефрите и/или уросепсисе необходимо знать основные характеристики уропатогенов и принципы формирования резистентной флоры, в особенности в условиях урологического стационара. 

Уникальным препаратом как с точки зрения высокой эффективности по отношению к Enterobacteriaceae (включая продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра), так и снижения риска развития резистентности к карбепенам с антисинегнойной активностью является эртапенем (Инванз).
Рис. 1. Выбор эмпирической терапии ИМП с учетом стратификации рисков
Рис. 1. Выбор эмпирической терапии ИМП с учетом стратификации рисков
Острый пиелонефрит, или так называемая острая инфекция верхних мочевых путей, – это серьезное инфекционно-воспалительное заболевание. Как известно, при данном состоянии высока вероятность развития тяжелого сепсиса, летальность при котором достигает 30–50%. Ключевыми составляющими успешного лечения больных острым пиелонефритом, по нашему мнению, являются:
  • своевременная и точная постановка диагноза, определение тяжести процесса;
  • раннее выявление и, по возможности, устранение факторов, осложняющих течение инфекционно-воспалительного процесса в почке и/или снижающих эффективность антибиотикотерапии;
  • собственно рациональная антибиотикотерапия.

В этой статье мы не будем подробно останавливаться на современных подходах к диагностике пиелонефрита. Отметим лишь, что помимо оценки клинических проявлений заболевания, которые общеизвестны, обязательными диагностическими тестами являются общий анализ крови и мочи, посев мочи и ультразвуковое исследование почек. Роль бактериологического исследования (посева) мочи при остром пиелонефрите трудно переоценить, поскольку этот метод позволяет не только подтвердить наличие мочевой инфекции, но и своевременно скорректировать антибиотикотерапию в случае, если эмпирически назначенный препарат оказался неэффективным. В соответствии с клиническими рекомендациями Европейской ассоциации урологов посев мочи также необходимо повторять у всех больных на 5–10-е сутки терапии пиелонефрита. При подозрении на сепсис показаны также исследование уровня прокальцитонина сыворотки крови и посев крови.

Нельзя не упомянуть, что в 2010 г. Международным консультативным советом по урологическим заболеваниям (ISUD) была представлена новая классификация инфекций мочевых путей (ИМП), позволяющая в значительной степени индивидуализировать диагноз. Эта классификация была впервые опубликована в монографии Urogenital infections в 2010 г. [1], а затем – в клинических рекомендациях Европейской ассоциации урологов 2011 г. [2], которые находятся в открытом доступе на сайте www.uroweb.org. Особое внимание в данной классификации уделяется индивидуальной оценке имеющихся у больного факторов риска, которые для удобства подразделены на несколько групп и указываются в диагнозе определенной буквой в соответствии со следующими критериями:

  • O – факторов риска нет;
  • R – есть факторы риска рецидивирования, но без риска тяжелого исхода;
  • E – экстрагенитальные факторы риска с вероятным тяжелым исходом (например, сахарный диабет или иммуносупрессивное состояние);
  • N – нефропатические факторы риска с вероятным тяжелым исходом (например, абсцесс почки или почечная недостаточность);
  • U – корригируемые/изменяемые урологические факторы риска с вероятным тяжелым исходом (например, наличие конкрементов или обструкции мочевых путей);
  • C – катетер-ассоциированные, или некорригируемые, урологические факторы риска (например, при наличии стентов или дренажей в мочевых путях).

Очевидно, что коррекция осложняющих факторов играет первостепенную роль в успешном лечении пациентов с инфекциями мочевых путей. Так, при нарушенном оттоке мочи у больного с пиелонефритом обязательным является срочное дренирование верхних мочевых путей, при формировании абсцесса – его дренирование пункционным или открытым способом, при декомпенсированном сахарном диабете – нормализация уровня глюкозы крови и т.д. Подчеркнем, что без подобного «купирования» осложняющих факторов значимо снижается вероятность выздоровления/выживания пациента, а также повышается риск неполной эрадикации возбудителя, что, в свою очередь, ведет к рецидивированию инфекционного процесса и появлению резистентных штаммов.

Собственно рациональная антибиотикотерапия представляется нам комплексным понятием. Оптимальное лечение антибиотиками, в отличие от лечения препаратами большинства других групп, должно не только обеспечивать выздоровление/выживание пациента, но и как минимум не повышать вероятности возникновения и распространения резистентных микроорганизмов. Следовательно, для выбора оптимального антимикробного препарата при остром пиелонефрите и/или уросепсисе необходимо знать основные характеристики уропатогенов и принципы формирования резистентной флоры, в особенности в условиях урологического стационара.

У госпитализированных больных возбудители ИМП можно условно разделить на 2 большие группы: негоспитальные (амбулаторные) микроорганизмы и госпитальные. Как известно, характеристики этих возбудителей имеют существенные отличия. Знание особенностей современных амбулаторных возбудителей ИМП особенно важно для врача урологического стационара, поскольку вызванные ими инфекции тяжелого и осложненного течения в подавляющем большинстве требуют обязательной госпитализации и стационарного, а порой и хирургического лечения. В отношении амбулаторных возбудителей ИМП московского региона, к сожалению, в настоящее время имеются единичные современные исследования.

Наиболее интересным и показательным представляется исследование В.В. Рафальского и соавт., проведенное в 2005 г. в Москве, которое показало, что основным возбудителем амбулаторных инфекций по-прежнему остается E. coli (72,5% случаев) [3]. При этом E. сoli являлась возбудителем неосложненных инфекций у 80,9% больных, а при наличии осложняющих факторов (мочекаменная болезнь, сахарный диабет) E. сoli идентифицирована только у 53% пациентов. При осложненных инфекциях статистически значимо чаще выявлялись P. aeruginosa (4,5% против 0%) и E. faecalis (9,1% против 4,2%).

Неосложненные инфекции нижних и верхних мочевых путей, вызванные E. сoli, характеризовались низкой резистентностью к фторхинолонам (6,3%), цефотаксиму (0%) и амоксициллину/клавуланату (6,3%). Немаловажно, что в ранее проведенных исследованиях (UTIAP 1 и UTIAP 2) устойчивость E. coli к фторхинолонам и ингибитор-защищенному амоксициллину не превышала 3%. У E. coli, вызвавшей ИМП с сопутствующими осложняющими факторами, устойчивость к антибактериальным препаратам была существенно выше и составила 16,3% у ципро-/норфлоксацина, 2,3% у цефотаксима и 14% у амоксициллина/клавуланата.

В настоящее время актуальность приобрела проблема распространения внебольничных штаммов E. coli (типа CTX-M), продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) [4]. Важно осознавать, что обычные схемы лечения неосложненных ИМП оказываются неэффективными в случае, если возбудителем инфекции является БЛРС-продуцирующий микроорганизм, что существенно повышает риски тяжелого и/или осложненного течения заболевания и госпитализации. Так, по данным C. Qi и соавт., с 2003 по 2008 г. в Чикаго отмечено увеличение доли БЛРС-продуцирующей E. сoli у амбулаторных урологических пациентов с 0,21% до 2,99%, то есть более чем на порядок [5]. В то же время данные опубликованного в 2007 г. метаанализа свидетельствуют о том, что относительный риск смертности у больных c бактериемией, вызванной БЛРС-продуцирующими штаммами Enterobacteriaceae (по отношению к бактериемии не-БЛРС-продуцентами), составляет 1,85, то есть, другими словами, от бактериемии, вызванной БЛРС-продуцирующим возбудителем, умирают почти в 2 раза чаще [6].

Ряд работ позволил установить факторы риска инфицирования БЛРС-продуцирующими Enterobacteriaceae. Так, D.L. Paterson и соавт. обнаружили корелляцию с предыдущим введением оксиимино-бета-лактам-содержащих антибиотиков (цефуроксима, цефотаксима, цефтриаксона, цефтазидима, азтреонама), связанным с бактериемией БЛРС-продуцентами [7]. По данным J. Rodríguez-Baño и соавт. [8], вероятность инфицирования БЛРС-продуцентами выше у больных, ранее находившихся в лечебных учреждениях, подвергавшихся катетеризации, принимавших фторхинолоны или бета-лактамные антибиотики, а также у пациентов с сахарным диабетом, терминальными или тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Другое исследование J. Rodríguez-Baño и соавт. [9] в то же время показало, что у пациентов с БЛРС-продуцирующими возбудителями ИМП, получавших эмпирическую терапию карбапенемами, смертность была ниже, чем среди пациентов, исходно принимавших цефалоспорины и фторхинолоны.

Особенности современных госпитальных возбудителей инфекций мочевых путей, и в частности острого пиелонефрита, представляют особый интерес, поскольку эти уропатогены способны вызывать наиболее тяжелые и трудноизлечимые формы болезни. По данным клиники урологии им. Р.М. Фронштейна Первого МГМУ им. И.М. Сеченова за 2010 г., ведущими возбудителями госпитальных инфекций мочевых путей являются Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella spp. и др.) – 44%, Enterococcus – 27,2% и неферментирующие грамотрицательные бактерии (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.) – 13,6%. Госпитальные уропатогены в настоящее время характеризуются:

  • высокой распространенностью P. aeruginosa (до 10%);
  • устойчивостью P. aeruginosa к фторхинолонам (по нашим данным, около 70%);
  • ростом устойчивости P. aeruginosa к карбапенемам (по нашим данным, до 40%);
  • наличием Enterobacteriaceae с БЛРС-продуцентами (до 50%), соотвественно, устойчивыми ко всем цефалоспоринам;
  • устойчивостью Enterobacteriaceae к фторхинолонам (более 50%);
  • устойчивостью БЛРС-продуцентов Enterobacteriaceae к фторхинолонам (около 90%).

Теперь, когда нам стал известен ряд закономерностей формирования неблагоприятного профиля возбудителей мочевых инфекций в стационаре, следует признать, что представленные характеристики госпитальных уропатогенов свидетельствуют о нерациональном использовании антибактериальных препаратов ранее. Рассмотрим, каковы же эти закономерности и пути коррекции неоптимальной эпидемиологической ситуации с уропатогенами в стационаре.

Исследования E. Lautenbach и соавт. (2001) [10] и M.F. Lin и соавт. (2003) [11] выявили прямую зависимость между частотой использования цефалоспоринов III поколения и распространением в урологическом стационаре Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella spp.), продуцирующих БЛРС и устойчивых ко всем цефалоспоринам и к некоторым другим классам антибиотиков, например, к фторхинолонам. Работы J.E. Patterson и соавт. (2000) [12] и C.A. Lesch и соавт. (2001) [13] также убедительно доказали, что снижению частоты выделения БЛРС-продуцентов в стационаре способствует ограничение использования цефалоспоринов III поколения для эмпирической терапии. В то же время в исследовании M.F. DiNubile и соавт. (2005) [14] было показано, что использование эртапенема, в отличие от цефалоспоринов III поколения, не сопровождается селекцией БЛРС-продуцирующих Enterobacteriaceae.

В настоящее время карбапенемы обладают почти 100% эффективностью в отношении БЛРС-продуцентов [15], что уже сейчас привело к широкому применению в стационарах различных препаратов этой группы у больных острым пиелонефритом. Однако нельзя не упомянуть и о другой негативной тенденции, отмеченной у современных госпитальных возбудителей ИМП, а именно о существенном росте распространенности в стационарах (по нашим данным, до 40%) P. aeruginosa с устойчивостью к ранее активным по отношению к ней карбапенемам (имипенему, меропенему и дорипенему).

B. Cao и соавт. (2004) определили, что одним из факторов риска селекции полирезистентной P. aeruginosa является широкое применение фторхинолонов [16]. Аналогично, в двухлетнем контролируемом исследовании пациентов (n = 2613), поступавших в 3-е отделение реанимации и интенсивной терапии Парижского госпиталя, E. Paramythiotou и соавт. установили, что множественная лекарственная устойчивость P. aeruginosa связана с чрезмерным использованием антибиотиков с антисинегнойной активностью, в частности ципрофлоксацина, имипенема, меропенема и др. Авторы сделали вывод, что в случаях необходимого лечения антибиотиками, активными в отношении грамотрицательных бактерий, должны использоваться препараты с ограниченной антисинегнойной активностью, так как это уменьшает вероятность появления P. aeruginosa с множественной лекарственной устойчивостью [17]. К сходному заключению пришли E. Goldstein и соавт. (2011), доказавшие в ходе своего 8-летнего исследования, что уменьшение использования фторхинолонов и замена антисинегнойных карбапенемов (имипенем, меропенем) на не обладающий антисинегнойной активностью эртапенем приводит к снижению частоты выделения полирезистентной P. aeruginosa и восстановлению ее чувствительности к имипенему [18]. D.A. Goff и J.E. Mangino в ходе своих исследований также убедительно продемонстрировали отсутствие роста резистентности P. aeruginosa к имипенему на фоне рутинного использования в стационаре эртапенема на протяжении 5 лет [19].

Принимая во внимание результаты приведенных исследований, можно без преувеличения сказать, что эртапенем (Инванз) является уникальным препаратом как с точки зрения высокой эффективности по отношению к Enterobacteriaceae (включая БЛРС-продуцентов!), так и по способности «сберегать» антисинегнойную активность карбапенемов резерва (имипенема, дорипенема и меропенема). Таким образом, при выборе эмпирической антибиотикотерапии больным с ИМП в стационаре чрезвычайно важно оценить, во-первых, риск наличия БЛРС-продуцентов, а во-вторых – вероятность инфицирования P. aeruginosa. Исходя из этого, при выборе антибиотика при ИМП целесообразно руководствоваться следующими принципами.

  1. При отсутствии факторов риска (нет предыдущих контактов с лечебными учреждениями, антибиотикотерапия ранее не проводилась, молодой возраст, нет серьезных сопутствующих заболеваний) препаратами выбора для стартовой эмпирической терапии являются цефалоспорины III поколения, фторхинолоны и комбинация цефалоспоринов II поколения с аминогликозидом.
  2. При наличии у больного факторов риска БЛРС-продуцентов, таких как контакты с лечебными учреждениями (уход на дому, недавняя госпитализация без проведения инвазивных процедур), недавно проводившаяся антибиотикотерапия (в особенности фторхинолонами или цефалоспоринами), пожилой возраст или значимые сопутствующие заболевания (например, сахарный диабет) препаратом выбора является карбапенем без антисинегнойной активности – эртапенем (Инванз).
  3. При наличии у больного факторов риска инфицирования P. aeruginosa, Acinetobacter spp., в частности при длительной госпитализации или инвазивных урологических процедурах, операций в анамнезе, отсутствии эффекта от антибиотикотерапии, тяжелом состоянии пациента, наличия дренажей или катетеров, операции и/или пребывании в отделении реанимации и интенсивной терапии, препаратами выбора для эмпирической терапии являются карбапенемы 2-й группы – имипинем/циластатин (Тиенам) или меропенем (Меронем).

Подробный алгоритм подбора эмпирической антибиотикотерапии у больных, госпитализированных по поводу острой инфекции верхних мочевых путей, представлен на рисунке 1.


Заключение

Во всем мире, включая Россию, отмечается рост резистентности возбудителей ИМП за счет:

  • Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella spp.), продуцирующих БЛРС (включая внебольничные инфекции);
  • Enterobacteriaceae и P. aeruginosa с резистентностью ко фторхинолонам;
  • P. aeruginosa, устойчивой к карбапенемам.

Представленные данные указывают на связь неадекватной антибиотикотерапии инфекций с увеличением смертности из-за роста резистентности. Понимание этих закономерностей должно определять выбор препарата для эмпирической терапии ИМП с учетом известных факторов риска резистентности микроорганизмов. Такой подход позволяет не только эффективно лечить больных острым пиелонефритом и/или уросепсисом, но и предотвращать рост резистентности возбудителей ИМП.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инфекции мочевыводящих путей, эмпирическая антибиотикотерапия, антибиотикотерапия, мочевые пути, урология, заболевания мочевыводящих путей

1. Guidelines on Urogenital infections / Naber K.G., Schaeffer A.J., Heyns C. et al., eds. European Association of Urology, 2010.
2. Guidelines on Urological Infections / Grabe M., Bjerklund-Johansen T.E., Botto H. et al., eds. European Association of Urology, 2011. URL: http://www.uroweb.org.
3. Рафальский В.В., Рохликов И.М., Страчунский Л.С. Клинико-микробиологическая характеристика внебольничных инфекций мочевых путей в Москве // Урология. 2007. № 5. С. 18–23.
4. Pitout J.D., Nordmann P., Laupland K.B., Poirel L. Emergence of Enterobacteriaceae producing extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs) in the community // J. Antimicrob. Chemother. 2005. Vol. 56. № 1. P. 52–59.
5. Qi C., Pilla V., Yu J.H., Reed K. Changing prevalence of Escherichia coli with CTX-M-type extended-spectrum beta-lactamases in outpatient urinary E. coli between 2003 and 2008 // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2010. Vol. 67. № 1. P. 87–91.
6. Schwaber M.J., Carmeli Y.J. Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum beta-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis // Antimicrob. Chemother. 2007. Vol. 60. № 5. P. 913–920.
7. Paterson D.L., Ko W.C., Von Gottberg A. et al. International prospective study of Klebsiella pneumoniae bacteremia: Implications of extended-spectrum beta-lactamase production in nosocomial infections // Ann. Intern. Med. 2004. Vol. 140. № 1. P. 26–32.
8. Rodriguez-Bano J., Navarro M.D., Romero L. et al. Clinical and molecular epidemiology of extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli as a cause of nosocomial infection or colonization: implications for control // Clin. Infect. Dis. 2006. Vol. 42. № 1. P. 37–45.
9. Rodríguez-Baño J., Picón E., Gijón P. et al. Community-onset bacteremia due to extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli: risk factors and prognosis // Clin. Infect. Dis. 2010. Vol. 50. № 1. P. 40–48.
10. Lautenbach E., Patel J.B., Bilker W.B. et al. Extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: risk factors for infection and impact of resistance on outcomes // Clin. Infect. Dis. 2001. Vol. 32. № 8. P. 1162–1171
11. Lin M.F., Huang M.L., Lai S.H. Risk factors in the acquisition of extended-spectrum beta-lactamase Klebsiella pneumoniae: a case-control study in a district teaching hospital in Taiwan // J. Hosp. Infect. 2003. Vol. 53. № 1. P. 39–45
12. Patterson J.E., Hardin T.C., Kelly C.A. et al. Association of antibiotic utilization measures and control of multiple-drug resistance in Klebsiella pneumoniae // Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 2000. Vol. 21. № 7. P. 455–458.
13. Lesch C.A., Itokazu G.S., Danziger L.H., Weinstein R.A. Multi-hospital analysis of antimicrobial usage and resistance trends // Diagn Microbiol. Infect. Dis. 2001. Vol. 41. № 3. P. 149–154.
14. DiNubile M.F. Friedland I., Chan C.Y. et al. Bowel colonization with resistant gram-negative bacilli after antimicrobial therapy of intra-abdominal infections: observations from two randomized comparative clinical trials of ertapenem therapy // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2005. Vol. 24. № 7. P. 443–449.
15. Kozlov R.S. et al. Final report of IISP. 2009. № MK-0826 RUSLS1292.
16. Cao B., Wang H., San H. et al. Risk factors and clinical outcames of nosocomial multi-drug resistant nosocomial Pseudomonas aeruginosa infections // J. Hosp. Inf. 2004. Vol. 57. № 2. P. 112–118.
17. Paramythiotou E., Lucet J.C., Timsit J.F. et al. Acquisition of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in patients in intensive care units: Role of antibiotics with antipseudomonal activity // Clin. Infect. Dis. 2004. Vol. 38. № 5. P. 670–677.
18. Goldstein E., Peraino V., Hammer-Reig L. et al. Carbapenem stewardship: Sustained, improved imipenem susceptibility of pseudomonas aeruginosa correlated with eight-years of increasing ertapenem usage // 49th IDSA Annual Meeting. Boston, 2011. Рoster B1-236.
19. Goff D.A., Mangino J. Ertapenem: no effect on gram-negative susceptibilities to imipenem // J. Infect. 2008. Vol. 57. № 2. P. 123–127.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео