количество статей
2716
Исследования

Современные возможности повышения эффективности вакцинации против гриппа детей, проживающих в регионе экологического неблагополучия

Чеботарева Т.А. (к.м.н.), ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, кафедра детских инфекционных болезней, Москва
Мазанкова Л.Н. (д.м.н., проф.), ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, кафедра детских инфекционных болезней, Москва
Малиновская В.В. (д.м.н., проф.), ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва
Каряева С.К. (к.м.н.), ГОУ ВПО СОГМА Росздрава, кафедра поликлинической педиатрии, Владикавказ
Шеянов Г.Г. (к.м.н.), ГОУ ВПО РГМУ им. Н.И. Пирогова, кафедра госпитальной педиатрии, Москва
Калоева З.Д. (д.м.н., проф.), ГОУ ВПО СОГМА Росздрава, кафедра поликлинической педиатрии, Владикавказ
Мерденова З.С. (д.м.н., проф.), ГОУ ВПО СОГМА Росздрава, кафедра педиатрии ФПДО, Владикавказ
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Педиатрия" №3 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
На острые респираторные инфекции (ОРИ) приходится до 90% случаев всей инфекционной патологии в детском возрасте. Наибольшее значение среди всех возбудителей имеют вирусы гриппа, непредсказуемость которых обусловлена антигенным дрейфом и шифтом, приводящим к частичному или полному изменению групповых детерминант – гемагглютинина и нейраминидазы. Эффективным методом снижения заболеваемости и смертности от гриппа является ежегодная вакцинация.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вакцинопрофилактика, грипп, ОРВИ у детей, инфекции у детей, педиатрия, инфекционные болезни
На острые респираторные инфекции (ОРИ) приходится до 90% случаев всей инфекционной патологии в детском возрасте. Наибольшее значение среди всех возбудителей имеют вирусы гриппа, непредсказуемость которых обусловлена антигенным дрейфом и шифтом, приводящим к частичному или полному изменению групповых детерминант – гемагглютинина и нейраминидазы. Эффективным методом снижения заболеваемости и смертности от гриппа является ежегодная вакцинация.
Рис. 1. Структура нарушений иммунитета у клинически здоровых детей
Рис. 1. Структура нарушений иммунитета у клинически здоровых детей
Рис. 2. Параметры иммунного статуса условно здоровых детей, проживающих в экологически неблагополучном регионе, относительно параметров детей из экологически благополучного региона
Рис. 2. Параметры иммунного статуса условно здоровых детей, проживающих в экологически неблагополучном регионе, относительно параметров детей из экологически благополучного региона
Рис. 3. Тяжесть течения ОРИ у вакцинированных детей
Рис. 3. Тяжесть течения ОРИ у вакцинированных детей
Таблица. Число детей с протективным титром противогриппозных В-антител до и через 1 месяц после вакцинации
Таблица. Число детей с протективным титром противогриппозных В-антител до и через 1 месяц после вакцинации
Рис. 4. Динамика протективных титров антител против вируса гриппа В у детей с отклонениями в иммунной системе
Рис. 4. Динамика протективных титров антител против вируса гриппа В у детей с отклонениями в иммунной системе
Интенсивность и характер иммунного ответа при вакцинации во многом определяет функциональное состояние организма. При изучении причин низкой эффективности вакцинации у детей установлены изменения, прежде всего связанные с несостоятельностью иммунной системы. В последние годы стали чаще регистрироваться вторичные иммунодефициты, связанные, в частности, с неблагоприятными экологическими воздействиями [1], формирующиеся у детей, проживающих в регионах с повышенной техногенной нагрузкой. Профилактика гриппа у детей с экологически обусловленными изменениями иммунного статуса может оказаться несостоятельной, что требует нового подхода к ее проведению. Перспективным направлением вакцинологии является применение разнообразных иммуномодулирующих препаратов для стимуляции формирования вакцинального иммунитета у детей с различными нарушениями в состоянии здоровья. Использование препаратов с иммуностимулирующей активностью при вакцинации может изменять баланс эндогенных цитокинов в организме и оказывать положительное влияние на развитие антигенспецифического иммунного ответа [2, 3]. В связи с этим препараты, содержащие в своем составе цитокины, можно рассматривать как потенциальные иммуноадъюванты.

В настоящее время накоплен большой опыт применения у детей препарата Виферон®, разработанного в НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (В.В. Малиновская и соавт., 1997–2010), содержащего в своем составе рекомбинантный интерферон альфа-2β (ИФН) и мембраностабилизирующие компоненты. Иммуностимулирующие эффекты данного препарата хорошо изучены при различной патологии [4, 5, 6]. Однако результаты применения Виферона® при вакцинации у детей с измененным иммунитетом к началу данной работы недостаточно освещены. Уточнение этих вопросов должно способствовать более глубокому пониманию вакцинального процесса в одной из самых распространенных групп детей с вторичными иммунодефицитами (в том числе с экологически обусловленными адаптивными изменениями иммунитета) и детей высокого риска заболеваемости острыми распираторными инфекциями), а также повышению клинико-иммунологической эффективности вакцинации против гриппа. Цель настоящего исследования – улучшение результатов профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций на основе рациональной тактики применения иммуномодулирующего препарата Виферон® дополнительно к вакцине против гриппа.


Материалы и методы

Перед началом эпидемического подъема заболеваемости гриппом и острыми респираторными инфекциями у 106 детей в возрасте от 2 до 6 лет, проживающих в различных по экологической характеристике регионах, проводилось изучение основных параметров иммунной системы и противогриппозного иммунитета. 86 детям была проведена вакцинация против гриппа субъединичной вакциной Инфлювак. Нами был разработан способ вакцинации, который заключался в дополнительном назначении к вакцине против гриппа препарата Виферон® 500 000, в состав которого входит человеческий генно-инженерный интерферон альфа-2b, в виде ежедневного двукратного введения ректальных суппозиториев в течение 5 дней, предшествующих вакцинации. Для выяснения клинического эффекта препарата Виферон® и его влияния на параметры иммунитета вакцинированные разработанным нами способом дети составили I группу – 59 человек. Дети II группы – 27 человек – получали вакцину по общепринятой методике. Контрольную группу составили 20 здоровых детей от 2 до 6 лет, не вакцинированных против гриппа. Каждая из групп для объективизации оценки формирования специфического противогриппозного вакцинального иммунитета и иммуномодулирующего эффекта цитокинотерапии на основании выявленных исходных нарушений в иммунитете делилась на следующие подгруппы:
  • А – дети с нарушениями иммунного статуса;
  • Б – дети без нарушений иммунного статуса.

Для оценки клеточного звена иммунитета определяли абсолютную и относительную численность лимфоцитов методом проточной цитофлуориметрии на приборе FAC Scan фирмы Becton Dickinson (США) с использованием комбинаций моноклональных антител к дифференцировочным и активационным маркерам. Состояние гуморального иммунитета оценивали по количеству зрелых В-лимфоцитов (CD19+) и интегральных показателей их функций: по уровню сывороточных иммуноглобулинов IgА, IgМ, IgG (Manchini G. et al., 1965). Фагоцитарную активность нейтрофилов определяли по их поглотительной способности убитой взвеси Staphylococcus aureus. Концентрацию специфических противогриппозных иммуноглобулинов исследовали в парных сыворотках в реакции торможения гемагглютинации. Результаты исследования обрабатывали параметрическими и непараметрическими методами статистического анализа с использованием компьютерного пакета программ SPSS Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США).


Результаты и их обсуждение

При анализе полученных результатов исследования иммунного статуса у 50% здоровых детей были выявлены различные нарушения, преимущественно в клеточном звене иммунитета (85,8%) (рис. 1). Более детальный анализ иммунологических нарушений проведен с учетом региона проживания. Установлено, что отсутствие иммунологических сдвигов или незначительные отклонения в иммунограмме отмечались у детей, проживающих в экологически благополучном регионе. У детей из экологически неблагополучного региона отмечались достоверное снижение общего количества лимфоцитов, снижение числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), как в относительных (48,7 [42,7; 54,4]% против 69,6 [63; 77]%, p = 0,001), так и в абсолютных значениях (1,21 [1; 1,55]% против 2,82 [2; 3,6]%, p = 0,001), а также их субпопуляций – CD4+ (0,14 [0,96; 1,52] x 109/л против 0,79 [0,56; 1] x 109/л, p < 0,01) и CD8+ (0,68 [0,52; 0,82] x 109/л против 0,96 [0,87; 1,42] x 109/л, p = 0,001). Наряду с выявленной супрессией Т-клеточного иммунитета отмечалось достоверное повышение функциональных показателей – CD25+ (16,6 [13,2; 18,8]% против 10 [9; 14]%, p < 0,01 и CD95+ 9,4 [7,7; 10,8]% против 4 [3; 6]%, p = 0,001) (рис. 2). По-видимому, это свидетельствует об адаптации иммунной системы к экогенным влияниям, заключающейся в активации компенсаторных механизмов в виде увеличения чувствительности лимфоцитов к интерлейкину-2, рецептором которого является CD25+. Таким образом, нами установлена зависимость показателей клеточного иммунитета от экологической характеристики региона проживания детей. Выявленные изменения параметров иммунной системы, не сочетающиеся с нарушением состояния здоровья детей, были расценены как адаптивные к конкретным условиям проживания. Клинико-иммунологическая оценка вакцинального процесса проводилась с учетом состояния иммунологической реактивности обследованных детей.

Оценка клинических проявлений вакцинального периода выявила отсутствие системных реакций у всех детей. Местные реакции зарегистрированы у 11,1% детей из II группы, которым вакцина вводилась без предварительного применения Виферона®. В I группе у всех детей, получавших предварительно вакцинации Виферон®, отмечалось бессимптомное течение вакцинального периода. Наслоение интеркуррентных заболеваний в течение месяца после вакцинации отмечено в 43,5% случаев у детей с адаптивными изменениями иммунитета, вакцинированных без Виферона® (IIА группы), и у 9,3% детей IА группы (p < 0,05). Эпидемиологическая эффективность вакцинации различными способами (вакцина + Виферон® или только вакцина) оценивалась в течение 6 месяцев после вакцинации. Установлено, что заболеваемость детей II группы в целом была в 1,3 раза выше, чем в I группе. Обращало внимание, что в I группе вакцинированных детей заболеваемость снижалась как в ранние сроки после вакцинации, так и в течение всего эпидемического сезона. Это явилось достоверным преимуществом комбинированной вакцинопрофилактики. Одним из критериев оценки эпидемиологической эффективности вакцинации являлась тяжесть эпизодов ОРИ в катамнезе. Из 126 случаев ОРИ в I группе доля легких (45,1%) и среднетяжелых (42,2%) форм составила 87,3%, тогда как во II группе преобладали среднетяжелые (51,2%) и тяжелые (27,4%) формы заболевания – 78,6% (рис. 3).

При исследовании противогриппозного иммунитета до вакцинации оказалось, что у всех детей без отклонений в иммунной системе обнаруживались специфические IgG в титре 1:40 и более, тогда как у детей IА и IIА подгрупп указанные титры диагностировались к вирусу гриппа А(H1N1) у 79,6% и 78,3% соответственно; к вирусу А(H3N2) 88,9% и 87%; к вирусу гриппа В у 57,4% и 47,8% соответственно. Динамика иммунного вакцинального ответа по числу лиц с титрами 1:40 и более у детей без отклонений в иммунном статусе в группах значимо не различалась. Нарастание этого показателя через 1 мес. после вакцинации отмечалось как у детей с нормальным иммунитетом, так и у детей с адаптивными изменениями иммунитета и оказалось достоверным по отношению к вирусу гриппа В в IА группе (см. табл.). Исследование, проведенное через 6 мес. после вакцинации, не выявило достоверных различий по числу детей с протективным титром противогриппозных антител ко всем вакцинным штаммам, что свидетельствует о влиянии виферонотерапии на темп антитело-образования у детей с отклонениями в иммунной системе (рис. 4). В целом в динамике среднегеометрических титров противогриппозных IgG отмечалось сохранение исходных величин у вакцинированных детей, тогда как в группе контроля через 1 мес. наблюдения в катамнезе достоверно снижался этот показатель в отношении вируса В и через 6 мес. в отношении вирусов гриппа А(H1N1) и В. Таким образом, нами были доказаны адъювантный эффект Виферона® и его положительное влияние на течение вакцинального периода и эпидемиологическую эффективность вакцинации, особенно у детей с иммунологическими нарушениями.


NB

Особенностями противогриппозного иммунитета детей с отклонениями в иммунном статусе является низкий темп антителообразования в отношении вакцинного штамма гриппа В и снижение длительности протективного иммунитета у части детей ко всем сезонным штаммам гриппа, более выраженное к гриппу В. Комбинированная вакцинопрофилактика гриппа с последовательным применением препарата Виферон® и противогриппозной вакцины предотвращает развитие интеркуррентных острых респираторных инфекций (ОРИ) в вакцинальном периоде у детей с измененным иммунитетом. Включение Виферона® в комплекс противогриппозной вакцинации способствует раннему формированию специфического иммунитета и обеспечивает снижение частоты и тяжести ОРИ, регистрируемых в эпидемический сезон. Учитывая особенности вакцинального иммунитета детей с отклонениями в иммунной системе и доказанный адъювантный эффект Виферона®, а также его положительное влияние на течение вакцинального периода и эпидемиологическую эффективность вакцинации, целесообразно использование данного препарата в качестве дополнения к вакцинации по апробированному способу (Виферон® 500 000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки в течение 5 дней до противогриппозной вакцинации).

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вакцинопрофилактика, грипп, ОРВИ у детей, инфекции у детей, педиатрия, инфекционные болезни

1. Лусс Л.В. Вторичная иммунная недостаточность и иммунокомпрометированный пациент // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2007. Т. 11. № 2. С. 12–17.
2. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. С. 23–36.
3. Авдеева Ж.И., Акользина С.Е., Алпатова Н.А. и др. Влияние цитокинов на иммуногенные свойства вакцины против клещевого энцефалита // Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8. № 2. С. 16–21.
4. Чеботарева Т.А. Комбинированный метод профилактики гриппа и ОРИ у детей // Детские инфекции. 2004. Т. 7. № 2. С. 34–37.
5. Малиновская В.В., Захарова И.Н., Коровина Н.А. и др. Применение отечественных интерферонов при инфекционно-воспалительных заболеваниях органов дыхания у детей // Международный журнал медицинской практики. 2000. № 10. С. 71–74.
6. Тимченко В.Н., Калинина Н.М., Бабаченко И.В., Ярв Н.Э., Павлова Е.Б. Клинико-иммунологическая эффективность Виферона у больных коклюшем детей и подростков // Педиатрия. 2007. Т. 86, № 6. С. 81–85.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?