количество статей
4704
вход
Клинические случаи

Статины в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний

С.В. Виллевальде
Е.А. Троицкая
Ж.Д. Кобалава
Российский университет дружбы народов, Москва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Кардиология и Ангиология" №4
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В настоящее время сердечно-сосудистая патология занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности развитых стран. Особенностью медико-демографической ситуации в нашей стране является самый высокий в мире уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из важнейших факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии является атеросклероз.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: статины, сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, сосудистая недостаточность, смертность, инфаркт, курение, гипертония
В настоящее время сердечно-сосудистая патология занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности развитых стран. Особенностью медико-демографической ситуации в нашей стране является самый высокий в мире уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из важнейших факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии является атеросклероз.
Таблица 1. Категории 10-летнего риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний
Таблица 1. Категории 10-летнего риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний
Таблица 2. Оптимальные значения липидных параметров плазмы крови у практически здоровых людей
Таблица 2. Оптимальные значения липидных параметров плазмы крови у практически здоровых людей
Таблица 3. Уровни ХС ЛНП (ммоль/л), при которых следует начинать терапию, и целевые уровни ХС ЛΗΠ у больных в зависимости от категории риска
Таблица 3. Уровни ХС ЛНП (ммоль/л), при которых следует начинать терапию, и целевые уровни ХС ЛΗΠ у больных в зависимости от категории риска
Таблица 4. Целевые уровни липидов по рекомендациям Канадского кардиологического общества
Таблица 4. Целевые уровни липидов по рекомендациям Канадского кардиологического общества

Атеросклероз в настоящее время признан одной из важнейших медицинских проблем. Результаты многочисленных экспериментальных, патоморфологических и клинических исследований убедительно продемонстрировали, что в основе прогрессирования атеросклероза и возникновения его наиболее грозных осложнений лежит общий анатомический субстрат в виде поврежденной атеросклеротической бляшки с разрывами ее поверхности и формированием внутрисосудистого тромбоза (атеротромбоз). Различные клинические проявления атеротромбоза являются лидирующими причинами смертности населения в экономически развитых странах.

Современная концепция факторов риска (ФР) и их роли в формировании и прогрессировании атеросклероза основана на убедительных доказательствах их влияния на частоту возникновения и тяжесть течения ишемической болезни сердца (ИБС), острого инфаркта миокарда (ИМ), ишемического мозгового инсульта, хронической артериальной сосудистой недостаточности нижних конечностей, внезапной сердечной смерти. Было показано, например, что каждый из основных ФР в отдельности (гиперлипидемия, артериальная гипертония (АГ), курение) в 2 раза увеличивает смертность больных от ИБС, а их сочетание – примерно в 5 раз. В то же время, в многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что активные мероприятия, направленные на устранение или ослабление действия основных ФР, закономерно сопровождаются снижением частоты фатальных осложнений [1].

К атеросклерозу приводят разные ФР, среди которых первостепенную роль играют нарушения процессов синтеза и транспорта холестерина (ХС). Формирование атеросклеротической бляшки в артериях напрямую связано с повышением в крови содержания липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), способных композиционно модифицироваться (в окисленные, мелкие и плотные частицы) и доставлять в сосудистую стенку избыточное количество ХС. При появлении гиперхолестеринемии (ГХС) вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) увеличивается в 1,6 раза, но если ГХС выявляется у пациента с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), то вероятность развития ССО возрастает до 6 раз [2, 3].

Нарушения липидного обмена – один из наиболее важных ФР развития атеросклероза. Своевременная и правильная диагностика ГЛП – необходимые условия рациональной профилактики и терапии атеросклероза [1]. Важным аспектом профилактики ССЗ и атеросклероза является выявление лиц с нарушенным обменом липидов и липопротеидов без клинических проявлений ИБС. У таких пациентов уровень фатального риска оценивается по таблице SCORE. В зависимости от установленной категории риска определяется терапевтическая стратегия, в которой не следует ограничиваться только назначением липидкоррегирующих препаратов, но также принять все необходимые меры по коррекции других ФР, таких как курение, АГ, гипергликемия, избыточный вес. В зависимости от степени риска выделяют группы пациентов (табл. 1) [1].

Клинические исследования позволили обозначить целевые или желательные уровни липидов и липопротеинов (ЛП) в крови, которые ассоциированы с минимальным риском развития смертельных и несмертельных ССО у пациента. Достижение целевых липидных значений на фоне медикаментозных и немедикаментозных вмешательств является индикатором, по которому оценивается эффективность проводимых профилактических мероприятий против атеросклероза (табл. 2, 3) [1].

В рекомендациях Канадского кардиологического общества по диагностике и лечению дислипидемии и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний среди взрослых (2009) целевые значения ХС ЛПНП снижены. Кроме того, в качестве критерия для начала терапии и оценки ее эффективности введен показатель аполипопротеина β (apoβ) (табл. 3) [4].

Согласно существующим международным и российским рекомендациям первичную и вторичную профилактику атеросклероза у большинства пациентов следует начинать с назначения статина [1, 5, 6]. Такой выбор обусловлен рядом объективных причин. Так, статины эффективно (в дозозависимом режиме) снижают уровень ХС ЛПНП, могут уменьшать содержание в крови атерогенных триглицеридов (ТГ) и повышать концентрацию антиатерогенного ХС ЛП высокой плотности (ЛПВП; в зависимости от типа и дозы статина).

Имеется большая доказательная база клинической пользы статинов в предотвращении развития заболеваний, связанных с атеросклерозом, замедлении формирования и разрыва атеромы. Появляются новые факты позитивного воздействия статинов на некоторую несердечную патологию [2]. Внедрение в клиническую практику статинов убедительно продемонстрировало их возможность не только снижать уровень ХС и ХС ЛПНП, но и предупреждать развитие внезапной смерти, фатальных и нефатальных инфарктов миокарда, рецидивов стенокардии, уменьшать число оперативных вмешательств на коронарных сосудах [7].

До последнего времени значение статинов в первичной профилактике было неопределенным, особенно при их использовании у пожилых пациентов, женщин, больных с СД. В 2009 г. опубликован метаанализ РКИ, в которых статины сравнивались с плацебо, другой активной терапией или стандартным лечением у лиц без сердечно-сосудистых заболеваний, но имеющих сердечно-сосудистые факторы риска [8]. Первичной конечной точкой метаанализа служила смертность от любой причины. Вторичными конечными точками были комбинация основных коронарных событий (смерть от коронарной болезни сердца или нефатальный инфаркт миокарда) и комбинация основных цереброваскулярных событий (фатальный и нефатальный инсульт).

В метаанализ включено 10 РКИ (70388 человек, средний возраст 63 года, 34% женщин, 23% с СД, средняя длительность наблюдения 4,1 года, исходный уровень ЛПНП 3,63 ммоль/л). Отличительной чертой данного метаанализа является включение недавно завершившихся РКИ: японского исследования MEGA (Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese), в котором 68% участников – женщины (5356/7832), исследования ASPEN (Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus) с большой группой больных с СД (n = 1905) и исследования JUPITER (n = 17802).

Терапия статином (в 4 РКИ использовался правастатин, в 3 РКИ – аторвастатин, по 1 РКИ – ловастатин, симвастатин и розувастатин) сопровождалась снижением общего холестерина на 17,1%, ЛПНП – на 25,6%, триглицеридов – на 9,3%, увеличением холестерина липопротеидов высокой плотности – на 3,3%. За время наблюдения в группе статинов умерло 5,1% (1725/33683) пациентов, в контрольной группе – 5,7% (1925/33793), терапия статином достоверно снижала общую смертность на 12% (отношение шансов 0,88, 95% ДИ 0,81–0,96). Снижение риска основных коронарных событий составило 30% (ОШ 0,70, 95% ДИ 0,61–0,81), основных цереброваскулярных событий – 19% (ОШ 0,81, 95% ДИ 0,71–0,93). Терапия статином не сопровождалась увеличением риска рака. Исходы не различались при анализе по подгруппам в зависимости от возраста (≤ 65 и > 65 лет), пола, наличия СД.

Таким образом, данный метаанализ продемонстрировал эффективность статинов при первичной сердечно-сосудистой профилактике, сопоставимую с пользой статинов при вторичной профилактике в отношении снижения относительного риска общей смертности, основных коронарных и цереброваскулярных событий. Подтверждены результаты исследования JUPITER, показавшего улучшение выживаемости у пациентов различного риска, принимавших розувастатин, при отсутствии различий эффективности терапии статином в отдельных клинических группах, выделенных в зависимости от пола, возраста, наличия СД. Авторы метаанализа заключают, что, учитывая долгосрочную эффективность, не следует лишать статинов лиц с повышенным риском ССЗ. Вместе с тем, определение подгрупп пациентов, в которых долгосрочная польза статинов при первичной профилактике будет наибольшей, – задача будущих исследований.

Одним из основных исследований эффективности статинов в первичной профилактике атеросклероза является исследование JUPITER (Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), которое, по мнению экспертов, может изменить подходы к первичной сердечно-сосудистой профилактике и послужить основанием для внесения изменений в действующие рекомендации по профилактике и лечению атеросклероза [9, 10]. C целью ответа на вопрос, приведет ли снижение высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) к лучшим клиническим исходам у пациентов, уже достигших низких значений холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на терапии статином, выполнен подгрупповой анализ результатов исследования JUPITER [11].

У 15548 участников исследования JUPITER (87% всей когорты) оценивался эффект розувастатина 20 мг в сравнении с плацебо на частоту нефатального инфаркта миокарда (ИМ), нефатального инсульта, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, артериальной реваскуляризации, сердечно-сосудистой смерти в зависимости от достигнутого уровня ЛПНП (≥ 1,8 ммоль/л или < 1,8 ммоль/л) и вчСРБ (≥ 2 мг/л или < 2 мг/л). Медиана наблюдения составила 1,9 года, максимально – 5 лет. В сравнении с группой плацебо в подгруппе пациентов, получавших розувастатин и достигших уровня ЛПНП < 1,8 ммоль/л, наблюдалось снижение частоты основных сосудистых событий на 55% (ОР 0,45, 95% ДИ 0,34–0,60, p < 0,0001), у достигших уровня вчСРБ < 2 мг/л – снижение на 62% (ОР 0,38, 95% ДИ 0,26–0,56, p < 0,0001). Снижение частоты первичной конечной точки в группе статина у лиц, достигших одной цели терапии или не достигших ни одной, составило 33% (ОР 0,67, 95% ДИ 0,52–0,87). В группе розувастатина у лиц, достигших двойной цели терапии (снижения ЛПНП < 1,8 ммоль/л и вчСРБ < 2 мг/л) частота сосудистых событий снизилась значительно больше (p = 0,033) – на 65% (ОР 0,35, 95% ДИ 0,23–0,54). Еще большее снижение риска основных сосудистых событий (на 79%) наблюдалось у лиц, достигших уровня ЛПНП < 1,8 ммоль/л и вчСРБ < 1 мг/л (ОР 0,21, 95% ДИ 0,09–0,52). Достигнутые значения вчСРБ были предикторами прогноза, независимо от используемых «отрезных точек» уровня липидов, в том числе отношения апо-В к апо-А. Корреляция между достигнутыми значениями ЛПНП и вчСРБ у индивидуальных участников оказалась слабой (r < 0,15).

Авторы выполненного анализа считают, что достижение двойной цели терапии (снижение как ЛПНП, так и вчСРБ) может рассматриваться как индикатор успеха терапии розувастатином при первичной профилактике сердечно-сосудистых событий.

Выполнен анализ эффектов розувастатина 20 мг в сравнении с плацебо в отношении частоты первой тромбоэмболии легочной артерии или тромбоза глубоких вен [12]. За период наблюдения венозные тромбоэмболии зарегистрированы у 94 человек (у 34 – в группе розувастатина и у 60 – в группе плацебо). Снижение частоты венозных тромбоэмболий в группе розувастатина в сравнении с группой плацебо составило 43% (ОР 0,57; 95% ДИ 0,37–0,86, p = 0,007). При этом наблюдалась тенденция к снижению частоты неспровоцированных венозных тромбоэмболий (при отсутствии злокачественного новообразования, травмы, госпитализации или хирургического вмешательства) (ОР 0,61, 95% ДИ 0,35–1,09, p = 0,09) и достоверное снижение частоты спровоцированных венозных тромбоэмболий (у пациентов с известным раком, во время или вскоре после травмы, госпитализации или хирургического вмешательства) (ОР 0,52, 95% ДИ 0,28–0,96, р = 0,03). Не выявлено различий между группами в частоте тромбоэмболий легочной артерии (ОР 0,77, 95% ДИ 0,41–1,45, р = 0,42), в то время как терапия розувастатином в сравнении с плацебо приводила к снижению частоты тромбоза глубоких вен на 55% (ОР 0,45, 95% ДИ 0,25–0,79, р = 0,004). Группы не различались по частоте кровотечений.

Таким образом, запланированный анализ в исследовании JUPITER продемонстрировал эффективность розувастатина в отношении снижения частоты симптомных венозных тромбоэмболий у относительно здоровых мужчин и женщин. Вместе с тем, авторы публикации указывают на некоторые ограничения выполненного анализа. Популяция включала только относительно здоровых лиц, а длительность наблюдения была недостаточно большой. Не определены точные механизмы эффектов статинов в отношении снижения риска тромбоэмболических осложнений, а также не установлена взаимосвязь доза/эффект. Оценивалась частота только симптомных венозных тромбоэмболий.

Авторы подчеркивают, что для подтверждения полученных в исследовании JUPITER данных и получения ответа на открытые вопросы целесообразно проведение рандомизированных клинических исследований по изучению эффективности статинов для профилактики тромбоэмболических осложнений, в том числе у пациентов высокого риска.

В 2009 г. Ridker P.M. представил подробный анализ результатов исследования JUPITER в отношении частоты инсультов [13]. Терапия розувастатином в сравнении с плацебо сопровождалась снижением частоты любого инсульта на 48% (ОР 0,52, 95% ДИ 0,34–0,79, p = 0,002), что превышает пользу, наблюдаемую в других исследованиях статинов. Снижение частоты нефатальных инсультов также составило 48% (ОР 0,52, 95% ДИ 0,33–0,80, р = 0,003). Риск ишемических инсультов в группе розувастатина в сравнении с плацебо снизился на 51% (ОР 0,49, 95% ДИ 0,30–0,81, p = 0,004). Терапия розувастатином не сопровождалась увеличением частоты геморрагических инсультов (ОР 0,67, 95% ДИ 0,24-1,88, p = 0,44), хотя частота событий была низкой (6 – в группе розувастатина, 9 – в группе плацебо). Не выявлено различий в эффектах розувастатина при анализе по подгруппам (в зависимости от пола, возраста, курения, уровня риска).

На конгрессе Европейского общества кардиологов был доложен дополнительный анализ результатов исследования JUPITER, выполненный в подгруппах в зависимости от возраста [14]. Лица 70 лет и старше составили 32% популяции исследования JUPITER, и на них пришлось 49% событий. Дополнительный анализ подтвердил результаты исследования в общей популяции: терапия розувастатином 20 мг в сравнении с плацебо у лиц ≥ 70 лет с уровнем ЛПНП < 130 мг/дл и вчСРБ > 2 мг/л сопровождалась снижением риска первичной конечной точки на 39% (ОР 0,61, 95% ДИ 0,46–0,82), инсульта на 45% (ОР 0,55, 95% ДИ 0,33–0,93). У лиц ≥ 70 лет снижение относительного риска первичной конечной точки было менее выраженным в сравнении с более молодыми пациентами, однако наблюдалось большее снижение абсолютного риска.

Количество пациентов ≥ 70 лет, которых необходимо лечить розувастатином 20 мг в течение 5 лет для предотвращения 1 события первичной конечной точки составляет 19 против 29 человек < 70 лет. Важнейшим результатом выполненного анализа является демонстрация хорошей переносимости и высокой безопасности розувастатина у пациентов старше 70 лет и старше (различий в частоте нежелательных явлений в подгруппах в зависимости от возраста не выявлено).

Недавние Канадские рекомендации по первичной профилактике ССЗ одобрили применение статинов у пациентов промежуточного риска с повышенным уровнем вчСРБ [5]. В августе 2010 г. P.M. Ridker представил дополнительные результаты анализа исследования JUPITER, согласно которым терапия статинами эффективна среди пациентов с промежуточным риском ССЗ (5–10% риском ССЗ в течение 10 лет) и повышенным уровнем СРБ [15]. Было показано, что розувастатин в дозе 20 мг уменьшал частоту крупных сердечно-сосудистых событий среди пациентов с нормальным уровнем ЛПНП и повышенным СРБ, относящихся к 5–10% или 10–20% риску развития ССО по Фрамингемской шкале и шкале Рейнолдса.

В проведенном анализе оценивались преимущества лечения розувастатином среди пациентов с различными уровнями абсолютного риска развития ССО. При этом было выявлено уменьшение частоты первичной конечной точки на фоне приема 20 мг розувастатина среди пациентов с 5–10% и 11–20% риском развития ССО по Фрамингемской шкале. В то же время при оценке риска по шкале Рейнолдса у пациентов с очень высоким риском розувастатин уменьшал частоту первичной конечной точки, что подтверждает важность оценки уровня СРБ, включенного в эту шкалу в качестве одного из критериев.

В исследовании JUPITER 6091 участник принадлежал к группе 5–10% 10-летнего риска развития ССО по Фрамингемской шкале и 7430 участников – к группе 11–20% риска. В этих группах отмечалось относительное уменьшение риска развития ССО и уменьшение частоты первичных конечных точек (ОР 0,55, 95% ДИ 0,36–0,84, p = 0,005 для пациентов с риском 5–10% и ОР 0,51, 95% ДИ 0,39–0,68, p < 0,0001 для пациентов в группе 11–20% риска). При использовании шкалы Рейнолдса получены сходные результаты.

Таким образом, розувастатин в дозе 20 мг значительно уменьшал риск развития крупных сердечно-сосудистых событий среди пациентов с повышенным вчСРБ, относящихся к группе промежуточного риска развития ССО.

В исследовании STELLAR [16] проводилось сравнение эффективности розувастатина с другими препаратами этой группы (аторвастатином, симвастатином и правастатином) для снижения ЛПНП. В исследование было включено 2431 человек с гиперхолестеринемией (ХС ЛПНП ≥ 160 мг/дл и < 250 мг/дл, триглицериды < 400 мг/дл), которые были рандомизированы к приему розувастатина 10, 20, 40 или 80 мг; аторвастатина 10, 20, 40 или 80 мг; симавастатина 10, 20, 40, 80 мг или правастатина 10, 20, 40 мг. В итоге было показано, что розувастатин в дозе 10–80 мг снижал уровень ЛПНП на 8,2% более эффективно, чем аторвастатин 10–80 мг, на 26% эффективней правастатина 10–40 мг и на 12–18% эффективней симвастатина 10–80 мг (р < 0,001).

Таким образом, в настоящее время существует достаточное количество убедительных данных, свидетельствующих об эффективности статинов в первичной профилактике атеросклероза. Наибольшую доказательную базу имеет розувастатин, эффективность которого в первичной профилактике ССО была доказана в международном исследовании JUPITER. Статины в силу своей доказанной клинической эффективности и безопасности следует рассматривать как препараты, стратегически важные для сохранения и улучшения качества жизни. Применение розувастатина существенно расширяет возможности врача в противодействии распространенности атеросклерозу и снижении смертности пациентов [2].

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: статины, сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, сосудистая недостаточность, смертность, инфаркт, курение, гипертония

1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007; 7(6), Приложение 3.
2. Бубнова М.Г. Профилактика атеросклероза: цели гиполипидемической терапии и реальные возможности розувастатина // Consilium Medicum 2009; 11 (10): http://www.consilium-medicum.com/article/18508.
3. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005; 4(1): 4–9.
4. Genest J., McPherson R., Frohlich J. et al. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult – 2009 recommendations // Can J Cardiol. 2009; 25(10): 567–579.
5. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N. et al. National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Implications of recent clinical trial for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004; 110: 227–39.
6. European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice // Eur J Cardiovasc Prevention and Rehabilitation. 2007; 4 (Suppl. 2).
7. Кухарчук В.В. Современные подходы к коррекции нарушений липидного обмена // Русский медицинский журнал. 2007; 15(28): http://www.rmj.ru/articles_5726.htm.
8. Brugts J.J., Yetgin T., Hoeks S.E. et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials // BMJ. 2009; 338: b2376.
9. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F. et al. for the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein // N Engl J Med. 2008; 359: 2195–207.
10. Hlatky M.A. Expanding the orbit of primary prevention – moving beyond JUPITER // N Engl J Med. 2008; 359: 2280–2.
11. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca FAH. et al. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial // Lancet. 2009; 373: 1175–82.
12. Glynn R.J., Danielson E., Fonseca F. et al. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism // N Engl J Med. 2009; 360: 1851–61.
13. Ridker P.M., Glynn R.J. Rosuvastatin in the prevention of stroke among men and women with elevated levels of C-reactive protein: the JUPITER trial. International Stroke Conference 2009; February 19, 2009; San Diego, CA. Abstract 140. http://www.theheart.org/article/943345.do
14. Glynn R.J., Ridker P.M. on behalf of the JUPITER Trial Study Group. Randomized evidence on rosuvastatin for primary prevention in individuals 70 years of age or older: the JUPITER trial. European Society of Cardiology 2009 Congress; August 31, 2009; Barcelona, Spain. http://www.theheart.org/article/1000965.do
15. Ridker P.M., MacFayden J.G., Nordestgaard B.G. et al. Rosuvastatin for primary prevention among individuals with elevated high-sensitivity C-reactive protein and 5% to 10% and 10% to 20% 10-year risk. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010. http://circoutcomes.ahajournals.org.
16. Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A. et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am J Cardiol. 2003 Jul 15; 92(2): 152–60.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?


ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео