количество статей
2676
Практика

Стратегия снижения риска повреждения печени у пациентов, получающих нестероидные противовоспалительные средства

Драпкина О.М. (д.м.н., проф.),
Ашихмин Я.И.
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Ревматология. Травматология. Ортопедия" №1 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Авторы поднимают проблему недостаточной информированности пациентов о гепатотоксических свойствах лекарственных средств, в том числепродающихся в аптеках без рецепта. На долю нестероидных противовоспалительных препаратов приходится около 10% всех случаев гепатотоксических реакций. 

В статье даются практические рекомендации врачам по подбору ингибиторов ЦОГ для купирования болевого синдрома. Акцент делается на ситуациях, потенциально опасных в отношении риска поражения печени.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: противовоспалительные препараты, повреждения печени, гепатотоксичность, ревматология
Авторы поднимают проблему недостаточной информированности пациентов о гепатотоксических свойствах лекарственных средств, в том числепродающихся в аптеках без рецепта. На долю нестероидных противовоспалительных препаратов приходится около 10% всех случаев гепатотоксических реакций. 

В статье даются практические рекомендации врачам по подбору ингибиторов ЦОГ для купирования болевого синдрома. Акцент делается на ситуациях, потенциально опасных в отношении риска поражения печени.
Таблица 1. Наиболее гепатотоксичные лекарственные средства, по мнению пациентов, врачей-терапевтов и гепатологов
Таблица 1. Наиболее гепатотоксичные лекарственные средства, по мнению пациентов, врачей-терапевтов и гепатологов
Таблица 2. Гепатотоксическое действие препаратов
Таблица 2. Гепатотоксическое действие препаратов
Таблица 3. НПВС с наиболее высоким потенциалом развития гепатотоксических реакций
Таблица 3. НПВС с наиболее высоким потенциалом развития гепатотоксических реакций
Вопрос гепатотоксичности тех или иных лекарственных средств (ЛС) часто поднимается как пациентами, так и практикующими врачами, особенно в «трудных» случаях. На наш взгляд, это один из наиболее сложных аспектов клинической практики, требующий подробного обсуждения. При подготовке данной работы мы опросили наших пациентов (n = 15), коллег-терапевтов (n = 10) и гепатологов (n = 5). Нас интересовало, какие лекарственные препараты и субстанции, по их субъективному мнению, являются наиболее гепатотоксичными. Результаты представлены в таблице 1. Данный опрос приведен для ознакомления с мнением врачей и пациентов и не претендует на отдельное исследование, поэтому воздержимся от его подробных комментариев.


Гепатотоксичность с точки зрения пациента

Многие пациенты исключительно обеспокоены состоянием печени, назначенное даже по жизненным показаниям лечение может самостоятельно прерываться, чтобы «дать печени отдохнуть». Нередко это служит причиной повторных госпитализаций в стационар в связи с декомпенсацией основного заболевания. Опасения больных в отношении риска повреждения печени «подогреваются» различными ангажированными передачами, популярной литературой, которая, как правило, выпускается с рекламными целями. Нередко пациенты самостоятельно начинают прием «гепатопротекторов», проходят небезопасные процедуры «очистки печени», которые могут включать в себя уринотерапию, употребление керосина [1] и других субстанций.

Механизм выбора лекарственного препарата нашими соотечественниками в аптеке заслуживает отдельного психологического исследования: по нашим наблюдениям, при выборе лекарств люди спрашивают мнение фармацевта, а не врача. Часто люди самостоятельно решают начать прием биологически активных добавок (БАД), считая их полезными и безопасными, хотя комитеты экспертов регулярно публикуют данные о том, что многие БАД не проходят необходимых испытаний [2]. Больные могут не сообщать лечащим врачам об употреблении такого рода средства. В результате это может привести к формированию лекарственных взаимодействий и резко снизить безопасность и эффективность схемы терапии в целом. При этом информированность населения о веществах, которые обладают реальным риском развития гепатотоксических реакций, исключительно низкая.


Гепатотоксические реакции в клинической практике

Наш опыт показывает: многие врачи считают наиболее гепатотоксичными те препараты, которые вызывали повреждение печени в их клинической практике. Большое значение придается также мнению коллег. Безусловно, опыт имеет исключительное значение в искусстве врачевания, но субъективная оценка риска побочных эффектов может оказаться недостаточно точной. Причины тому самые разнообразные: отсроченная гепатотоксичность, давление компаний, продвигающих на рынок гепатопротекторы, неучтенные лекарственные взаимодействия, применение препаратов на фоне предсуществующей, но не диагностированной патологии печени и, наконец, врачебная инертность.

Яркий пример переоценки потенциала гепатотоксичности ЛС – статины, а ведь транзиторное повышение АСТ и АЛТ на фоне их приема1 практически никогда не сопровождается клинической симптоматикой. Кроме того, при тщательном анализе литературы мы не обнаружили работ, которые бы подтвердили, что бессимптомное повышение уровня АСТ или АЛТ на фоне приема статинов сопряжено с субклиническим повреждением печени, по данным референсных методов (морфологическое исследование, магнитно-резонансная томография и др.).

На другом полюсе – фитотерапевтические препараты, которые, к сожалению, воспринимаются пациентами как безопасные для печени. При этом в Азии именно применение фитопрепаратов служит самой частой причиной развития гепатотоксических реакций [6]. В современной клинической практике нередко приходится наблюдать пациентов с поражением печени или почек, индуцированным именно приемом фитопрепаратов [7]. Эти факты должны разрушить опаснейший миф о безопасности фитопрепаратов, который часто используется в самых разных целях. Препараты с наиболее выраженным гепатотоксическим действием собраны в таблице 2 [8, 9].

В действительности по причине гепатотоксичности происходит отмена примерно трети всех назначенных лекарственных препаратов. Среди наиболее гепатотоксичных средств можно назвать антимикробные препараты, фитопрепараты, противогрибковые средства и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), на долю которых приходится примерно 10% всех случаев гепатотоксических реакций [10].


НПВС как потенциально гепатотоксичные препараты

Как видно из данных таблицы 2, большинство препаратов, обладающих высоким потенциалом развития гепатотоксичности, применяются по жизненным показаниям в специализированных стационарах, а значит, имеется возможность контролировать функцию печени в динамике. Из общей массы лекарственных средств особенно выделяются некоторые НПВС. Они назначаются достаточно широко. Более того, большинство препаратов из этой группы можно приобрести в аптеках без рецепта. Как следствие, пациенты могут прибегать к «понравившемуся» препарату так часто, как они сами посчитают нужным, даже в отсутствие веских причин. Многие больные рекомендуют их своим друзьям и близким, ставя во главу угла эффективность препарата, а не его безопасность. Особенно тщательно лечащим врачам следует осуществлять подбор НПВС в следующих ситуациях:
  • ревматологические и неврологические больные (риск повышается параллельно с длительностью приема);
  • ортопедическая и стоматологическая практика (высокая интенсивность боли, комбинированная или высокодозовая терапия);
  • пациенты, злоупотребляющие алкоголем (ожидаемо повышение риска развития печеночной недостаточности);
  • полиморбидные пациенты (риск формирования лекарственных взаимодействий);
  • сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (необходимо учитывать параллельный прием аспирина в малых дозах; ограниченное применение препаратов из класса коксибов2 ввиду повышения риска развития инфаркта миокарда).

В настоящем обзоре рассмотрим имеющиеся на отечественном рынке3 препараты из группы НПВС, характеризующиеся наиболее высоким потенциалом развития гепатотоксических реакций (табл. 3) [6, 8, 10]. Сулиндак (Клинорил). Используется в современной клинической практике достаточно редко, во многом именно в связи с высоким риском гепатотоксических реакций. Сулиндак конкурентно ингибирует каналикулярный транспорт солей желчных кислот, что служит основой для развития холестатического поражения печени [12].

Парацетамол (Ацетаминофен). По статистике, этот препарат – один из лидеров по числу случаев гепатотоксичности и нефротоксичности. Только в США применение парацетамола приводит к развитию 1600 эпизодов острой печеночной недостаточности в год. Большинство из них связаны с передозировками, длительным бесконтрольным приемом и взаимодействием с алкоголем, причем в последнем случае нередки случаи развития фульминантной печеночной недостаточности при применении в дозах менее 4 г в сутки [13].

Следует отметить, что парацетамол наиболее опасен при применении у лиц с алкоголизмом ввиду высокой активности системы цитохрома Р450 и нуклеофильных протеинов гепатоцитов, которые и приводят к образованию токсичных метаболитов. В то же время при применении у детей препарат практически безопасен, ввиду преимущественного метаболизма путем глюкуронирования, не приводящего к образованию токсических метаболитов [14].

Нимесулид (Найз, Нимулид, Нимесил). Этот препарат, относящийся к группе преимущественных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), требует особого освещения. В свое время на препараты из класса ингибиторов ЦОГ-2, действие которых должно быть ограничено очагом воспаления, возлагались большие надежды, которые во многом оказались оправданы. Применение селективных НПВС действительно снижало риск развития побочных эффектов, в первую очередь – нежелательное влияние на ЖКТ. Но вскоре во многих клинических исследованиях было обнаружено, что высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) способны вызывать серьезные сердечно-сосудистые осложнения [11], после чего большинство из них были спешно отозваны с рынка (рофекоксиб, вальдекоксиб, лумиракоксиб), а в отношении оставшихся рекомендуется определенная клиническая настороженность (например, Аркоксиа). После громкой истории с «жесткими» коксибами интерес врачей и пациентов переключился на «мягкие» ингибиторы ЦОГ-2 – нимесулид и оксикамы (Мовалис), которые хорошо зарекомендовали себя с позиции кардиологической безопасности.

Нимесулид обладает выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью, которая определяется не только ингибированием ЦОГ, но и снижением продукции цитокинов [15]. Антипиретическое действие нимесулида отличается от такового других ингибиторов ЦОГ. Оно определяется не только снижением синтеза простагландинов, но и ингибированием активации нейтрофилов, в том числе вызванной их адгезией. Помимо того, нимесулид снижает продукцию свободных радикалов и активацию лизосомальных ферментов [16].

Разработанный в США, но так и не зарегистрированный там в качестве лекарства, нимесулид завоевал большую популярность в Европе [16]. Это обстоятельство объясняется его высокой эффективностью в отношении контроля болевого синдрома даже у сложных пациентов, в том числе перенесших травмы, с тяжелым остеоартрозом и зубной болью. При этом риск развития эрозивно-язвенного поражения слизистой органов ЖКТ на фоне приема нимесулида представлялся даже более низким, чем при применении таких высокоселектиных ингибиторов ЦОГ- 2, как целекоксиб и рофекоксиб [15]. Благодаря тому что многие врачи (особенно ортопеды, хирурги и стоматологи) в Италии и Португалии начали назначать нимесулид практически всем пациентам с выраженным болевым синдромом, в начале XXI века в этих странах нимесулид вышел на первое место по продажам среди НПВС [16].

Однако постепенно отношение к нимесулиду в странах Европы стало меняться, и причиной тому послужили сообщения о развитии на фоне его применения гепатотоксических реакций, включая фульминантную печеночную недостаточность. При этом гепатотоксические реакции, связанные с приемом нимесулида, протекают особенно тяжело [17] и в ряде случаев заканчиваются фатальным исходом [18], даже при лечении с использованием исключительно эффективных методов, таких как молекулярная адсорбционно-рециркуляционная система (MARS) [19].

По всей видимости, из всех НПВС, присутствующих на отечественном рынке, нимесулид является наиболее гепатотоксичным препаратом. Согласно исследованию, проведенному в Финляндии, побочные эффекты на фоне приема нимесулида возникали в сто раз чаще, чем при применении других НПВС [20]. В Испании было зарегистрировано около десяти случаев гепатотоксичности в расчете на каждый миллион проданных пакетиков нимесулида [21]. Повреждение печени при применении нимесулида развивается, как правило, спустя 1–4 месяца после начала приема, однако имеют место и отсроченные до 8–14 месяцев гепатотоксические реакции [22]. Острая печеночная недостаточность может сопровождаться тяжелой гемолитической анемией [23], а также почечной недостаточностью [24].

На сегодняшний день механизм поражения печени на фоне применения нимесулида не вполне ясен. Основными факторами, ассоциированными с развитием гепатотоксических реакций, представляются возраст пациентов [16], а также пол (женский) [25]. Морфологически нимесулидиндуцированное повреждение печени проявляется в виде мостовидного и центролобулярного некроза [26], в ряде случаев может наблюдаться и холестатическое повреждение печени [19]. Восстановление протекает длительно, в ряде случаев до 16 месяцев [22]. Нередко единственным эффективным методом лечения нимесулид-индуцированной фульминантной печеночной недостаточности служит трансплантация печени [27]. Именно в связи с высоким риском гепатотоксических реакций была аннулирована регистрация нимесулида в Финляндии (2002) и в Испании, при этом было инициировано специальное расследование надзорными инстанциями.

В сентябре 2007 г. Европейское медицинское агентство (EMEA) выпустило специальное постановление относительно гепатотоксичности нимесулида, в котором подчеркивалось, что период применения нимесулида не может превышать 15 дней, а все пачки нимесулида, содержащие более 30 доз препарата, должны быть отозваны с рынка в связи с высоким риском поражения печени [28]. В США же, благодаря активной позиции FDA, как уже упоминалось выше, препарат так и не был зарегистрирован. Этому примеру последовали регуляторные органы ряда других стран (Канада, Австралия, Великобритания, Новая Зеландия).

Кроме того, были поставлены и вопросы относительно безопасности нимесулида для органов желудочно-кишечного тракта. Появились сообщения о том, что на фоне его длительного приема могут развиваться множественные перфорации тонкой и толстой кишки [29]. Возможным объяснением могут служить топическое действие нимесулида на стенку кишки ввиду его недостаточной растворимости. Некоторые авторы считают, что ингибирование ЦОГ-2 нимесулидом в поврежденной слизистой оболочке кишки может замедлять заживление эрозий и впоследствии потенцировать перфорации и пенетрации язв [30]. Другими побочными эффектами нимесулида были тяжелые кожные реакции (в том числе острые экзантематозные пустулезные высыпания [31], эритематозно-сквамозные элементы [32]), а также эозинофильные инфильтраты в легких [33]).


Рекомендации по рациональному применению НПВС

В практическом ключе при назначении НПВС для контроля болевого синдрома следует принимать во внимание следующие аспекты.
  • Поскольку риск гепатотоксических реакций сильно зависит от длительности применения НПВС, курс лечения должен быть настолько коротким, насколько это возможно в конкретной клинической ситуации.
  • Следует избегать использования высоких доз НПВС и их нерациональных комбинаций. Увеличение эффективности может быть достигнуто путем параллельного назначения средств с анальгетической активностью из других фармакологических групп (например, противоэпилептические препараты, опиоидные анальгетики). Параллельное назначение так называемых гепатопротекторов нецелесообразно.
  • Использование потенциально гепатотоксичных препаратов (в том числе нимесулида) должно рассматриваться только в качестве второй линии терапии, при подтвержденной непереносимости других НПВС [34], при этом курс терапии должен быть строго ограничен периодом не более 14 дней.
  • Следует выделять группу пациентов с наиболее высоким риском развития гепатотоксических реакций. В нее входят пациенты с заболеваниями печени в анамнезе (в том числе с вирусными гепатитами), с повышенными трансаминазами печени или маркерами холестаза, лица, злоупотребляющие алкоголем, пожилые и полиморбидные больные, а также пациенты, длительно принимавшие НПВС. В вышеперечисленных случаях желательно выбирать НПВС с наименьшим риском развития побочных эффектов в отношении печени (например, Мовалис или напроксен). При применении высоких доз НПВС, обладающих потенциально более высоким риском развития гепатотоксических реакций, необходимо рассмотреть вопрос о динамическом контроле функции печени.
Важным моментом является обучение пациентов, разъяснение всех подробностей проводимой терапии и того, каким образом можно снизить риск развития побочных эффектов. В отношении лекарственных препаратов, продаваемых без рецепта, следует обращать внимание пациентов на необходимость тщательного прочтения инструкций по применению. При этом наиболее подходящие для каждого больного НПВС должны подбираться лечащим врачом.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: противовоспалительные препараты, повреждения печени, гепатотоксичность, ревматология

1. Казьмин В.Д. Керосин. Лечение и очищение организма. Просто, эффективно, безопасно. М.: Рипол Классик / Ростов: Баро-Пресс, 2004. 128 с.
2. Формулярный комитет РАМН. Доклад о состоянии лекарственного обеспечения населения в Российской Федерации (2008 г.) / Под ред. П.А. Воробьева, М.В. Суры, В.В. Власова, О.В. Борисенко. М.: НЬЮДИАМЕД, 2009. 80 с.
3. Kashani A., Phillips C.O., Foody J.M., Wang Y., Mangalmurti S., Ko D.T., Krumholz H.M. Risks associated with statin therapy: a systematic overview of randomized clinical trials // Circulation. Vol. 114. 2006. № 25. P. 2788–2797.
4. Llanos L., Moreu R., Ortin T., Peiró A.M., Pascual S., Bellot P., Barquero C., Francés R., Such J., Pérez-Mateo M., Horga J.F., Zapater P. The existence of a relationship between increased serum alanine aminotransferase levels detected in premarketing clinical trials and postmarketing published hepatotoxicity case reports // Aliment. Pharmacol. Ther. Vol. 31. 2010. № 12. P. 1337–1345.
5. Vasudevan A.R., Hamirani Y.S., Jones P.H. Safety of statins: effects on muscle and the liver // Cleve. Clin. J. Med. Vol. 72. 2005. № 11. P. 990–993, 996–1001.
6. Norris W., Paredes A.H., Lewis J.H. Drug-induced liver injury in 2007 // Curr. Opin. Gastroenterol. Vol. 24. 2008. № 3. P. 287–297.
7. Elinav E., Pinsker G., Safadi R., Pappo O., Bromberg M., Anis E., Keinan-Boker L., Broide E., Ackerman Z., Kaluski D.N., Lev B., Shouval D. Association between consumption of Herbalife® nutritional supplements and acute hepatotoxicity // J. Hepatol. Vol. 47. 2007. № 4. P. 514–520.
8. Navarro V.J., Senior J.R. Drug-related hepatotoxicity // N. Engl. J. Med. Vol. 354. 2006. № 20. P. 2191–2193.
9. Russo M.W., Scobey M., Bonkovsky H.L. Drug-induced liver injury associated with statins // Semin. Liver Dis. Vol. 29. 2009. № 4. P. 412–422.
10. Bessone F. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: what is the actual risk of liver damage? // World J. Gastroenterol. Vol. 16. 2010. № 45. P. 5651–5661.
11. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И. Воздействие нестероидных противовоспалительных средств и селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 на сердечно-сосудистую систему // Российские медицинские вести. Т. 12. 2007. № 3. С. 62–67.
12. Bolder U., Trang N.V., Hagey L.R., Schteingart C.D., Ton-Nu H.T., Cerrè C., Elferink R.P., Hofmann A.F. Sulindac is excreted into bile by a canalicular bile salt pump and undergoes a cholehepatic circulation in rats // J. Gastroenterol. Vol. 117. 1999. № 4. P. 962–971.
13. Verma S., Kaplowitz N. Diagnosis, management and prevention of drug-induced liver injury // Gut. Vol. 58. 2009. № 11. P. 1555–1564.
14. Rang H., Dale M., Ritter J., Flower R., Henderson G. Rang & Dale’s Pharmacology. Edinburgh:: Churchill Livingstone, 2007. 844 р.
15. Suleyman H., Cadirci E., Albayrak A., Halici Z. Nimesulide is a selective COX-2 inhibitory, atypical non-steroidal anti-inflammatory drug // Curr. Med. Chem. Vol. 15. 2008. № 3. P. 278–283.
16. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R., Abraha I., Menniti-Ippolito F., Venegoni M. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs // BMJ. Vol. 327. 2003. № 7405. P. 18–22.
17. Lapeyre-Mestre M., de Castro A.M.R., Bareille M.-P., del Pozo J.G., Requejo A.A., Arias L.M., Montastruc J.-L., Carvajal A. Non-steroidal anti-inflammatory drug-related hepatic damage in France and Spain: analysis from national spontaneous reporting systems // Fundam. Clin. Pharmacol. Vol. 20. 2006. № 4. P. 391–395.
18. Merlani G., Fox M., Oehen H.P., Cathomas G., Renner E.L., Fattinger K., Schneemann M., Kullak-Ublick G.A. Fatal hepatotoxicity secondary to nimesulide // Eur. J. Clin. Pharmacol. Vol. 57. 2001. № 4. P. 321–326.
19. Tan H.H., Ong W.M., Lai S.H., Chow W.C. Nimesulide-induced hepatotoxicity and fatal hepatic failure // Singapore Med. J. Vol. 48. 2007. № 6. P. 582–585.
20. Aithal G.P., Day C.P. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatotoxicity // Clin. Liver Dis. Vol. 11. 2007. № 3. P. 563–575.
21. Maciá M.A., Carvajal A., del Pozo J.G., Vera E., del Pino A. Hepatotoxicity associated with nimesulide: data from the Spanish Pharmacovigilance System // Clin. Pharmacol. Ther. Vol. 72. 2002. № 5. P. 596–597.
22. Van Steenbergen W., Peeters P., De Bondt J., Staessen D., Büscher H., Laporta T., Roskams T., Desmet V. Nimesulide-induced acute hepatitis: evidence from six cases // J. Hepatol. Vol. 29. 1998. № 1. P. 135–141.
23. Rodrigo L., de Francisco R., Pérez-Pariente J.M., Cadahia V., Tojo R., Rodriguez M., Lucena M.I., Andrade R.J. Nimesulide-induced severe hemolytic anemia and acute liver failure leading to liver transplantation // Scand. J. Gastroenterol. Vol. 37. 2002. № 11. P. 1341–1343.
24. Schattner A., Sokolovskaya N., Cohen J. Fatal hepatitis and renal failure during treatment with nimesulide // J. Intern. Med. Vol. 247. 2000. № 1. P. 153–155.
25. Andrade R.J., Lucena M.I., Fernández M.C., González M. Fatal hepatitis associated with nimesulide // J. Hepatol. Vol. 32. 2000. № 1. P. 174.
26. Chitturi S., George J. Hepatotoxicity of commonly used drugs: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antihypertensives, antidiabetic agents, anticonvulsants, lipid-lowering agents, psychotropic drugs // Semin. Liver Dis. Vol. 22. 2002. № 2. P. 169–183.
27. Dastis S.N., Rahier J., Lerut J., Geubel A.P. Liver transplantation for nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced liver failure: nimesulide as the first implicated compound // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. Vol. 19. 2007. № 11. P. 919–922.
28. European Medicines Agency recommends restricted use of nimesulide-containing medicinal products. Press release. London, 21 September 2007. Doc. ref. EMEA/432604/2007 // www.emea.europa.eu/pdfs/general/direct/pr/43260407en.pdf.
29. Asteria C.R., Batignani G., Garcea A., Tonelli F. Multiple enterocolic perforations and their possible association with prolonged intake of nimesulide: report of two cases // Dig. Dis. Sci. Vol. 50. 2005. № 9. P. 1647–1653.
30. Davis R., Brogden R.N. Nimesulide. An update of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy // Drugs. Vol. 48. 1994. № 3. P. 431–454.
31. Teixeira M., Silva E., Selores M. Acute generalized exanthematous pustulosis induced by nimesulide // Dermatol. Online J. Vol. 12. 2006. № 6. P. 20.
32. Katoulis A.C., Bozi E., Kanelleas A., Makris M., Alevizou A., Panagiotides I., Stavrianeas N.G. Psoriasiform fixed drug eruption caused by nimesulide // Clin. Exp. Dermatol. Vol. 34. 2009. № 7. P. e360–e361
33. Perng D.W., Su H.T., Tseng C.W., Lee Y.C. Pulmonary infiltrates with eosinophilia induced by nimesulide in an asthmatic patient // Respiration. Vol. 72. 2005. № 6. P. 651–653.
34. Questions and answers on the outcome of the review of nimesulide-containing medicines / European Medicines Agency. London, 16 October 2009. Doc. ref. EMEA/263700/2008 // www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Nimesulide_107/WC500089310.pdf.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео