количество статей
2668
Исследования

Целесообразность применения таурина в лечении неалкогольной жировой болезни печени

Овсянникова О.Н. (к.м.н.),
Звенигородская Л.А. (д.м.н., проф.)
ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Гастроэнтерология" №2 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Таблица 1. Динамика показателей биохимического анализа крови у больных первой группы, принимавших таурин (Дибикор)
Таблица 1. Динамика показателей биохимического анализа крови у больных первой группы, принимавших таурин (Дибикор)
Таблица 2. Динамика показателей биохимического анализа крови у больных второй группы, принимавших плацебо
Таблица 2. Динамика показателей биохимического анализа крови у больных второй группы, принимавших плацебо
Таблица 3. Динамика веса больных первой группы, принимавших таурин (Дибикор)
Таблица 3. Динамика веса больных первой группы, принимавших таурин (Дибикор)
Таблица 4. Динамика веса больных второй группы, принимавших плацебо
Таблица 4. Динамика веса больных второй группы, принимавших плацебо

В последние годы неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) рассматривают как неотъемлемый компонент метаболического синдрома (МС). МС представляет собой комплекс связанных между собой факторов, включащих инсулинорезистентность, нарушение углеводного обмена, абдоминально-висцеральное ожирение, артериальную гипертензию, атерогенную дислипидемию и др. Печень при МС является одним из основных органов-мишеней [1, 2]. Согласно данным ряда источников, частота патологии печени у больных с МС составляет от 37 до 64%.


НАЖБП: этиология, патогенез, задачи терапии

К этиологическим факторам развития НАЖБП относятся метаболические расстройства и эндокринопатии (инсулинорезистентность или СД, ожирение, подагра, гиперлипидемия, гипотиреоз, гипертиреоз, синдром Кушинга и др.); нарушение процессов пищеварения и всасывания (патология поджелудочной железы, тонкой кишки, синдром нарушенного всасывания, избыточное питание, голодание, парентеральное питание, синдром избыточного бактериального роста в кишечнике); действие лекарств, химических субстанций, фитотоксинов, токсинов грибов; инфекции; анемия, сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность и др. [3, 4]. НАЖБП имеет несколько стадий развития: от простого стеатоза до стеатогепатита, фиброза и цирроза печени. Симптомы, свойственные заболеваниям печени, отсутствуют у большинства больных, только некоторые из них отмечают незначительный дискомфорт или боль в правом верхнем квадранте живота [1]. 

У большей части пациентов НАЖБП протекает благоприятно, без значительных клинико-морфологических изменений. Поскольку возможность проведения пункции печени имеется далеко не всегда, истинная распространенность этого заболевания в популяции неизвестна. Чаще больные обращаются к врачам по другим причинам, например по поводу артериальной гипертонии (АГ), желчнокаменной болезни, ишемической болезни сердца (ИБС), заболеваний периферических сосудов и др. [5, 6]. 

В связи с этим лечение назначается только больным с высоким риском прогрессирования НАЖБП или при наличии выраженных изменений биохимических показателей печени (повышение активности аланин-аминотрансаминазы (АЛТ) и аспартатаминотрансаминазы (АСТ) в крови в 2–3 раза и более). МС обусловливает чрезвычайно высокий риск развития СД 2 типа, ИБС и других заболеваний, связанных с атеросклерозом [7–10], а также жировой болезни печени [2]. Среди механизмов поражения печени необходимо выделить нарушение синтеза и экскреции желчи в гепатоцитах, активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ), угнетение активности ретикуло-эндотелиальной системы печени.

В литературе представлены многочисленные данные о возможных патогенетических механизмах повреждения печени при МС, а также о роли печени в развитии и прогрессировании МС. Печень является единственным органом, где осуществляется синтез желчных кислот. Накопление в печени свободных жирных кислот приводит к нарушению проницаемости клеточных мембран, в том числе для глюкозы, к нарушению утилизации глюкозы гепатоцитами, что способствует повышению резистентности тканей к инсулину и поддержанию гипергликемии. В условиях инсулинорезистентности происходит накопление липидов в печени и синтез большого количества липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые быстро модифицируются в липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и, окисляясь под действием свободных радикалов, являются ведущим фактором развития атеросклероза [7, 10, 11].

Увеличение концентрации холестерина (ХС) в клетках приводит к изменению состава, физических свойств и функций клеточных мембран: рецепторно-опосредованного эндоцитоза, реактивности мембраносвязанных ферментов, проницаемости мембран для ионов и метаболитов. Сохранение определенной концентрации ХС плазматических мембран обеспечивает необходимое постоянство физических свойств и физического состояния бислоя мембран нормально функционирующей клетки, что лежит в основе холестеринового гомеостаза и поддерживается равновесием поступления и выведения ХС из организма. Таким образом, формируется порочный круг: постоянная гиперинсулинемия истощает секреторный аппарат бета-клеток поджелудочной железы, что приводит сначала к высокой гликемии натощак, снижению толерантности к глюкозе и впоследствии к СД 2 типа [12], гиперинсулинемия подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию ожирения. В свою очередь адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты, которые поступают непосредственно в воротную вену печени [13].

В последнее время появилось много работ, посвященных изучению влияния гипергликемии на обмен оксида азота как основного связующего звена в механизме патогенеза эндотелиальной дисфункции. При хронической гипергликемии происходит локальное снижение скорости синтеза оксида азота в эндотелии сосудов, что способствует возникновению ишемии [14]. Увеличение потребления кислорода гепатоцитами сопровождается образованием его активных радикалов и усилением реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ). Субстрат ПОЛ – свободные жирные кислоты – высокореактивные соединения, накопление которых стимулирует развитие воспалительных реакций [15].

Нарушение метаболизма и всасывания желчных кислот и избыточное всасывание литохолевой кислоты приводят к внутрипеченочному холестазу в результате повреждения холангиоцитов токсическими желчными кислотами, печеночной дисхолии и нарушению химического состава желчи. Первичные желчные кислоты – холевая и хенодезоксихолевая – синтезируются в печени из ХС, конъюгируются с глицином или таурином и секретируются в составе желчи. Вторичные желчные кислоты, включая дезоксихолевую и литохолевую, образуются из первичных желчных кислот в толстой кишке под действием бактерий. Урсодезоксихолевая кислота и ряд других вторичных желчных кислот образуются в ничтожно малых количествах. При хроническом холестазе обнаруживается повышенное количество этих кислот. В норме соотношение количества желчных кислот, конъюгированных с глицином и таурином, составляет 3:1. Серосодержащая аминокислота таурин образует в печени конъюгаты с желчными кислотами. Образовавшиеся конъюгаты, например таурохолевая и тауродезоксихолевая кислоты, входят в состав желчи и, являясь поверхностно-активными веществами, способствуют эмульгированию жиров в кишечнике. В последнее время установлено, что таурин способствует улучшению энергетических и обменных процессов, нормализации функции клеточных мембран, стимулирует репаративные процессы при дистрофических заболеваниях.

Прогрессирование стеатогепатита зависит от уровня активности патологического процесса в печени. Неалкогольный стеатогепатит характеризуется доброкачественным и бессимптомным течением. Тем не менее гистологические изменения обнаруживаются почти у половины пациентов, а у 20% развивается цирроз. В связи с этим все усилия, направленные на лечение больных с неалкогольным стеатогепатитом, рассматриваются как профилактика цирроза печени. Эта цель определяет основные задачи терапии: нормализацию массы тела с помощью диеты и физических нагрузок; отмену гепатотоксичных препаратов; нормализацию показателей углеводного, липидного и пуринового обмена; увеличение содержания в гепатоцитах аминокислот, необходимых для синтеза апопротеинов, и коферментов для синтеза ЛПОНП; уменьшение эндотоксемии; нормализацию активности процессов ПОЛ; выведение токсических метаболитов; ингибирование воспаления в ткани печени и т.д.


Применение таурина в терапии НАЖБП и МС

Базисным методом в терапии НАЖБП является использование гепатопротекторов. Основные механизмы действия гепатопротекторов: повышение обезвреживающей функции гепатоцитов в результате увеличения запасов глютатиона, таурина, сульфатов, повышения активности ферментов, участвующих в окислении ксенобиотиков; стабилизация и репарация структур клеточных мембран в результате купирования реакций ПОЛ и связывания продуктов окисления; стимуляция процессов окисления жирных кислот и ацетата; увеличение синтеза и содержания гликогена в печеночных клетках; восстановление транспортных систем для компонентов желчи.

Продолжается поиск эффективных препаратов, обладающих гиполипидемическими свойствами, для лечения метаболических расстройств. Препараты на основе таурина хорошо зарекомендовали себя в комплексном лечении больных с ССЗ и СД 2 типа. Таурин нетоксичен, не связывается с белками, обладает антиоксидантным, детоксикационным и осморегулирущим эффектом, способствует снижению синтеза оксида азота в макрофагах [16]. Было отмечено положительное влияние препаратов на основе таурина на липидный спектр крови. Таурин – вещество, которое не метаболизируется печенью, непосредственно включается в обмен веществ. Соединяясь с холевой кислотой, таурин образует так называемые парные желчные кислоты и непосредственно участвует во всасывании жиров и жирорастворимых витаминов, а также способствует деградации ХС [17]. Таким образом, таурин может применяться с целью коррекции и профилактики метаболических нарушений в терапии НАЖБП.

На базе ЦНИИ гастроэнтерологии (Москва) проведено двойное слепое плацебоконтролируемое сравнительное исследование, в котором оценивалась клиническая эффективность таурина у больных с НАЖБП и СД 2 типа (легкое течение, нарушение толерантности к глюкозе) в сравнении с плацебо. В исследовании участвовали 40 больных, соответствующих критериям включения. Продолжительность и схема лечения: пациенты получали препарат Дибикор (фирма-производитель «ПИК-ФАРМА») в дозе 0,5 г 2 раза в день за 20 минут до еды в течение 3 месяцев. Сопутствующая терапия: больные с СД 2 типа (нарушение толерантности к глюкозе) продолжали принимать назначенную эндокринологом терапию: метформина гидрохлорид 1000 мг в сутки; больные с ИБС, гипертонической болезнью, АГ принимали амлодипин 5 мг в сутки и эналаприла малеат 20 мг в сутки. Критериями эффективности являлись динамика клинических и биохимических параметров крови (общий билирубин, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), глюкоза), липидного спектра (ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ), снижение массы тела. После окончания исследования с целью сравнения результатов больные были разделены на 2 группы: первая группа – больные, получавшие таурин (Дибикор), вторая группа – больные, получавшие плацебо. Для обработки данных был использован стандартный статистический пакет Statistica 6,0 с применением непараметрических методов оценки (критерий Уилкоксона – Манна-Уитни). Критический уровень значимости в исследовании был принят ≤ 0,05.

В результате проведенного исследования были получены следующие данные: переносимость препарата оценена как хорошая у 16 больных (50%), принимавших таурин (Дибикор), как удовлетворительная – у 4 больных (12,5%), неудовлетворительной оценки не отмечено. Среди пациентов, принимавших плацебо, хорошая переносимость отмечена у 10 больных (31,25%), удовлетворительная – у 2 (6,25%), неудовлетворительной оценки не зафиксировано. На основании этих результатов можно заключить, что существенной разницы между препаратом и плацебо с точки зрения переносимости не отмечено. На фоне лечения улучшение общего самочувствия отметили 20 больных (из них 18, принимавших Дибикор, и 2, принимавших плацебо): уменьшение быстрой утомляемости –11 больных; уменьшение частоты приступов одышки – 3 больных, приступов стенокардии – 4 больных; не смогли охарактеризовать изменение самочувствия 2 больных. При первичном осмотре избыточная масса тела была выявлена у 50% больных. Больные, получавшие таурин, отмечали более быстрое снижение веса – в среднем на 1 кг за месяц, что было подтверждено объективными данными.

Анализ биохимических показателей крови до лечения показывал повышение уровней АЛТ и АСТ. При этом концентрация АЛТ была выше, чем концентрация АСТ. У больных первой группы отмечался достоверно более выраженный гиполипидемический эффект (снижение уровня ХС) терапии, чем у больных, получавших плацебо (уровни ХС и ЛПНП недостоверно возрастали, причина достоверного повышения ЛПВП пока неясна). Уровень ТГ недостоверно снижался у больных, принимавших Дибикор. На фоне приема таурина показатели щелочной фосфатазы (ЩФ), ХС, ЛПНП, глюкозы снижались, а у больных, принимавших плацебо, – возрастали (табл. 1, 2). Важно отметить, что АЛТ является более специфичным маркером повреждения гепатоцитов, чем АСТ, вследствие преимущественной локализации его в паренхиме печени. Еще одним специфичным печеночным ферментом является гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), уровень которой также был повышен у 35 пациентов (87,5%). Увеличение уровня билирубина выявлено у 5 больных (12,5%), максимальное значение не превышало 41,1 мкмоль/л. Показатели липидного спектра (общее содержание липидов, ЛПНП, ТГ) у обследованных больных были повышены. Прием Дибикора статистически значимо улучшал показатели билирубина, АСТ, АЛТ, ХС, фибриногена, веса, индекса массы тела (ИМТ) (табл. 3, 4).


Заключение

В результате проведенного исследования были сделаны следующие выводы: прием препарата Дибикор хорошо переносится больными, оказывает гиполипидемический и гепатопротективный эффект, способствует снижению массы тела и улучшению самочувствия больных; применение таурина при НАЖБП приводит к улучшению углеводного и жирового обмена и может быть рекомендовано для лечения и профилактики НАЖБП. Таким образом, применение препаратов на основе таурина в терапии МС и НАЖБП целесообразно не только на стадии повреждения ткани печени или нарушений углеводного обмена, подтвержденных лабораторными данными, но и для профилактики их развития.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: заболевания печени, заболевания желудочно-кишечного тракта, метаболический синдром, гастроэнтерология

1. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. М.: Анахарсис, 2009. 184 с.
2. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Егорова Е.Г. Метаболический синдром с позиции гастроэнтеролога // РМЖ. 2005. Т. 13. № 26. С. 1706–1712.
3. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология. М.: МИА, 2001. 693 с.
4. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А., Яковенко А.В. Внутрипеченочный холестаз – от патогенеза к лечению // Практикующий врач. 1998. Т. 2. № 13. С. 20–24.
5. Diehl A.M., Goodman Z., Ishak K.G. Alcohollike disease in nonalcoholics. A clinical and histology comparison with alcohol-induced liver injury // Gastroenterology. 1988. Vol. 95. № 4. P. 1056–1062.
6. Lee R.G. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients // Hum. Pathol. 1989. Vol. 20. № 6. P. 594–598.
7. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // РМЖ. 2001. Т. 9. № 2. С. 56–60.
8. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Метаболический синдром: принципы лечения // РМЖ. 2005. Т. 13. № 7. С. 451–458.
9. Либерман И.С. Метаболический синдром в свете эволюционно-генетических закономерностей // Российский кардиологический журнал. 2002. № 1. С. 85–89.
10. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические связи и направления коррекции // Кардиология. 2001. № 3. С. 4–9.
11. Hamilton D.L., Vest T.K., Brown B.S., Shah A.N., Menguy R.B., Chey W.Y. Liver injury with alcoholiclike hyaline after gastroplasty for morbid obesity // Gastroenterology. 1983. Vol. 85. № 3. P. 722–726.
12. Карнейро де Мура M. Неалкогольный стеатогепатит // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 3. С. 12–15.
13. Sherwin R.S., Anderson R.M., Buse J.B., Chin M.H., Eddy D. et al. The prevention or delay of type 2 diabetes // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. Suppl. 1. P. 62–69.
14. Sheth S.G., Gordon F.D., Chopra S. Nonalcoholic steatohepatitis // Ann. Intern. Med. 1997. Vol. 126. № 2. P. 137–145.
15. Haffner S.M. Obesity and the metabolic syndrome: the San Antonio Heart Study // Br. J. Nutr. 2000. Vol. 83. Suppl. 1. P. S67–S70.
16. Аметов А.С., Кочергина И.И., Елизарова Е.П. Опыт применения Дибикора при сахарном диабете 2 типа // Проблемы эндокринологии. 2007. Т. 53. № 4. С. 44–50.
17. Yokogoshi H., Oda H. Dietary taurine enhances cholesterol degradation and reduces serum and liver cholesterol concentrations in rats fed a high-cholesterol diet // Amino. Acids. 2002. Vol. 23. № 4. P. 433–439.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео