количество статей
2668
Исследования

Цетуксимаб в лечении метастатического колоректального рака

Доброва Н.В. (к.м.н.)
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №2 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Согласно данным многочисленных исследований, применение цетуксимаба в комбинации с противоопухолевыми препаратами в первой и последующих линиях химиотерапии колоректального рака (КРР) достоверно усиливает ответ опухоли на лечение, особенно у больных с диким (немутированным) типом гена KRAS. 

Эффективность цетуксимаба подтверждена статистически значимым снижением риска прогрессирования заболевания. Применение цетуксимаба в составе неоадъювантной терапии метастатического КРР повышает резектабельность метастазов в печень.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: колоректальный рак, метастазы, рак печени, онкология
Согласно данным многочисленных исследований, применение цетуксимаба в комбинации с противоопухолевыми препаратами в первой и последующих линиях химиотерапии колоректального рака (КРР) достоверно усиливает ответ опухоли на лечение, особенно у больных с диким (немутированным) типом гена KRAS. 

Эффективность цетуксимаба подтверждена статистически значимым снижением риска прогрессирования заболевания. Применение цетуксимаба в составе неоадъювантной терапии метастатического КРР повышает резектабельность метастазов в печень.
Таблица 1. Эффективность применения цетуксимаба в комбинации с цитостатиками и бевацизумабом у пациентов, страдающих метастатическим КРР, по данным международных исследований
Таблица 1. Эффективность применения цетуксимаба в комбинации с цитостатиками и бевацизумабом у пациентов, страдающих метастатическим КРР, по данным международных исследований
Таблица 2. Режимы терапии и их эффективность при лечении пациентов с метастазами КРР в печень
Таблица 2. Режимы терапии и их эффективность при лечении пациентов с метастазами КРР в печень
Таблица 3. Радикальное лечение КРР, выполненное пациентам в исследованиях OPUS и CRYSTAL
Таблица 3. Радикальное лечение КРР, выполненное пациентам в исследованиях OPUS и CRYSTAL
Таблица 4. Результаты лечения пациентов, страдающих КРР с метастазами в печень, по данным исследования CELIM
Таблица 4. Результаты лечения пациентов, страдающих КРР с метастазами в печень, по данным исследования CELIM
Цетуксимаб – моноклональное антитело (IgG1), связывающееся с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) и ингибирующее пролиферацию раковых клеток, метастазирование и ангиогенез. Сродство цетуксимаба к EGFR приблизительно в 10 раз больше, чем у естественных лигандов, EGF, TGF-aльфа. Так как EGFR-сигнальный каскад тесно связан с фактором роста сосудистого эндотелия (VEGF) и ангиогенезом через ряд ферментов (киназ) и mTOR, цетуксимаб широко блокирует продукцию VEGF и, как следствие, неоангиогенез в опухоли [1].

B. Vincenzi и соавт. [2], измерив уровень циркулирующих VEGF у 45 пациентов с колоректальным раком (КРР), получавших комбинированную терапию цетуксимабом и иринотеканом, показали, что медиана уровня VEGF достоверно снижается непосредственно после одного введения цетуксимаба. Такое снижение уровня VEGF сохранялось и через 3 мес. после терапии [2]. Доклинические исследования показали синергизм противоопухолевой активности цетуксимаба в сочетании с цитостатиками и радиотерапией [1].


Цетуксимаб в первой линии химиотерапии КРР

Изучение цетуксимаба в первой линии терапии КРР в комбинации с цитостатиками проводилось в ряде международных исследований. Рандомизированные исследования применения цетуксимаба и химиотерапии (ХТ) в первой линии терапии показали увеличение эффективности лечения при добавлении цетуксимаба к ХТ у больных с диким (немутированным) типом гена KRAS (табл. 1). В исследовании OPUS в общей популяции пациентов режим «FOLFOX4 + цетуксимаб» достоверно усиливал ответ опухоли на лечение против режима FOLFOX4 (46% и 36% соответственно). Наибольшее увеличение частоты общего ответа (61%) было достигнуто в популяции больных с диким типом гена KRAS (37% – в популяции с мутацией гена в опухоли) [3, 4].

В исследовании CRYSTAL установлено, что ответ на лечение в общей группе (1198 больных) составил 38,7% против 46,9% для подгрупп FOLFIRI и «FOLFIRI + цетуксимаб» соответственно. Ретроспективный анализ исследования показал эффективность цетуксимаба при опухолях с немутированным типом гена KRAS в кодонах 12 и 13, который был выявлен у 64% всех пациентов с исследованным KRAS-статусом [5]. Эти данные подтверждают полученные ранее результаты нерандомизированных [6–9] и рандомизированных исследований применения цетуксимаба [3, 10]. Эффективность цетуксимаба при лечении больных с немутированным типом гена KRAS была подтверждена статистически значимым снижением риска прогрессирования заболевания (медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) 9,9 мес. против 8,4 мес.; отношение рисков (ОР) 0,696; p = 0,0012), повышением общей выживаемости (ОВ) (медиана 23,5 мес. против 20,0 мес.; ОР 0,796; p = 0,0093) и увеличением вероятности достижения ответа на лечение (общий ответ 57,3% против 39,7%; отношение шансов (ОШ) 2,069; p < 0,001) по сравнению с группой, получавшей только FOLFIRI.

Частота оперативных вмешательств по поводу метастазов и частота полных резекций (R0) были выше у пациентов с диким типом гена KRAS, получавших цетуксимаб + FOLFIRI, по сравнению с больными, получавшими только FOLFIRI (7,9% против 4,6%; p = 0,0633 и 5,1% против 2,0%; p = 0,0265 соответственно). Статистически значимой оказалась связь между статусом KRAS и ВБП (p = 0,0028), ОВ (p = 0,0463) и лучшим объективным ответом (p = 0,0005). У больных с мутированным типом гена KRAS добавление цетуксимаба к схеме FOLFIRI не увеличивало ВБП, ОВ или частоту объективного ответа. Совместное использование бевацизумаба и цетуксимаба в исследовании CAIRO2 даже при отсутствии мутации в гене KRAS не улучшало результаты лечения. Не рекомендовано применение двух антител одновременно.


Цетуксимаб во второй и последующих линиях химиотерапии

Цетуксимаб в ряде исследований показал эффективность при резистентности опухоли к химиотерапии, которая была подтверждена результатами рандомизированного исследования NCIC CO.17. Лечение цетуксимабом резистентных к химиотерапии больных достоверно увеличивало продолжительность жизни и выживаемость без прогрессирования болезни (p < 0,0001) по сравнению с контрольной группой, получавшей симптоматическую терапию (BSC). В исследовании BOND (329 больных) было показано, что эффективность цетуксимаба выше в комбинации с иринотеканом (22,9% против 10,8%), чем в монотерапии после развития резистентности к иринотекану [11].

В многоцентровом неконтролируемом исследовании MABEL 1147 пациентов получали иринотекан и цетуксимаб после прогрессирования болезни на фоне иринотекана [12]. Пациенты получали различные схемы лечения иринотеканом, 68–72% всех пациентов прежде получали лечение оксалиплатинсодержащими режимами. Около половины больных (43–64%) получали три или более линии химиотерапии. Отсутствие прогрессирования болезни в течение 12 недель отмечалось у 61% больных, 1-летняя выживаемость составила 38%, медиана выживаемости – 9,2 мес. В рандомизированном исследовании EPIC 1298 больных после лечения оксалиплатинсодержащим режимом получали цетуксимаб + иринотекан или иринотекан 350 мг/м2 1 раз в 3 недели. Добавление цетуксимаба к иринотекану достоверно увеличило ВБП (4,0 мес. против 2,6 мес.) и объективный ответ (16,4% против 4,2% соответственно) [13]. Медианы выживаемости достоверно не различались, так как пациенты из контрольной группы в дальнейшем получали цетуксимаб.

Исследование EVEREST [14] показало увеличение эффективности при увеличении дозы цетуксимаба, доказало наличие корреляции между кожной токсичностью и эффективностью препарата. Тем не менее при увеличении дозы токсичность не усиливалась, но увеличивалась эффективность лечения. Увеличение эффективности лечения при увеличении дозы цетуксимаба без усиления токсичности дает возможность преодолеть резистентность к препарату у части пациентов.


Цетуксимаб в неоадъювантной терапии метастатического КРР

У 80% больных метастатическим КРР (мКРР) диагностируют нерезектабельные метастазы в печень. В настоящее время наилучшие результаты в лечении метастатического КРР достигнуты при использовании химиотерапии и хирургических методов. По данным двух клиник США (Клиника Майо и Онкологический центр им. М.Д. Андерсона, 1990–2006 гг.), медиана ОВ пациентов с мКРР в 1990–1997 гг. была 14,2 мес. и увеличилась до 18 мес., 18,6 мес. и 29,3 мес. в периоды 1998–2000, 2001–2003 и 2004–2006 гг. соответственно. Увеличение ОВ с 1998 по 2004 г. произошло за счет увеличения числа резекций печени, которые составили 20% от числа пациентов с метастазами. Увеличение ОВ в период с 2004 по 2006 г. связано с приходом в практику современных химиопрепаратов. Пятилетняя выживаемость зарегистрирована у 55,2% пациентов с резекцией метастазов в печень и у 19,5% пациентов без резекции. ОВ составила 65,3 мес. и 26,7 мес. соответственно [15].

R. Adam и соавт. (2007 г.) сообщили о результатах комбинированного лечения больных с метастазами в печень колоректального рака. После проведения химиотерапии резекция метастазов была выполнена у 12,5% больных, 5-летняя выживаемость отмечена у 33% прооперированных пациентов [16]. Применение современных режимов FOLFOX, FOLFIRI позволило прооперировать 9–40% ранее нерезектабельных метастазов печени [17–19]. В других работах сообщается о проведении R0 резекций при использовании различных схем в 5–60% случаев (табл. 2). В связи с развитием хирургических техник, появлением новых лекарственных препаратов и, как следствие, возможностью излечения больных с метастазами в печень стали исследоваться режимы с использованием 5-ФУ/ЛВ, иринотекана и оксалиплатина (триплеты), применяться хрономодулированные режимы. Однако токсичность триплетов достаточно высока. Добавление к дуплетам таргетных препаратов, в частности цетуксимаба, позволило значительно повысить эффективность лекарственной терапии у больных с немутированным типом гена KRAS, сохраняя удовлетворительное качество их жизни.

Специальный отбор пациентов осуществлялся во всех исследованиях, кроме первого, второго и четвертого. В двух рандомизированных исследованиях первой линии терапии OРUS и CRISTAL в группе с цетуксимабом процент радикальных резекций оказался выше по сравнению с контрольной группой [20]. Число радикальных резекций печени в обоих исследованиях оказалось в 2 раза выше в группах, получавших цетуксимаб (табл. 3). Среди пациентов с немутированным типом гена KRAS частота полных резекций (R0) была выше у пациентов, получавших цетуксимаб + FOLFIRI, по сравнению с больными, получавшими только FOLFIRI (5,1% против 2,0%; p = 0,0265 соответственно). В других исследованиях данные о влиянии цетуксимаба в сочетании с химиотерапией на увеличение частоты резекций метастазов подтвердились.

В исследование POCHER было включено 43 пациента с нерезектабельными метастазами в печень. У 9 пациентов размеры метастазов превышали 5 см, у 29 больных имели место множественные метастазы (> 4); у 1 пациента метастазы были расположены в воротах печени, у 4 – метастазы в печени и легких. Пациенты получали цетуксимаб 400 мг/м2 в 1-й день, далее 250 мг/м2 еженедельно. Первые 17 пациентов получали иринотекан 130 мг/м2 во 2-й день, оксалиплатин 20 мг/м2, 5-ФУ 600 мг/м2 и лейковорин 150 мг/м2 в 3–6-й дни 14-дневного цикла. В последующем доза иринотекана была снижена до 110 мг/м2, оксалиплатина – до 15 мг/м2, 5-ФУ – до 550 мг/м2. Первая оценка проводилась после 4 курсов. При частичной регрессии или стабилизации проводили еще 4 курса, далее планировали резекцию метастазов или лечение до прогрессирования [21].

Частичная регрессия (ЧР) была достигнута у 34 из 43 (79%) пациентов, стабилизация болезни – у 5 больных. 26 больных радикально прооперированы (R0 резекции), у 2 пациентов была R1 резекция, и у 6 больных после эксплоративной лапароскопии метастазы признаны нерезектабельными. Зафиксировано два полных патологических эффекта. У 30 из 37 больных определялся немутированный тип гена KRAS. Планировалось не менее 8 предоперационных курсов. Тем не менее медиана числа курсов до операции оказалась меньше – 6 (3–15), что было связано с быстрым уменьшением размеров опухоли. Медиана курсов после операции составила 5 (1–6). 20 больных завершили 14 курсов лечения, как планировалось в исследовании. Редукция доз не оказала влияния на эффект и резектабельность метастазов. Медиана ВБП для всех пациентов составила 14 мес., для прооперированных больных – 15 мес., у больных без операции – 9 мес. При медиане наблюдения 22 мес. у 7 из 43 пациентов признаков рецидива болезни не наблюдалось, у 17 – наблюдались проявления болезни. Предполагаемая ОВ для всех пациентов составила 37 мес., 2-летняя выживаемость составила 68,2% [21].

В рандомизированном исследовании II фазы CELIM оценивали резектабельность метастазов после неоадъювантной терапии с включением цетуксимаба [22]. В исследование были включены 144 больных, получавших лечение в 17 медицинских центрах Германии и Австрии. 141 больной с технически нерезектабельными метастазами или с пятью и более метастазами в печень были рандомизированы в две группы. Все пациенты получали цетуксимаб и один из режимов ХТ: FOLFOX6 (группа А) или FOLFIRI (группа В). Результаты лечения оценивали каждые 8 недель. Повторную оценку резектабельности метастазов проводили через 16 недель и далее каждые 2 мес. до конца лечения. Если метастазы становились операбельными, больным предлагали операцию через 4–6 недель после окончания химиотерапии. Объективный ответ был зафиксирован у 36 из 53 (68%) больных в группе А и у 30 из 53 (57%) в группе В (табл. 3).

Медиана курсов химиотерапии перед операцией была равна 8. Анализ томограмм с участием экспертов показал, что перед началом химиотерапии операбельными были признаны 22 пациента из 68 (32%), после химиотерапии резектабельным был признан 41 случай (60%). Таким образом, резектабельность метастазов после проведения химиотерапии увеличилась на 28%. Всего резекции R0 и R1 и радиочастотные абляции были проведены у 49 из 106 человек (46%). Анализ типа гена KRAS провели в 99 опухолях, немутированный тип гена KRAS был обнаружен в 70 (71%) опухолях, и в 68 опухолях немутированным был и тип гена BRAF (68%). Было показано, что ответ опухоли на лечение у больных с немутированным геном KRAS отмечался чаще (70%), чем с мутированным геном (41%). Еще выше был показатель ответа на лечение в группе больных с немутированными типами генов KRAS и BRAF – 72%.

В другом исследовании 27 пациентов с метастазами КРР в печень, резистентные к первой линии химиотерапии, были пролечены цетуксимабом в комбинации с химиотерапией. У 9 пациентов перед лечением цетуксимабом была проведена одна линия химиотерапии, у 10 больных – две линии и у 7 больных – три линии. 20 больным были назначены иринотекан и цетуксимаб, 4 пациентам – оксалиплатин и цетуксимаб, 1 больному – оба цитостатика и цетуксимаб. Радикальное хирургическое лечение после 4–12 курсов (медиана равна 6) было выполнено 25 больным. Через 16 мес. наблюдения были живы 23 пациента, из них 10 человек – без проявлений болезни. Медианы ОВ и ВБП составили 20 мес. и 13 мес. соответственно [23].

В исследовании G. Masi и соавт. ответ на лечение бевацизумабом и FOLFOXIRI составил 80%, резекция R0 – 40% [24]. Применение бевацизумаба в ряде исследований показало повышение риска перфорации органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [25]. Бевацизумаб улучшал выживаемость и ВБП в комбинации с FOLFOX во второй линии химиотерапии. На фоне терапии бевацизумабом отмечаются специфические побочные эффекты, такие как гипертензия, протеинурия, артериальные тромбозы, кровотечение, перфорация органов ЖКТ и проблемы с заживлением ран [26]. Пациенты старше 65 лет с артериальными тромбозами в анамнезе имеют повышенный риск артериального тромбоза при лечении бевацизумабом.


Безопасность применения цетуксимаба

Наиболее частыми побочными эффектами в рандомизированном исследовании OPUS при лечении цетуксимабом были поражения кожи, подкожной клетчатки (90%) и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (78%) в группе «цетуксимаб + FOLFOX4». В группе пациентов, получавших только FOLFOX4, осложнения со стороны ЖКТ составили 73%, миелотоксичность – 71%. Наиболее частыми побочными явлениями были нейтропения 3–4-й степени (30% против 34%), сыпь (11% против 0,6%), диарея (8% против 7%) в группах с цетуксимабом и без него соответственно. Наиболее частыми причинами прекращения использования цетуксимаба стали реакции гиперчувствительности (4%) и сыпь (4%). Не было отмечено смертельных исходов, связанных с цетуксимабом [3].

Частота нежелательных явлений 3–4-й степени тяжести в исследовании CRYSTAL [5] составила 79,3% в группе «цетуксимаб/FOLFIRI» и 61% в группе FOLFIRI (p < 0,001). Частота таких явлений, за вычетом кожных реакций, в группе «цетуксимаб/FOLFIRI» составила 74%. В этой группе частота кожных реакций любого типа и частота угреподобной сыпи была значительно выше, чем в группе FOLFIRI (19,7% против 0,2%; p < 0,001 и 16,2% против 0,0%; p < 0,001 соответственно). Кожных реакций 4-й степени тяжести не наблюдалось. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе «цетуксимаб/FOLFIRI» повышалась с увеличением тяжести сыпи. В этой группе также была выше частота диареи 3–4-й степени (15,7% против 10,5% в группе только FOLFIRI; p = 0,008) и реакций на инфузию (2,5% против 0%; p < 0,001), однако эти побочные эффекты поддавались коррекции. Частота связанных с лечением тяжелых нежелательных явлений составила 26% в группе «цетуксимаб/FOLFIRI» и 19,3% в группе FOLFIRI. Связанных с цетуксимабом смертельных исходов отмечено не было.


Предикторы эффективности цетуксимаба

В метаанализ, обобщивший данные о влиянии мутаций генов KRAS и BRAF на эффективность терапии цетуксимабом, были включены данные 22 клинических исследований (2188 пациентов). Восемнадцать исследований были ретроспективными, а 4 – проспективными. В трех исследованиях изучалась эффективность цетуксимаба в первой линии химиотерапии, в девятнадцати – во второй и последующих линиях [27]. Среди больных мКРР с мутированным типом гена KRAS частота объективного ответа (ЧОО) составила 14% (119/829), в то время как ЧОО у больных с диким (немутированным) типом гена KRAS была 39% (529/1359) [27].

О влиянии мутаций KRAS на ВБП сообщалось в 17 исследованиях, объединивших 1981 пациента. Медиана ВБП при мутированном и диком типах гена KRAS составила 3,0 мес. и 5,8 мес. соответственно. Мутации KRAS оказывали негативный эффект на ВБП (ОР = 1,94; 95% ДИ 1,62–2,33; p < 0,01). Данные по ОВ были доступны в 13 исследованиях с общей когортой 1618 пациентов. Медиана ОВ при мутированном и немутированном типах гена KRAS составила 6,9 мес. и 13,5 мес. соответственно. Согласно данным метаанализа, мутации KRAS оказывали негативный эффект на ОВ (ОР = 2,17; 95% ДИ 1,72–2,74; p < 0,01).

В обсуждении полученных результатов авторы поясняют, что анализ в различных по дизайну исследованиях (ретроспективное, проспективное) и подгруппах больных (первая, вторая и последующие линии терапии, монотерапия или комбинированный режим с цетуксимабом) принципиально не изменили результаты, что означает достоверность данных и выводов. Данные метаанализа подтверждают данные двух рандомизированных исследований, в которых проводился анализ биомаркеров и изучение их влияния на эффективность лечения цетуксимабом. В исследовании CRYSTAL мутации гена KRAS в кодонах 12 и 13 были выявлены у 397 из 1063 пациентов. У больных без мутаций в опухоли гена KRAS, получавших цетуксимаб + FOLFIRI, снижался риск прогрессирования (медиана ВБП составила 9,9 мес. против 8,4 мес.; 


Прогностическое и клиническое значение мутаций гена BRAF

Ген BRAF, кодирующий нижележащий эффектор KRAS в пути активации митогензависимых протеинкиназ [23], также подвержен мутациям у ряда больных мКРР [28–30]. Клиническое значение мутаций гена BRAF изучалось в расширенной популяции больных с немутированным типом гена KRAS. В исследовании CRYSTAL мутации BRAF V600E были выявлены в 60 (6%) образцах опухолей, протестированных на наличие мутаций BRAF и KRAS. Только в одном случае мутации BRAF и KRAS присутствовали одновременно. У 625 больных с немутированным геном KRAS и мутацией гена BRAF оценивали эффективность применения цетуксимаба и схемы FOLFIRI. У пациентов без мутаций в обоих генах отмечалось статистически значимое снижение риска прогрессирования (ОР 0,637; p = 0,0013) и статистически значимое повышение вероятности достижения ответа (ОШ 2,175; p < 0,001) по сравнению с группой больных, получавших только FOLFIRI.

При лечении цетуксимабом больных с немутированным типом гена KRAS и мутированным BRAF повышение ВБП (медиана ВБП составила 8,0 мес. против 

5,6 мес.; p = 0,87) и ОВ (медиана ОВ составила 14,1 мес. против 10,3 мес.; p = 0,74) не было достоверным. Признаков влияния мутации BRAF на эффективность лечения не наблюдалось. Исследование не позволило признать мутацию гена BRAF предиктором эффективности применения цетуксимаба и FOLFIRI. Тем не менее наличие мутации BRAF указывало на плохой прогноз в обеих группах лечения [23, 31]. В рандомизированных исследованиях FOCUS и CAIRO2 проведенный анализ биомаркеров также выделил мутации гена BRAF как неблагоприятный прогностический фактор для ОВ больных мКРР [23, 28].

В исследовании OPUS небольшое количество опухолей, несущих мутацию гена BRAF (4%), не позволило сделать выводы о прогностическом значении мутации. В работе F. Di Nicolantonio были проанализированы образцы опухолей 113 больных. Мутации гена KRAS сопровождались резистентностью к панитумумабу и цетуксимабу. При наличии мутации гена BRAF все пациенты были резистентны к лечению моноклональными антителами (МКА), имели худший прогноз [32]. В ряде работ обсуждается прогностическое значение высокого уровня экспрессии лигандов, активирующих EGFR, амфирегулина и эпирегулина [33–35], а также мутационный статус гена PIK3CA [36, 37].


Кожная токсичность

Во многих исследованиях была установлена связь между выраженностью кожной реакции и эффективностью лечения (частотой объективного ответа, общей выживаемостью). У пациентов с выраженной кожной сыпью (3-й степени) показатели выживаемости и ответа опухоли на лечение выше по сравнению с пациентами с менее выраженной степенью сыпи или ее отсутствием. У пациентов с немутированным KRAS в группе «цетуксимаб + FOLFIRI», у которых развилась ранняя угреподобная сыпь (n = 207), медиана ОВ была более длительной (26,4 мес. против 19,1 мес.) по сравнению с больными, у которых ранней угреподобной сыпи не отмечалось (n = 101) [5].


Быстрое снижение уровня магния как предиктор ответа на лечение цетуксимабом

Статус гена KRAS является необходимым, но недостаточным предиктором эффективности лечения. Ряд авторов указывают статус гена BRAF, с наличием мутации в котором связывают не только плохой прогноз болезни, но и резистентность опухоли к моноклональным антителам. В связи с тем что ни один из известных биомаркеров не является полностью надежным, поиск маркеров резистентности продолжается. В настоящее время опубликованы работы, в которых уровень магния в плазме крови рассматривается как предиктивный маркер эффективности лечения цетуксимабом.

В исследовании B. Vincenzi и соавт. изучены скорость снижения уровня магния и влияние уровня магния на ЧОО, ВБП и ОВ. У 143 пациентов, получавших лечение в третьей линии химиотерапии иринотеканом и цетуксимабом, резистентных к оксалиплатину и иринотекану, измеряли уровень магния в плазме крови в 1, 7, 14, 21 и 28-й дни после инфузии препаратов. Медиана уровня магния в плазме крови после начала лечения статистически достоверно снижалась. Пациенты с быстрым снижением уровня магния до величины более 50% от начального уровня имели более высокую частоту ответа опухоли на лечение (55,8% против 16,7%; p < 0,0001), выше ВБП (6,3 мес. против 3,6 мес.; p < 0,0001) и OВ (11,0 мес. против 8,1 мес.; p = 0,002). Возможно, раннее снижение уровня магния служит предиктором эффективности уже проводимого лечения МКА [38].

В продолжающихся исследованиях по применению антител к EGFR запланировано дальнейшее изучение биомаркеров в образцах опухоли и определение их прогностической значимости. Возможно, знания о новых прогностических и предсказывающих молекулярных маркерах позволят выделить группу больных, получающих наибольшую пользу от лечения цетуксимабом.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: колоректальный рак, метастазы, рак печени, онкология

1. Moosmann N., Heinemann V. Cetuximab in the treatment of metastatic colorectal cancer // Expert. Opin. Biol. Ther. 2007. Vol. 7. № 2. P. 243–256.
2. Vincenzi B., Santini D., Russo A. et al. Angiogenesis modifications related with cetuximab plus irinotecan as anticancer treatment in advanced colorectal cancer patients // Ann. Oncol. 2006. Vol. 17. № 5. P. 835–841.
3. Bokemeyer C., Bondarenko I., Makhson A. et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 5. P. 663–671.
4. Allegra C.J., Jessup J.M., Somerfield M.R. et al. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: testing for KRAS gene mutations in patients with metastatic colorectal carcinoma to predict response to anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 12. P. 2091–2096.
5. Van Cutsem E., Köhne C.H., Láng I. et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. № 15. P. 2011–2019.
6. De Roock W., Piessevaux H., De Schutter J. et al. KRAS wild-type state predicts survival and is associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab // Ann. Oncol. 2008. Vol. 19. № 3. P. 508–515.
7. Di Fiore F., Blanchard F., Charbonnier F. et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by cetuximab plus chemotherapy // Br. J. Cancer. 2007. Vol. 96. № 8. P. 1166–1169.
8. Lièvre A., Bachet J.B., Boige V. et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 3. P. 374–379.
9. Lièvre A., Bachet J.B., Le Corre D. et al. KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer // Cancer Res. 2006. Vol. 66. № 8. P. 3992–3995.
10. Karapetis C.S., Khambata-Ford S., Jonker D.J. et al. KRAS mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. № 17. P. 1757–1765.
11. Cunningham D., Humblet Y., Siena S. et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. № 4. P. 337–345.
12. Siena S., Glynne-Jones R. et al. MABEL: A large multinational study of cetuximab plus irinotecan in mCRC after irinotecan failure update on infusion-related reactions // ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, 2007. Abstract 353.
13. Sobrero A.F., Fehrenbacher L., Rivera F. et al. Randomized phase III trial of cetuximab plus irinotecan vs. irinotecan alone for metastatic colorectal cancer (mCRC) in 1298 patients (pts) who have failed prior oxaliplatin-based therapy: the EPIC trial // Proc. of ASCO 2007. Abstract LB-2.
14. Van Cutsem E., Humblet Y. et al. Cetuximab dose-escalation study in patients with nCRC with no or slight skin reaction on cetuximab standard dose treatment (EVEREST): preliminary PK and efficacy date of a randomized study // Proc. of ASCO 2007. Abstract 237.
15. Kopetz S., Chang G.J., Overman M.J. et al. Improved survival in metastatic colorectal cancer is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 22. P. 3677–3683.
16. Adam R., Aloia T., Lévi F. et al. Hepatic resection after rescue cetuximab treatment for colorectal liver metastases previously refractory to conventional systemic therapy // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 29. P. 4593–4602.
17. Nordlinger B., van Cutsem E., Rougier P. et al. Does chemotherapy prior to liver resection increase the potential for cure in patients with metasta- tic colorectal cancer? A report from the European Colorectal Metastases Treatment Group // Eur. J. Cancer. 2007. Vol. 43. № 14. P. 2037–2045.
18. Van Cutsem E., Nordlinger B., Adam R. et al. Towards a pan-European consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases // Eur. J. Cancer. 2006. Vol. 42. № 14. P. 2212–2221.
19. Van Cutsem E., Köhne C.H., Hitre E. et al. Cetuximab and chemothe- rapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. № 14. P. 1408–1417.
20. Nordlinger B., van Cutsem E., Gruenberger T. et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel // Ann. Oncol. 2009. Vol. 20. № 6. P. 985–992.
21. Garufi C., Torsello A., Tumolo S. et al. Cetuximab plus chronomo- dulated irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin as neo- adjuvant chemotherapy in colorectal liver metastases: POCHER trial // Br. J. Cancer. 2010. Vol. 103. № 10. P. 1542–1547.
22. Folprecht G., Gruenberger T., Bechstein W.O. et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial // Lancet Oncol. 2010. Vol. 11. № 1. P. 38–47.
23. Loupakis F., Ruzzo A., Cremolini C. et al. KRAS codon 61, 146 and BRAF mutations predict resistance to cetuximab plus irinotecan in KRAS codon 12 and 13 wild-type metastatic colorectal cancer // Br. J. Cancer. 2009. Vol. 101. № 4. P. 715–721.
24. Masi G., Loupakis F., Salvatore L. et al. Bevacizumab with FOLFOXIRI (irinotecan, oxaliplatin, fluorouracil, and folinate) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a phase 2 trial // Lancet Oncol. 2010. Vol. 11. № 9. P. 845–852.
25. Hapani S., Chu D., Wu S. Risk of gastrointestinal perforation in patients with cancer treated with bevacizumab: a meta-analysis // Lancet Oncol. 2009. Vol. 10. № 6. P. 559–568.
26. Genentech. Bevacizumab prescribing information // www.gene.com.
27. Qiu L.X., Mao C., Zhang J. et al. Predictive and prognostic value of KRAS mutations in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab: a meta-analysis of 22 studies // Eur. J. Cancer. 2010. Vol. 46. № 15. P. 2781–2787.
28. Richman S.D., Seymour M.T., Chambers P. et al. KRAS and BRAF mutations in advanced colorectal cancer are associated with poor prognosis but do not preclude benefit from oxaliplatin or irinotecan: results from the MRC FOCUS trial // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 35. P. 5931–5937.
29. Souglakos J., Philips J., Wang R. et al. Prognostic and predictive value of common mutations for treatment response and survival in patients with metastatic colorectal cancer // Br. J. Cancer. 2009. Vol. 101. № 3. P. 465–472.
30. Baldus S.E., Schaefer K.L., Engers R. et al. Prevalence and heterogeneity of KRAS, BRAF, and PIK3CA mutations in primary colorectal adenocarcinomas and their corresponding metastases // Clin. Cancer Res. 2010. Vol. 16. № 3. P. 790–799.
31. Kohne C., Stroiakovski D., Chang-chien C. et al. Predictive biomarkers to improve treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC). Outcomes with cetuximab plus FOLFIRI in the CRYSTAL trial // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2009. Vol. 27. № 15. Suppl. Abstract 4068.
32. Di Nicolantonio F., Martini M., Molinari F. et al. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 35. P. 5705–5712.
33. Khambata-Ford S., Garrett C.R., Meropol N.J. et al. Expression of epire- gulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 22. P. 3230–3237.
34. Jacobs B., De Roock W., Piessevaux H. et al. Amphiregulin and epiregulin mRNA expression in primary tumors predicts outcome in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 30. P. 5068–5074.
35. Tabernero J., Cervantes A., Rivera F. et al. Pharmacogenomic and pharmacoproteomic studies of cetuximab in metastatic colorectal cancer: biomarker analysis of a phase I dose-escalation study // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. № 7. P. 1181–1189.
36. Sartore-Bianchi A., Martini M., Molinari F. et al. PIK3CA mutations in colorectal cancer are associated with clinical resistance to EGFR-targeted monoclonal antibodies // Cancer Res. 2009. Vol. 69. № 5. P. 1851–1857.
37. De Roock W., Claes B., Bernasconi D. et al. Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis // Lancet Oncol. 2010. Vol. 11. № 8. P. 753–762.
38. Vincenzi B., Galluzzo S., Santini D. et al. Early magnesium modifications as a surrogate marker of efficacy of cetuximab-based anticancer treatment in KRAS wild-type advanced colorectal cancer patients // Ann. Oncol. 2011. Vol. 22. № 5. P. 1141–1146.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео