количество статей
2668
Медицинский форум

V Общероссийский научно-практический семинар: Актуальные терапевтические подходы к лечению дисбиоза влагалища, нарушений менструального цикла, менопаузальных расстройств и осложненной беременности

Общероссийский научно-практический семинар «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии»
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Акушерство и Гинекология" №1 | 2013
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: медицинский форум акушеров и гинекологов, дисбиоз влагалища, нарушения менструального цикла, менопаузальные расстройства, патология беременности, гинекология, акушерство
К.м.н. И.А. Иловайская
К.м.н. И.А. Иловайская
Таблица. Характеристика препаратов, применяющихся для заместительной гормональной терапии
Таблица. Характеристика препаратов, применяющихся для заместительной гормональной терапии
Рис. 1. Риск развития рака молочной железы в зависимости от типа гестагена в составе препарата ЗГТ (E3N)
Рис. 1. Риск развития рака молочной железы в зависимости от типа гестагена в составе препарата ЗГТ (E3N)
Профессор Т.Н. Савченко
Профессор Т.Н. Савченко
Рис. 2. Основные свойства лактобактерий
Рис. 2. Основные свойства лактобактерий
Рис. 3. Нормализация микробиоценоза влагалища с помощью препарата Вагинорм-С®
Рис. 3. Нормализация микробиоценоза влагалища с помощью препарата Вагинорм-С®
Профессор А.В. Соловьева
Профессор А.В. Соловьева
Рис. 4. Влияние прогестерона на уровень цитокинов
Рис. 4. Влияние прогестерона на уровень цитокинов
Эндокринные аспекты нарушений менструального цикла в репродуктивном возрасте

Регулярный менструальный цикл, по мнению к.м.н. И.А. ИЛОВАЙСКОЙ (МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского), является важным показателем общего здоровья женщины, а менструальная функция – отражением нормальной работы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Причины снижения функции яичников (гипогонадизм) и, как следствие, нарушений менструального цикла можно разделить на несколько групп:

  • снижение секреции гонадотропных гормонов – фолликулостимулирующего и лютеинизирующего (гипогонадотропный гипогонадизм);
  • овариальная недостаточность (гипергонадотропный гипогонадизм);
  • другие нарушения (нормогонадотропный гипогонадизм): эндокринные заболевания, соматическая патология и др.

Тактика лечения определяется в зависимости от типа гипогонадизма. Диагностика гонадотропной недостаточности, как правило, не вызывает затруднений. Гораздо большие трудности связаны с определением причины нарушения менструального цикла при нормальном уровне гонадотропных, а иногда и половых гормонов. В этом случае следует искать соматические или эндокринные заболевания, которые могли вызвать данное состояние. Среди эндокринных заболеваний, способствующих развитию нормогонадотропного гипогонадизма, И.А. Иловайская отмечает:

  • гипотиреоз;
  • гиперпролактинемию;
  • ожирение, метаболический синдром;
  • гиперандрогению яичникового или надпочечникового генеза;
  • синдром поликистозных яичников;
  • сахарный диабет 1 и 2 типа.

Следует обратить внимание на симптомы, при которых пациенткам должно быть проведено дополнительное обследование:

  • чрезмерно редкие (реже, чем каждые 45 дней) или частые (чаще, чем каждый 21 день) менструации;
  • продолжительные (более 7 дней) менструации;
  • чрезмерно обильные выделения (пациентка использует более 1 гигиенического продукта каждые 1–2 часа);
  • изменение привычной регулярности и характера менструального цикла;
  • задержка на 90 и более дней (даже единичная).

Углубленное обследование включает оценку гормонального статуса (определение уровня лютеинизирующего, фолликулостимулирующего, тиреотропного гормонов, пролактина, свободного Т4, инсулиноподобного фактора роста-1, а также – по показаниям – эстрадиола, тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, дегидроэпиандростерона сульфата, 17-ОН-прогестерона, малую дексаметазоновую пробу) и ультразвуковое исследование органов малого таза. При избыточной массе тела необходимо исключить нарушения углеводного обмена, а при подозрении на аденому гипофиза следует провести магнитно-резонансную томографию головного мозга. Главным последствием нарушения менструального цикла И.А. Иловайская считает прогестероновую недостаточность, абсолютную или относительную. Однако лабораторное измерение уровня прогестерона в данной ситуации нецелесообразно: если нет овуляции, нет и оснований для определения уровня прогестерона, а если овуляция есть, но нет полноценной трансформации эндометрия, то данное исследование не имеет практического значения.

Из препаратов, способных устранить прогестероновую недостаточность, И.А. Иловайская выделила дидрогестерон (препарат Дюфастон® производства компании «Эбботт»). Дюфастон® применяется в клинической практике более 40 лет, за это время был накоплен обширный положительный опыт использования данного средства с целью коррекции нарушений менструального цикла. Дидрогестерон не оказывает негативного влияния на метаболизм, что позволяет его использовать у пациентов с эндокринопатиями (при сахарном диабете 1 и 2 типа, нарушениях функции щитовидной железы, ожирении, гипер- и гипогонадотропном гипогонадизме). Завершая свое выступление, А.И. Иловайская напомнила, что лечение нарушений менструального цикла должно быть нацелено как на поиск причин, так и на ликвидацию последствий этих нарушений. Даже если установить причину обильных или болезненных менструаций у конкретной пациентки почему-либо не представляется возможным, а все серьезные заболевания уже исключены, врач все равно должен подумать о терапии, которая может улучшить качество жизни больной.


Раннее начало ЗГТ, продолжительность жизни и ее качество: дискуссионные аспекты и доказательные результаты

Еще один доклад к.м.н. И.А. Иловайская посвятила возможностям применения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин зрелого возраста. С периодом менопаузы в жизни женщины связан повышенный риск развития множества заболеваний, в частности метаболического синдрома, вероятность развития которого увеличивается в три раза. Помимо абдоминального ожирения и гиперинсулинемии данный синдром характеризуется повышением артериального давления и стойкой гипертриглицеридемией. Метаболический синдром связан как с проявлениями климакса, так и с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Ретроспективный анализ, включавший 951 женщину с хирургической или естественной менопаузой, показал, что 10-летний риск развития ССЗ прямо коррелирует с индексом массы тела и количеством баллов по шкале Грина (эта шкала используется для оценки тяжести климактерических нарушений)1.

Следует также помнить, что время наступления менопаузы влияет как на риск развития когнитивных нарушений и деменции, так и на общий риск смертности. Еще одним классическим примером негативного воздействия возрастного гормонального дефицита является развитие остеопороза. В ходе исследования O. Svejme и соавт., которое охватило 390 женщин европейской расы, разделенных по критерию возраста начала менопаузы (на тех, у кого менопауза наступила до 47 лет и позже этого возраста), оценивалась частота развития остеопороза, переломов, а также смертность в возрасте 77 лет2. Было установлено, что в группе женщин, у которых менопауза наступила ранее 47 лет, риск развития остеопороза был выше в 1,83 раза, риск переломов – в 1,68, а риск смерти в возрасте 77 лет и раньше – в 1,59 раза.

В настоящее время существует несколько подходов к терапии климактерических расстройств, по-разному влияющих на жизненный прогноз. Доказано, что ЗГТ существенно снижает риск как общей, так и сердечно-сосудистой смертности. Использование препаратов ЗГТ снижает частоту ССЗ и увеличивает продолжительность жизни. Однако следует помнить, что эффективность ЗГТ коррелирует со временем начала лечения и длительностью приема препаратов, а профиль безопасности гормональной терапии зависит от выбранного гестагенного компонента. Гормональные препараты обладают неодинаковым спектром действия (табл.), поэтому при их выборе (равно как и при определении момента начала терапии) следует учитывать следующие принципы: выбранное средство не должно оказывать негативного влияния на метаболизм, быть хорошо изученным, удобным в приеме, низкодозированным, а также безопасным в отношении ССЗ и вероятности развития рака молочной железы.

И, наконец, следует помнить, что влияние ЗГТ на риск развития рака молочной железы зависит от гестагена, входящего в состав препарата. Исследование, проведенное A Fournier и соавт. (80 377 женщин в постменопаузе, 12 лет наблюдения), показало, что наиболее безопасной комбинацией является сочетание «эстрогены + дидрогестерон» (рис. 1)3. В заключение И.А. Иловайская еще раз отметила ключевые моменты назначения ЗГТ. Основываясь на данных доказательной медицины, ЗГТ следует применять в рамках стратегии поддержания здоровья женщин в пери- и постменопаузе. Эта стратегия включает рекомендации по питанию, физическим нагрузкам, отказу от курения и потребления алкоголя. Для женщин моложе 45 лет с преждевременной менопаузой (в первую очередь с хирургической менопаузой) ЗГТ рекомендована как минимум до достижения среднего возраста менопаузы. Принимать гормональные препараты целесообразно до достижения возраста 65–68 лет, поскольку в более позднем возрасте эффективность их приема снижается.

Необходимо помнить, что все препараты ЗГТ разные, предпочтительно использование низкодозированных препаратов ЗГТ. Профиль эффективности и безопасности препаратов ЗГТ во многом определяется гестагенным компонентом в его составе. Так, по заключению Международного общества по менопаузе (IMS, 2011), дидрогестерон в комбинации с пероральным или трансдермальным эстрадиолом имеет более благоприятный профиль риска рака молочной железы, чем синтетические прогестагены. Следует также подчеркнуть необходимость индивидуального подхода к назначению ЗГТ: выбор препарата для ЗГТ осуществляется совместно врачом и пациенткой, которая, в свою очередь, должна быть ознакомлена с особенностями различных средств, применяемых для ЗГТ.


Профилактика рецидивов дисбиотических нарушений влагалища

Известно, что нарушения микробиоценоза влагалища тесно связаны с развитием гинекологических заболеваний, а также патологий беременности и родов. При этом сами нарушения состава влагалищной микрофлоры могут быть вызваны разными причинами: эндогенными (сопутствующими заболеваниями) и экзогенными (как правило, связанными с лекарственной терапией). По данным, которые привела д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Т.Н. САВЧЕНКО, в норме микрофлора влагалища состоит преимущественно из лактобацилл (107–109 КОЕ/мл), условно-патогенная микрофлора в ней присутствует в значительно меньших количествах (103–104 КОЕ/мл), а грамотрицательная микрофлора, споры, мицелий и патогенные микроорганизмы отсутствуют. Допустимо наличие единичных (до 10 в поле зрения) лейкоцитов.

Лактобактерии, доминирующие в составе нормальной влагалищной микрофлоры, выполняют целый ряд важных функций (рис. 2). С одной стороны, молочная кислота, которую вырабатывают лактобактерии, создает кислую среду, необходимую для жизнедеятельности самих лактобактерий, а с другой – низкий pH способствует разрушению бактериальных пленок, создаваемых колониями условно-патогенных и патогенных микроорганизмов. Защелачивание среды влагалища приводит к обратному эффекту: количество лактобактерий уменьшается, а условно-патогенные бактерии, напротив, начинают активно размножаться, поскольку оптимальный pH среды для них составляет от 5 до 8 и более.

Наиболее распространенным нарушением микробиоценоза влагалища на сегодняшний день является бактериальный вагиноз: распространенность данной патологии в структуре заболеваний нижних отделов репродуктивного тракта составляет 50%. Бактериальный вагиноз – это инфекционный невоспалительный синдром, связанный с дисбактериозом влагалищного биотопа, характеризующийся снижением или отсутствием молочнокислых бактерий и высокой концентрацией облигатно- и факультативно-анаэробных условно-патогенных микроорганизмов (Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, Bacteroides spp., Leptothrix spp. и др.). Патогенез бактериального вагиноза включает нескольких звеньев:

  • угнетение роста и жизнедеятельности лактобактерий;
  • повышение pH;
  • рост анаэробных бактерий;
  • синтез веществ, обусловливающих характерный «рыбный» запах и появление «ключевых» клеток.

Общепринятой терапевтической тактикой в отношении бактериального вагиноза на сегодняшний день является последовательное применение противомикробной терапии (метронидазол, клиндамицин, тернидазол) и препаратов, восстанавливающих микробиоценоз влагалища (Ацилакт, Лактобактерин, Бифидумбактерин и т.п.). Противомикробная терапия характеризуется развитием ряда побочных эффектов: во-первых, она может привести к развитию резистентности и появлению лактобацилл, не продуцирующих Н2О2, а во-вторых, антибактериальные препараты небезопасны для беременных. Рецидивы дисбиоза влагалища в течение 9 месяцев после курса противомикробной терапии наблюдаются у 85% пациенток. В настоящее время считают, что высокая частота рецидивов связана, прежде всего, со способностью патогенных микроорганизмов создавать бактериальные пленки, выполняющие защитную функцию. Микроорганизмы, которые находятся в толще биопленок, фактически неуязвимы для антибиотиков, а сами биопленки разрушаются только в кислой среде. Однако ни на одном из этапов классической терапии бактериального вагиноза пациентка не получает препаратов, непосредственно воздействующих на кислотность среды.

Включение в классическую двухэтапную схему лечения бактериального вагиноза препаратов на основе органических кислот позволяет достичь двух важных целей: снижения pH среды влагалища и подавления роста условно-патогенной и патогенной микрофлоры. Учитывая, что повышение pH играет ключевую роль в патогенезе бактериального вагиноза, снижение этого показателя, разумеется, ускоряет обратное развитие патологического процесса. Среди препаратов, влияющих на кислотность среды влагалища, профессор Т.Н. Савченко выделила препарат Вагинорм-С®. Аскорбиновая кислота, входящая в его состав, эффективно снижает pH среды влагалища, что одновременно способствует размножению лактобактерий и угнетает жизнедеятельность болезнетворных микроорганизмов. Особенно чувствительны к закислению среды бактерии (эта особенность генетически обусловлена), что позволяет использовать Вагинорм-С® в качестве эффективного средства для борьбы с гарднереллезом.

Включение препарата Вагинорм-С® в комплексное лечение бактериального вагиноза (одновременно с системными противомикробными средствами или сразу после окончания местной антибактериальной терапии) позволяет добиться быстрого и устойчивого терапевтического эффекта, что подтверждено рядом клинических испытаний. Результатами одной из работ, посвященных исследованию эффективности препарата Вагинорм-С®, профессор Т.Н. Савченко поделилась с аудиторией (рис. 3). В ходе исследования было установлено, что использование данного препарата снижает частоту выявления целого ряда патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, количество же лактобацилл, напротив, увеличивается, что само по себе указывает на нормализацию состояния микрофлоры влагалища и обратное развитие заболевания. Подводя итоги, профессор Т.Н. Савченко еще раз подчеркнула клиническую значимость включения препаратов, влияющих на кислотность среды, таких как Вагинорм-С®, в комплексную терапию бактериальных вагинозов, поскольку использование лекарственных средств на основе органических кислот является патогенетически обусловленным и может широко применяться в гинекологической практике.


Ведение первого триместра беременности у пациенток с преждевременными родами в анамнезе

Как отметила д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины РУДН А.В. СОЛОВЬЕВА, преждевременные роды – это проблема не только медицинская, но и социальная. Велика вероятность рождения детей с пороками развития (слепотой, глухотой, ДЦП), которые будут пожизненно нуждаться в лечении, пенсиях, помощи социальных и медицинских работников. Очевидно, что профилактика преждевременных родов должна стать первоочередной задачей акушерства и гинекологии. Проблема преждевременных родов осложняется тем, что риск рождения недоношенного ребенка пациентками, у которых в анамнезе уже были преждевременные роды, увеличивается. Кроме того, врачам далеко не всегда удается установить причину невынашивания: исследование, проведенное в Италии доктором G.R. Di Renzo, показало, что в 40% случаев пусковой фактор, вызвавший преждевременные роды, так и остается невыясненным.

Несколько лет назад в научном сообществе обсуждалась гипотеза о наличии связи между определенными мутациями у матери и риском гибели плода или невынашивания беременности. В частности, к таким мутациям была отнесена группа аллелей, ответственных за развитие тромбофилии (мутации фактора V Leiden, протромбина G20210A, MTHFR, A1298C, а также генов, ответственных за дефицит протеина C/S и антитромбина). Однако данные последующих исследований, посвященных этой проблеме, оказались противоречивы. Так, в метаанализе и ретроспективных работах была обнаружена причинно-следственная связь между гетерозиготностью женщин по фактору V Leiden и гибелью плода, а проспективные когортные работы этой связи не выявили. Таким образом, существующие на сегодняшний день данные позволяют однозначно утверждать, что ни мутации фактора V Leiden, ни дефицит протеина C/S, ни другие механизмы, приводящие к развитию врожденной тромбофилии, не являются напрямую причинами преэклампсии, отслойки плаценты, замедления роста плода или невынашивания, хотя и могут рассматриваться как факторы риска развития этих состояний.

Другой проблемой, тесно связанной с невынашиванием беременности, является иммунный ответ организма матери на антигены, вырабатываемые плодом. Многочисленные исследования показали, что единственным гормоном, повышающим толерантность организма матери к растущему плоду и регулирующим баланс Th1/Th2, является прогестерон (рис. 4). Хорошо известны также проблемы ведения беременности у пациенток, страдающих антифосфолипидным синдромом. Эта системная патология оказывает негативное влияние как на организм матери (вызывая тромбозы мелких и крупных сосудов), так и на развитие плода (акушерский анамнез женщин с антифосфолипидным синдромом, как правило, отягощен привычным невынашиванием – выкидышами и внутриутробной гибелью плода).

На ранних сроках беременности пациентки с антифосфолипидным синдромом должны получать низкомолекулярный гепарин. При этом следует понимать, что препарат назначается не для профилактики тромбозов, а для связывания антифосфолипидных антител, которые представляют опасность для развития плода. Низкомолекулярный гепарин должен назначаться исключительно при наличии показаний, поскольку он увеличивает риск развития кровотечений в родах. Для регуляции иммунного ответа беременных пытались использовать кортикостероиды, однако от этой практики пришлось отказаться из-за частого развития побочных эффектов (прежде всего, артериальной гипертонии, гестационного сахарного диабета и преждевременных родов).

Наиболее важным в ведении пациенток с преждевременными родами в анамнезе, по мнению профессора А.В. Соловьевой, является прегравидарная подготовка и правильное ведение I триместра беременности. В данном случае совершенно оправдано использование гестагенов, например дидрогестерона (Дюфастон®). Последний, в свою очередь, не только способствует коррекции прогестерон-дефицитных состояний до и во время беременности, но и характеризуется иммунотолерантным действием, блокирует действие натуральных киллеров и обладает решающим значением для успешной имплантации и благоприятного течения беременности4. Дидрогестерон обладает высоким профилем безопасности: не влияет на гемостаз и не оказывает нежелательных гормональных эффектов, так как связывается только с рецепторами прогестерона. Профессор А.В. Соловьева подчеркнула, что прогестерон на 35% снижает вероятность преждевременных родов, поэтому препараты прогестерона и его агонистов могут и должны назначаться пациенткам, находящимся в группе высокого риска по данному показателю.


Заключение

В рамках семинара были рассмотрены наиболее актуальные проблемы гинекологии: нарушения менструального цикла в репродуктивном возрасте, принципы назначения ЗГТ в период менопаузы, профилактика воспалительных заболеваний влагалища, предупреждение преждевременных родов. Эксперты в своих докладах подчеркивали необходимость назначения препаратов, эффективность и безопасность которых подтверждена клиническими исследованиями. Так, например, дидрогестерон (Дюфастон®), применяемый для коррекции прогестероновой недостаточности уже на протяжении 40 лет, хорошо зарекомендовал себя в клинической практике. Дюфастон® разрешен для применения как для лечения гинекологических заболеваний, так и во время беременности. Патогенетически обусловлено включение в комплексную терапию бактериальных вагинозов такого препарата на основе органических кислот, как Вагинорм-С®. Такая схема терапии позволяет добиться быстрого и устойчивого терапевтического эффекта, что подтверждено рядом клинических испытаний.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: медицинский форум акушеров и гинекологов, дисбиоз влагалища, нарушения менструального цикла, менопаузальные расстройства, патология беременности, гинекология, акушерство

1. Cagnacci A., Cannoletta M., Palma F. et al. Menopausal symptoms and risk factors for cardiovascular disease in postmenopause // Climacteric. 2012. Vol. 15. № 2. P. 157–162.
2. Svejme O., Ahlborg H.G., Nilsson J.Å., Karlsson M.K. Early menopause and risk of osteoporosis, fracture and mortality: a 34-year prospective observational study in 390 women // BJOG. Vol. 119. № 7. P. 810–816.
3. Fournier A., Berrino F., Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with diff erent hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study // Breast Cancer Res. Treat. 2008. Vol. 107. № 2. P. 307–308.
4. Di Renzo G.C., Mattei A., Gojnic M., Gerli S. Progesterone and pregnancy // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 17. № 6. P. 598–600.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?