количество статей
2727

Важность ранней инициации инсулинотерапии. Выбор оптимального инсулина на старте

Мисникова И.В. (д.м.н.)
ГУ «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского»
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №6 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье обосновывается необходимость ранней инициации инсулинотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа. 

Доказано, что назначение аналогов инсулина (Лантус®) в качестве стартовой терапии СД 2 типа эффективно в достижении индивидуальных целей HbA1c и безопасно в отношении риска гипогликемии.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет, инсулинотерапия, инсулин, эндокринология
В статье обосновывается необходимость ранней инициации инсулинотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа. 

Доказано, что назначение аналогов инсулина (Лантус®) в качестве стартовой терапии СД 2 типа эффективно в достижении индивидуальных целей HbA1c и безопасно в отношении риска гипогликемии.

Основными целями лечения сахарного диабета (СД) 2 типа являются предотвращение поздних осложнений и продление жизни пациентов. Многочисленные исследования подтверждают важность контроля гликемии и гликированного гемоглобина (HbA1c) в течение всего периода заболевания с момента установления диагноза. Прежде всего, это связано с доказанным уменьшением риска микрососудистых осложнений при снижении HbA1c [1]. В то же время результаты ряда исследований (ACCORD, VADT), проведенных в последние годы, показали, что достижение компенсации диабета не является гарантией снижения риска макрососудистых осложнений и сердечно-сосудистой смертности. Более того, в исследовании ACCORD смертность в группе интенсивной терапии была выше по сравнению с группой стандартного лечения [2, 3].

Однако субанализ данных исследований ACCORD и VADT показал, что строгий гликемический контроль имеет преимущества у определенной категории больных. Так, в исследовании ACCORD больные без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе и с исходным HbA1c < 8% имели меньший риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов по сравнению с группой стандартного лечения. В исследовании VADT у больных группы интенсивного контроля с длительностью диабета менее 15 лет и кальциевым индексом (предиктор развития сердечно-сосудистых катастроф) < 100 Eд отмечен меньший риск сердечно-сосудистых событий по сравнению с аналогичной группой больных, получавших стандартную терапию. Возможно, строгий гликемический контроль способен снижать риск макрососудистых осложнений при условии его осуществления с момента установления диагноза СД 2 типа.

Результаты аутопсий демонстрируют, что ранние сосудистые поражения возникают задолго до клинических проявлений диабета. В механизмах формирования так называемых липидных полосок в сосудах принимают участие оксидативный стресс, повышение уровня провоспалительных цитокинов и гликирование белков вследствие гипергликемии. Гипергликемия способствует превращению липидных полосок в атеросклеротические бляшки. Предполагается, что раннее назначение инсулина может предотвратить сосудистое поражение [4], в то время как коррекция гликемии после длительного периода гипергликемии не приводит к регрессии атеросклеротических изменений в сосудах. Таким образом, результаты последних исследований демонстрируют необходимость индивидуализированного выбора целей терапии у пациентов с СД 2 типа. Это нашло свое отражение в консенсусе экспертов Российской ассоциации эндокринологов, который рекомендует выбирать целевое значение HbA1c в зависимости от возраста больного, наличия тяжелых осложнений и степени риска гипогликемических реакций (рис. 1) [5].

Известно, что большинство больных СД 2 типа не достигают целевых значений по уровню HbA1c. Исследование, проведенное в 30 медицинских центрах США, продемонстрировало, что из 66% больных СД 2 типа с повышенным уровнем HbA1c интенсивная сахароснижающая терапия была назначена только 44,4% пациентов [6]. Это означает, что эндокринологи должны применять более активную тактику ведения больных СД 2 типа, направленную на достижение поставленных целей лечения. Инсулин является наиболее эффективным средством борьбы с гипергликемией, однако частота его использования в терапии больных СД 2 типа остается относительно низкой. Препятствиями для своевременного назначения инсулинотерапии часто являются как сопротивление со стороны больного, так и пассивная позиция врача. 

В ряде случаев больной уверен, что инъекции инсулина назначаются на последней стадии болезни и инсулин вызывает осложнения. У некоторых больных отказ от использования инсулина связан с психологическими причинами. Врач, опасаясь негативной реакции со стороны больного, может искусственно затягивать время старта инсулинотерапии. В руководстве по лечению СД 2 типа 2005 г. эксперты Международной диабетической федерации (IDF) рекомендуют с самого начала лечения диабета объяснить больному, что инсулин – одно из потенциальных средств терапии, которое применяется для достижения оптимального уровня глюкозы крови. Начинать лечение инсулином следует в тех случаях, когда исчерпаны возможности пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) в достижении целевых значений уровня гликемии. Врач должен назначать инсулин еще до того, как на фоне применения максимальных доз ПССП появятся клинические признаки декомпенсации диабета, что обычно бывает при уровне HbA1c > 7,5%. Следует объяснить больным, что вначале назначаются небольшие дозы инсулина для предотвращения развития гипогликемии, но из-за инсулинорезистентности, сопутствующей СД 2 типа, дозы могут увеличиваться, достигая 50–100 МЕ в день [7].

Важным вопросом является оптимальный выбор препарата инсулина для стартовой терапии. Современные подходы к инициации инсулинотерапии сахарного диабета отражены в ряде международных рекомендаций по лечению СД 2 типа (табл. 1), таких как консенсус Американской диабетической ассоциации (АDA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) [8], стандарты Международной диабетической федерации (IDF) [6], а также в рекомендациях Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE) [9], Канадской диабетической ассоциации (CDA) [10] и Национального института клинического мастерства (NICE), Великобритания [11]. Следует отметить, что в большинстве руководств наиболее простым и удобным стартом инсулинотерапии признано назначение длительно действующего базального инсулина перед сном или инъекции готовых смесей инсулина (премикс, двухфазный инсулин) перед приемом пищи 1–2 раза в день [14, 15]. Однако выбор между этими двумя видами терапии остается предметом дискуссии.

В ретроспективном 36-месячном наблюдательном исследовании изучалась сравнительная эффективность и безопасность назначения инсулина НПХ, инсулина детемир, инсулина гларгин и готовых смесей в качестве стартовой терапии [16]. Были использованы данные 8009 больных СД 2 типа из Национальной медицинской компьютерной базы данных Великобритании The Health Improvement Network (THIN), необходимые сведения об уровне HbA1c имелись для 4337 больных. У исследуемой группы исходный уровень HbA1c составил 9,5 ± 1,6%, а через 12 месяцев терапии инсулином – 8,4 ± 1,5%. Интересно, что в течение года, предшествующего назначению инсулина, средний показатель HbA1c вырос с 8,93 до 9,5%, то есть решение о стартовой терапии инсулином у этих пациентов должно было быть принято минимум на год раньше. Наибольшее снижение HbA1c было отмечено в группах пациентов, получавших терапию гларгином и готовыми смесями (-1,2%), наименьшее – в группе НПХ-инсулина (-0,9%). Причем после стандартизации выборки в группе больных, получавших Лантус® (инсулин гларгин), наблюдалось достоверно более выраженное снижение HbA1c по сравнению с другими вариантами терапии (готовыми смесями и НПХ-инсулином) (рис. 2).

В то же время длительность терапии без смены режима была наибольшей на фоне готовых смесей, хотя в этой группе отмечалось наибольшее увеличение массы тела и применялись более высокие дозы инсулина. Ряд исследований подтверждают преимущества использования аналогов инсулина, как продленного действия, так и в составе готовых смесей, перед человеческими инсулинами в отношении риска гипогликемических реакций, что нашло отражение во многих стандартах лечения СД. В исследовании, проводившемся по принципу «лечение до достижения цели» (treat to target), была продемонстрирована более высокая безопасность добавления инсулина Лантус® при неэффективности пероральных сахароснижающих препаратов по сравнению с добавлением НПХ-инсулина. Так, ночные гипогликемии на 42% реже встречались в группе больных, получавших Лантус®, количество пациентов, достигших уровня HbA1c < 7% без ночных гипогликемических реакций на фоне терапии инсулином гларгин, было на 25% больше по сравнению с группой больных, получавших НПХ-инсулин [17]. Похожие результаты были получены в исследовании LANMET, в котором терапия инсулином Лантус® сопровождалась достоверно меньшим риском развития ночной гипогликемии по сравнению с лечением НПХ-инсулином (12,6% и 28,8% соответственно, p = 0,011) [18].

О более низком риске гипогликемических реакций на фоне терапии инсулином гларгин свидетельствуют и результаты метаанализов. Так, метаанализ четырех исследований, включавших более 2000 пациентов, продемонстрировал, что на фоне терапии инсулином Лантус® симптоматические гипогликемии возникали на 11% реже (р = 0,0006), а ночные – на 26% реже (р < 0,0001), чем при использовании НПХ-инсулина [19]. В другом метаанализе, включавшем данные 11 исследований (5074 больных СД), терапия инсулином Лантус® была ассоциирована с более низким риском подтвержденных гипогликемий (на 21,6%, р < 0,05) и тяжелых гипогликемий (на 23,9%, р < 0,05) по сравнению с терапией инсулином НПХ [20].

Результаты последних исследований продемонстрировали дополнительные преимущества аналогов инсулина продленного действия перед человеческими инсулинами. Известно, что у больных СД 2 типа, находящихся на терапии пероральными сахароснижающими препаратами, отмечается прогрессирование дисфункции β-клеток. Назначение инсулина, даже без титрации дозы для снижения гликемии, уменьшает стрессорное воздействие на β-клетки и увеличивает степень конверсии интактного проинсулина [21]. Значительное увеличение уровня интактного проинсулина является ранним маркером дисфункции β-клеток [22, 23, 24]. Повышенный уровень интактного проинсулина стимулирует активность адипоцитов и уменьшает уровень циркулирующего адипонектина. Интактный проинсулин повышает уровень ингибитора активатора плазминогена 1, что ассоциировано с толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий [25]. Назначение базального инсулина в вечернее время больным СД 2 типа с неадекватным контролем гликемии на фоне терапии метформином и препаратами сульфонилмочевины приводит не только к улучшению показателей гликемии натощак, но и к улучшению функции β-клеток в течение дня [26]. Лантус® оказывает дополнительное положительное воздействие на функцию β-клеток по сравнению с НПХ-инсулином при одинаковой схеме введения этих препаратов перед сном (рис. 3). Лантус в большей степени уменьшает стрессорное воздействие на β-клетки в вечернее время, что, возможно, связано с более длительным профилем действия препарата.

В заключение отметим: сахарный диабет 2 типа является прогрессирующим заболеванием, поэтому со временем большинство больных СД 2 типа нуждаются в добавлении к лечению инсулина. Ранняя инициация инсулинотерапии позволяет не только снизить гипергликемию и достичь поставленных целей лечения, но и, возможно, улучшает функцию β-клеток. Большинство международных и национальных руководств по лечению СД 2 типа рекомендуют использование в качестве стартовой терапии базального инсулина, а также отдают предпочтение аналогам инсулина, как более безопасным в отношении риска гипогликемии. Назначение инсулина Лантус® в качестве стартовой терапии СД 2 типа позволяет достичь индивидуальных целей лечения при минимальном риске гипогликемических реакций.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет, инсулинотерапия, инсулин, эндокринология

1. Gore M.O., McGuire D.K. The 10-year post-trial follow-up of the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS): cardiovascular observations in context // Diab. Vasc. Dis. Res. 2009. Vol. 6. № 1. P. 53–55.
2. Duckworth W., Abraira C., Moritz T., Reda D., Emanuele N., Reaven P.D., Zieve F.J., Marks J., Davis S.N., Hayward R., Warren S.R., Goldman S., McCarren M., Vitek M.E., Henderson W.G., Huang G.D.; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. № 2. P. 129–139.
3. Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P., Goff D.C. Jr., Bigger J.T., Buse J.B., Cushman W.C., Genuth S., Ismail-Beigi F., Grimm R.H. Jr., Probstfield J.L., Simons-Morton D.G., Friedewald W.T.; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. № 24. P. 2545–2559.
4. Wysham C. When does tight glycemic control affect CVD risk? // Posted March 25, 2011. www.betacellsindiabetes.org/expertblog.
5. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Майоров А.Ю., Мкртумян А.М., Петунина Н.А., Сухарева О.Ю. Проект «Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии сахарного диабета 2 типа» // Сахарный диабет. 2011. Т. 50. № 1. С. 95–105.
6. Grant R.W., Buse J.B., Meigs J.B.; University HealthSystem Consortium (UHC) Diabetes Benchmarking Project Team. Quality of diabetes care in U.S. academic medical centers: low rates of medical regimen change // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. № 2. P. 337–442.
7. Global guideline for type 2 diabetes. International Diabetes Federation, 2005 // www.idf.org.
8. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B., Ferrannini E., Holman R.R., Sherwin R., Zinman B.; American Diabetes Association; European Association for Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2009. Vol. 32. № 1. P. 193–203.
9. Rodbard H.W., Jellinger P.S., Davidson J.A., Einhorn D., Garber A.J., Grunberger G., Handelsman Y., Horton E.S., Lebovitz H., Levy P., Moghissi E.S., Schwartz S.S. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus: an algorithm for glycemic control // Endocr. Pract. 2009. Vol. 15. № 6. P. 540–559.
10. Canadian Diabetes Association 2008 Clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada. Canadian Diabetes Association, 2008 // www.diabetes.ca.
11. Type 2 diabetes: newer agents. Royal College of Physicians, 2009 // www.nice.org.uk.
12. Vaag A., Lund S.S. Insulin initiation in patients with type 2 diabetes mellitus: Treatment guidelines, clinical evidence and patterns of use of basal versus premixed insulin analogues // Eur. J. Endocrinol. 2011. Sep. 19. [Epub. ahead of print].
13. Vaag A., Lund S.S. Insulin initiation in patients with type 2 diabetes mellitus: Treatment guidelines, clinical evidence and patterns of use of basal versus premixed insulin analogues // Eur. J. Endocrinol. 2011. Sep. 19. [Epub. ahead of print].
14. Monami M., Marchionni N., Mannucci E. Long-acting insulin analogues versus NPH human insulin in type 2 diabetes: a meta-analysis // Diabetes Res. Clin. Pract. 2008. Vol. 81. № 2. P. 184–189.
15. Davidson J.A., Liebl A., Christiansen J.S., Fulcher G., Ligthelm R.J., Brown P., Gylvin T., Kawamori R. Risk for nocturnal hypoglycemia with biphasic insulin aspart 30 compared with biphasic human insulin 30 in adults with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis // Clin. Ther. 2009. Vol. 31. № 8. P. 1641–1651.
16. Gordon J., Pockett R.D., Tetlow A.P., McEwan P., Home P.D. A comparison of intermediate and long-acting insulins in people with type 2 diabetes starting insulin: an observational database study // Int. J. Clin. Pract. 2010. Vol. 64. № 12. P. 1609–1618.
17. Riddle M.C., Rosenstock J., Gerich J.; Insulin Glargine 4002 Study Investigators. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. № 11. P. 3080–3086.
18. Yki-Järvinen H., Dressler A., Ziemen M.; HOE 901/300s Study Group. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. HOE 901/3002 Study Group // Diabetes Care. 2000. Vol. 23. № 8. P. 1130–1136.
19. Rosenstock J., Dailey G., Massi-Benedetti M., Fritsche A., Lin Z., Salzman A. Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. № 4. P. 950–955.
20. Mullins P., Sharplin P., Yki-Jarvinen H., Riddle M.C., Haring H.U. Negative binomial meta-regression analysis of combined glycosylated hemoglobin and hypoglycemia outcomes across eleven Phase III and IV studies of insulin glargine compared with neutral protamine Hagedorn insulin in type 1 and type 2 diabetes mellitus // Clin. Ther. 2007. Vol. 29. № 8. P. 1607–1619.
21. Pfützner A., Lorra B., Abdollahnia M.R., Kann P.H., Mathieu D., Pehnert C., Oligschleger C., Kaiser M., Forst T. The switch from sulfonylurea to preprandial short-acting insulin analog substitution has an immediate and comprehensive beta-cell protective effect in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetes Technol. Ther. 2006. Vol. 8. № 3. P. 375–384.
22. Pfützner A., Kunt T., Hohberg C., Mondok A., Pahler S., Konrad T., Lübben G., Forst T. Fasting intact proinsulin is a highly specific predictor of insulin resistance in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2004. Vol. 27. № 3. P. 682–687.
23. Kirchhoff K., Machicao F., Haupt A., Schäfer S.A., Tschritter O., Staiger H., Stefan N., Häring H.U., Fritsche A. Polymorphisms in the TCF7L2, CDKAL1 and SLC30A8 genes are associated with impaired proinsulin conversion // Diabetologia. 2008. Vol. 51. № 4. P. 597–601.
24. Fritsche A., Madaus A., Stefan N., Tschritter O., Maerker E., Teigeler A., Häring H., Stumvoll M. lationships among age, proinsulin conversion, and beta-cell function in nondiabetic humans // Diabetes. 2002. Vol. 51. Suppl. 1. P. S234–S239.
25. Haffner S.M., D'Agostino R., Mykkänen L., Hales C.N., Savage P.J., Bergman R.N., O'Leary D., Rewers M., Selby J., Tracy R., Saad M.F. Proinsulin and insulin concentrations in relation to carotid wall thickness: Insulin Resistance Atherosclerosis Study // Stroke. 1998. Vol. 29. № 8. P. 1498–1503.
26. Forst T., Larbig M., Hohberg C., Forst S., Diessel S., Borchert M., Roth W., Pfützner A. Adding insulin glargine vs NPH insulin to metformin results in a more efficient postprandial beta-cell protection in individuals with type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2010. Vol. 12. № 5. P. 437–441.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео