количество статей
2716
Медицинский форум

VI съезд ревматологов России. Симптоматическая терапия ревматических заболеваний

Сателлитный симпозиум компании «Сотекс»
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Ревматология, травматология и ортопедия" № 1 (34) | 2013
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Хронические заболевания суставов, такие как ревматоидный артрит и остеоартроз, сопровождаются не только постепенной утратой функции пораженного сустава, но и болевым синдромом. Существующая патогенетическая терапия ревматических заболеваний не позволяет в полной мере решить проблему уменьшения выраженности клинических проявлений, а значит, симптоматическая терапия не утратила своей актуальности. Какие нестероидные противовоспалительные препараты выбрать в конкретном случае? Почему «вторую молодость» переживают симптоматические медленнодействующие препараты? Эти и другие вопросы обсуждались во время симпозиума, состоявшегося в рамках VI съезда ревматологов России (Москва, 16 мая 2013 г.).
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: хондрогард, хондроитина сульфат
Хронические заболевания суставов, такие как ревматоидный артрит и остеоартроз, сопровождаются не только постепенной утратой функции пораженного сустава, но и болевым синдромом. Существующая патогенетическая терапия ревматических заболеваний не позволяет в полной мере решить проблему уменьшения выраженности клинических проявлений, а значит, симптоматическая терапия не утратила своей актуальности. Какие нестероидные противовоспалительные препараты выбрать в конкретном случае? Почему «вторую молодость» переживают симптоматические медленнодействующие препараты? Эти и другие вопросы обсуждались во время симпозиума, состоявшегося в рамках VI съезда ревматологов России (Москва, 16 мая 2013 г.).
Д.м.н. А.Е. Каратеев
Д.м.н. А.Е. Каратеев
Рис. 1. Динамика числа серьезных осложнений со стороны ЖКТ у больных ревматоидным артритом за 12 лет
Рис. 1. Динамика числа серьезных осложнений со стороны ЖКТ у больных ревматоидным артритом за 12 лет
Рис. 2. Сравнительная суммарная переносимость мелоксикама и диклофенака (данные исследования MELISSA)
Рис. 2. Сравнительная суммарная переносимость мелоксикама и диклофенака (данные исследования MELISSA)
Рис. 3. Частота выявления язв и множественных эрозий ЖКТ у больных, принимавших мелоксикам и диклофенак, в период 2002–2004 гг. (данные НИИР РАМН)
Рис. 3. Частота выявления язв и множественных эрозий ЖКТ у больных, принимавших мелоксикам и диклофенак, в период 2002–2004 гг. (данные НИИР РАМН)
Д.м.н. Л.И. Алексеева
Д.м.н. Л.И. Алексеева
Д.С. Зубков
Д.С. Зубков
Рис. 4. Структурно-модифицирующие свойства хондроитина сульфата
Рис. 4. Структурно-модифицирующие свойства хондроитина сульфата
Рис. 5. Влияние хондроитина сульфата на торможение потери суставного хряща у пациентов с остеоартрозом
Рис. 5. Влияние хондроитина сульфата на торможение потери суставного хряща у пациентов с остеоартрозом
Рис. 6. Оценка эффективности, переносимости и безопасности Хондрогарда у больных остеоартрозом
Рис. 6. Оценка эффективности, переносимости и безопасности Хондрогарда у больных остеоартрозом

Нестероидные противовоспалительные препараты в практике ревматолога

Как отметил д.м.н. Андрей Евгеньевич КАРАТЕЕВ (Научно-ис­следовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой РАМН), сегодня существуют два основных подхода к терапии ревматических заболеваний. Первый предполагает использование средств, воздействующих на основные звенья патогенеза, прежде всего генно-инженерных биологических препаратов, второй – медикаментов, купирующих болевой синдром, в первую очередь нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Когда генно-инженерные биологические препараты стали применяться в клинической практике, сложилось мнение, что эти средства позволят полностью отказаться от традиционных НПВП. Однако вскоре стало ясно, что потребность в НПВП у пациентов сохраняется.

Согласно научным данным, в основе болевого синдрома далеко не всегда лежит то или иное заболевание. Например, люмбалгия в 70% случаев обусловлена функциональными причинами и лишь в 1% – наличием у пациента прогрессирующей патологии позвоночника1. В то же время наличие на рентгенограмме или томограмме признаков патологии позвоночника слабо коррелирует с выраженностью болевого синдрома. Тем не менее российские врачи продолжают назначать многочисленные обследования всем, кто обращается за помощью по поводу боли в спине. Пока пациент получает направления и проходит процедуры, боль из острой переходит в хроническую, то есть утрачивает защитную функцию и становится самостоятельным заболеванием.

Многие проблемы, с которыми сталкиваются пациенты с хронической болью, врачи создают сами, предлагая пациенту потерпеть или свыкнуться с болью.

Расхожее мнение о том, что от боли не умирают, давно опровергнуто: болевой синдром приводит к выбросу катехоламинов, развитию депрессии, увеличивает риск возникновения тромбозов и повышения артериального давления. Известно, что эпизоды боли в спине чаще 1 раза в сутки в 2,13 раза повышают риск гибели от сердечно-сосудистых причин2.

Надо также учитывать, что взгляды врача и пациента на цели лечения не всегда совпадают. Пациенту важен не диагноз, а самочувствие. Именно поэтому врач, который быстро избавляет пациента от боли, имеет репутацию хорошего, а тот, кто не уделяет внимания купированию болевого синдрома, – бесполезного. Однако, как показывают масштабные зарубежные исследования, изучающие эффективность симптоматической терапии, избавить пациента от боли чрезвычайно сложно. Согласно данным, полученным в Великобритании, в 30–60% случаев пациенты с хронической болью требуют замены препарата уже в первые месяцы лечения3. Это означает, что 30–60% пациентов недовольны лечащим врачом.

Лечение хронической боли осложняется и тем, что в ее основе лежит множество патогенетических механизмов. Даже если заболевание, вызвавшее хроническую боль, не относится к воспалительным, воспаление участвует в развитии болевого синдрома, а значит, он будет сопровождаться повышением уровня интерлейкинов 1 и 6, фактора некроза опухоли альфа, простагландинов. Помимо воспалительных процессов в патогенезе болевого синдрома особое место занимают энтезопатии, мышечный спазм, нарушение биомеханики сустава.

На каждое звено патогенеза хронической боли нужно воздействовать отдельно. Так, для борьбы с мышечным спазмом применяются миорелаксанты, для восстановления нормальной биомеханики – ортезы. В каждом конкретном случае необходимо учитывать возможные механизмы формирования хронической боли и назначать соответствующее лечение.

Безусловно, для симптоматической терапии болевого синдрома у пациентов с заболеваниями опорно-двигательного аппарата могут (и должны) применяться средства разных фармакологических групп, однако лечение целесообразно начинать с приема НПВП.

Применение НПВП может быть сопряжено с риском развития нежелательных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сердечно-сосудистой системы. Задача врача заключается в том, чтобы прогнозировать нежелательные явления и принимать меры, направленные на предотвращение их развития.

Гастропатии (кровотечения, перфорации, язвы) и сердечно-сосудистые осложнения (инфаркты, инсульты, внезапная коронарная смерть) на фоне приема НПВП развиваются приблизительно с одинаковой частотой, их распространенность составляет 0,5–1 случаев на 100 больных в год.

К факторам риска, повышающим вероятность нежелательных явлений со стороны ЖКТ, относят пожилой возраст, применение лекарственных средств, влияющих на свертываемость крови, эрозивно-язвенные заболевания ЖКТ в анамнезе, прием высоких доз НПВП или комбинации препаратов данной группы.

Вероятность развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы также поддается прогнозированию: она возрастает у пациентов старших возрастных групп, страдающих гипертонической болезнью в стадии декомпенсации, ишемической болезнью сердца, а также у пациентов, имеющих в анамнезе операции по коронарному стентированию, и т.д.

Сегодня российский фармацевтический рынок предлагает множество препаратов группы НПВП. В целом за последние годы подход к лечению ревматических заболеваний существенно изменился: вместо неселективных НПВП чаще используют умеренно-селективные и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), что, по данным докладчика, привело к снижению частоты гастропатий, обусловленных приемом НПВП (рис. 1)4.

Препаратами, в наибольшей степени повлиявшими на уменьшение числа гастропатий, считаются умеренно-селективные НПВП – нимесулид и мелоксикам. Хорошая переносимость мелоксикама была отмечена в ряде научных работ, например в исследовании MELISSA (Meloхicam Large Scale International Study Safety Assessment) (рис. 2)5. В ходе этого исследования, в котором участвовали 9323 пациента с остеоартрозом, нежелательные явления и случаи отмены НПВП при применении мелоксикама наблюдались статистически значимо (p < 0,01) реже, чем при использовании диклофенака.

Другая работа, проведенная в нашей стране, показала, что применение мелоксикама сопряжено с меньшим риском развития осложнений со стороны ЖКТ по сравнению с диклофенаком (рис. 3)6.

Интересно, что диклофенак, традиционно считавшийся безопасным для сердечно-сосудистой системы препаратом, согласно данным P. McGettigan и D. Henry7, способен повышать риск сосудистых катастроф на 40%. Благодаря отсутствию влияния на анти­тромбоцитарное действие аспирина мелоксикам, напротив, хорошо сочетается с приемом низких доз аспирина, назначаемых многим пациентам старших возрастных групп с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Как особо подчеркнул А.Е. Ка­ратеев, не следует забывать и о таком неоспоримом достоинстве мелоксикама, как доверие к нему врачей и пациентов.

Другое средство из группы НПВП – нимесулид – также хорошо знакомо российской аудитории. Нимесулид показан для лечения хронической и острой боли. Безопасность нимесулида в отношении риска развития гастропатий подтверждена в ряде исследований8. Препарат хорошо переносится. Его дженерики, например Немулекс, отличаются умеренными ценами.

И наконец, еще одно известное средство – кетопрофен. Этот неселективный НПВП успешно применяется в разных областях медицины, однако при его использовании надо обращать внимание на состояние ЖКТ и при необходимости назначать гастропротективные средства. В то же время, как и большинство других неселективных НПВП, этот препарат не вызывает осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, что делает его незаменимым в некоторых клинических ситуациях. Дженерики кетопрофена, в частности препарат Фламакс, характеризуются приемлемой ценой и высоким качест­вом.

Завершая выступление, д.м.н. А.Е. Каратеев подчеркнул, что врач должен в каждом конкретном случае индивидуально подходить к выбору НПВП для купирования болевого синдрома.

Место симптоматических медленнодействующих препаратов в терапии остеоартроза

В начале своего выступления д.м.н. Людмила Ивановна АЛЕКСЕЕВА (Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой РАМН) обозначила основные цели терапии остеоартроза – замедление прогрессирования заболевания и уменьшение выраженности симптомов.

Во многих клинических рекомендациях по лечению остеоартроза различной локализации упоминаются симптоматические препараты замедленного действия, прежде всего глюкозамин и хондроитина сульфат. Последний включен в рекомендации EULAR (The European League Against Rheumatism – Европейская антиревматическая лига) по лечению остеоартроза коленных суставов (уровень доказательности – 1А), тазобедренных суставов (уровень доказательности – 1В), суставов кистей (уровень доказательности – 1В). Важнейшим механизмом развития остеоартроза является так называемый цитокиновый штурм, воздействующий на все звенья патогенеза заболевания. Он влияет на ремоделирование хряща и субхондральной кости, а также, что очень важно, приводит к активации системы белков ядерного фактора «каппа би» (NF-κB), наблюдаемой при многих хронических неинфекционных заболеваниях (болезнь Альцгеймера, псориаз, атеросклероз, болезнь Паркинсона). Последнее обстоятельство указывает на то, что система белков NF-κB имеет общесоматическое значение, а ее активация представляет серьезнейшую проблему.

Хондроитина сульфат способен ингибировать активацию NF-κB, благодаря чему синтез цитокинов уменьшается и прогрессирование болезни замедляется. В частности, на фоне приема хондроитина сульфата наблюдается замедление сужения суставной щели – на сегодняшний день основного маркера скорости развития остеоартроза (рис. 4)9.

Еще одним показателем, позволяющим оценивать состояние пораженного остеоартрозом сустава, является объем хряща (он вычисляется на основании данных МРТ-исследования) – по мере развития остеоартроза объем хряща уменьшается. Доказано, что применение хондроитина сульфата замедляет этот процесс (рис. 5)10 и снижает суточную потребность в НПВП, что косвенно указывает на противовоспалительный эффект хондроитина сульфата11.

При остеоартрозе наблюдается ускорение костной резорбции субхондральной кости. Хондроитина сульфат уменьшает экспрессию гена RANKL, что приводит к замедлению резорбции и восстановлению нормального течения процессов костного ремоделирования.

Л.И. Алексеева привела результаты исследования, в ходе которого оценивали эффективность терапии хондроитина сульфатом не только сразу после завершения курса, но и через год. Было показано, что применение хондроитина сульфата достоверно снижает число обострений остеоартроза, а также госпитализаций и обращений за амбулаторной помощью по поводу данного заболевания. Кроме того, уменьшение выраженности болевого синдрома на фоне приема хондроитина сульфата способствовало снижению частоты обострений гипертонической болезни и других сопутствующих заболеваний12.

Относительно недавно на российском рынке появился препарат Хондрогард, инъекционная форма хондроитина сульфата. С целью оценки его эффективности, переносимости и безопасности в 2012 г. под руководством Л.И. Алексеевой было проведено двухмесячное проспективное исследование. В исследовании приняли участие 70 пациентов с остео­артрозом II–III стадии, которые получали Хондрогард по следующей схеме: три инъекции по 1 мл (100 мг) через день, начиная с четвертой инъекции по 2 мл (200 мг) через день, курс 25–30 инъекций.

Эффект от лечения наблюдался уже на 23-й день, то есть инъекционная форма хондроитина сульфата начинает действовать быстрее пероральной, что позволяет сократить длительность стартового курса НПВП, назначаемого на время, пока не начнет действовать хондроитина сульфат.

Пациенты и врачи отметили не только быстрое начало действия Хондрогарда, но и высокую эффективность препарата в отношении симптомов остеоартроза: через 2 месяца терапии индекс WOMAC уменьшился на 465 мм по сравнению с исходным значением, выраженность функциональной недостаточности – на 37%, боли – на 43%, скованности – на 41% (рис. 6)13.

По окончании исследования хороший эффект был отмечен у 59% пациентов, удовлетворительный – у 31%. Докладчик подчеркнула, что эти показатели можно считать очень хорошими, когда речь идет о двухмесячном курсе симптоматических препаратов замедленного действия.

И наконец, еще одно важнейшее свидетельство в пользу способности хондроитина сульфата влиять не только на симптомы заболевания, но и на его прогрессирование – снижение потребности пациентов в тотальном эндопротезировании.

Еще одна группа препаратов для лечения остеоартроза – средства на основе неомыляемых соединений масла авокадо/сои – продемонстрировала эффективность в отношении остеоартроза тазобедренных суставов. Структурно-модифицирующий эффект препаратов был показан в метаанализе контролируемых клинических исследований14. Имеются данные и об эффективности ингибиторов интерлейкина-1 в отношении симптомов остеоартроза15.

Л.И. Алексеева завершила выступление коротким рассказом о применении препаратов на основе гиалуроновой кислоты. Сегодня на фармацевтическом рынке представлен ряд средств, действующим веществом которых является гиалуроновая кислота или ее производные. Препараты различаются молекулярной массой, но не эффективностью16. Все препараты гиалуроновой кислоты эффективно влияют на симптомы остеоартроза коленных суставов: уменьшают боль, скованность, увеличивают объем движений в пораженных суставах. В частности, данные российского исследования, в котором изучали препарат Синокром, показали, что курс из 5 инъекций позволяет снизить дозу НПВП почти у половины больных17.

В наши дни симптоматические препараты замедленного действия переживают ренессанс. Они широко применяются у пациентов с остеоартрозом и уменьшают не только симптомы заболевания, но и скорость его прогрессирования.

Юридические аспекты в работе врача

Наделавший шума Федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» породил множество мифов. Один из них гласит: сотрудничество врачей и фармацевтических компаний запрещено на законодательном уровне.

Вот как прокомментировал эту ситуацию Дмитрий Сергеевич ЗУБКОВ, ведущий юрист Ассоциации травматологов-ортопедов г. Москвы.

Действительно, в статье 74 Феде­рального закона от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» предусмотрены определенные ограничения в отношении профессиональной деятельности медицинских работников, но о полном запрете сотрудничества речь не идет. Итак, медицинские работники не вправе:

1) принимать от организаций, занимающихся разработкой, производством и/или реализацией лекарственных препаратов, медицинских изделий, организаций, обладающих правами на использование торгового наименования лекарственного препарата, организаций оптовой торговли лекарственными средствами, аптечных организаций (их представителей, иных физических и юридических лиц, осуществляющих свою деятельность от имени этих организаций) подарки, денежные средства, а также принимать участие в развлекательных мероприятиях, проводимых за счет средств компаний, представителей компаний;
2) заключать с компанией, представителем компании соглашения о назначении или рекомендации пациентам лекарственных препаратов, медицинских изделий;
3) получать от компании, представителя компании образцы лекарственных препаратов, медицинских изделий для вручения пациентам;
4) предоставлять при назначении курса лечения пациенту недостоверную, неполную или искаженную информацию об используемых лекарственных препаратах, о медицинских изделиях;
5) осуществлять прием представителей фармацевтических компаний, производителей или продавцов медицинских изделий;
6) выписывать лекарственные препараты, медицинские изделия на бланках, содержащих информацию рекламного характера, а также на рецептурных бланках, на которых заранее напечатано наименование лекарственного препарата, медицинского изделия.

Каждый из этих запретов породил как минимум одну легенду. Например, первый пункт трансформировался в запрет на бесплатный обед в кафе во время симпозиума. Между тем фармацевтические компании по-прежнему имеют право организовывать мероприятия для участников конгрессов и симпозиумов, если в этих мероприятиях присутствует образовательный компонент. Вознаграждения врачам от фармкомпаний разрешены в тех случаях, когда речь идет о проведении клинических исследований, а также о педагогической или научной деятельности.

Положения второго пункта в российских реалиях звучат несколько странно. Договоры с фармкомпаниями о назначении препаратов в нашей стране никогда не подписывались. Этот пункт был заимствован из американского законодательства и в России практического значения не имеет, поскольку ограничивает практику, которая в нашей стране не ведется.

Запрет на получение образцов лекарственных средств для передачи пациентам действительно установлен. Он не действует только в том случае, когда речь идет о клинических исследованиях.

Ряд вопросов вызывает четвертое ограничение. К сожалению, на сегодняшний день не существует эталона полноты информации. Если врач, назначая пациенту 3–4 препарата, будет сообщать информацию о каждом хотя бы в объеме инструкции по применению, 15-минутная консультация превратится в часовую лекцию по фармакогнозии. То же относится и ко второй части запрета: даже простое перечисление полного списка дженериков ряда препаратов заняло бы большую часть времени, отведенного на прием.

Запрет на общение с представителями фармкомпаний, предусмотренный в пятом пункте, носит относительный, а не абсолютный характер. Врачи не имеют права общаться с медицинскими представителями в свое рабочее время, за исключением трех ситуаций:

1) в медицинском учреждении проводится клиническое исследование препарата, производимого фармкомпанией;
2) администрация медицинского учреждения организовала собрание сотрудников с целью повышения их профессионального уровня;
3) врач сообщил компании-производителю о нежелательных реакциях, развившихся на фоне применения препарата.

И наконец, в шестом пункте вопросы вызывает сама формулировка бланков, содержащих информацию рекламного характера. Приказом Минздрава России от 12.02.2007 № 110 утверждены формы бланков, на которых разрешено выписывать рецепты. Это специальный рецептурный бланк на наркотическое средство и психотропное вещество, а также формы 148-1/у-88 «Рецептурный бланк», 107-1/у «Рецептурный бланк», 148-1/у-04 (л) «Рецепт» и 107-1/у-06 (л) «Рецепт». Никакие другие образцы полиграфической продукции для указанных целей применяться не должны.

Заключение

На протяжении десятилетий симптоматическая терапия остается важнейшей составляющей лечения ревматических заболеваний. Даже сегодня, когда у врачей есть возможность повлиять на патогенез ревматоидного артрита, болезни Бехтерева и др., средства, снижающие выраженность симптомов, по-прежнему актуальны. В этих случаях ревматологи назначают НПВП.

Для симптоматического лечения другой группы заболеваний суставов – дегенеративных поражений, к которым относится, в частности, остеоартроз, помимо НПВП могут применяться так называемые симптоматические медленнодействующие препараты, не только влияющие на симптомы заболевания, но и оказывающие структурно-модифицирующее действие.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: хондрогард, хондроитина сульфат

1. Last A.R., Hulbert K. Chronic low back pain: evaluation and management // Am. Fam. Physician. 2009. Vol. 79. № 12. Р. 1067–1074.
2. Zhu K., Devine A., Dick I.M. et al. Association of back pain frequency with mortality, coronary heart events, mobility, and quality of life in elderly women // Spine (Phila Pa 1976). 2007. Vol. 32. № 18. Р. 2012–2018.
3. Gore M., Sadosky A.B., Leslie D.L. et al. Therapy switching, augmentation, and discontinuation in patients with osteoarthritis and chronic low back pain // Pain Pract. 2012. Vol. 12. № 6. Р. 457–468.
4. Каратеев А.Е. НПВП-гастропатия: динамика за 12 лет // Научно-практическая ревматология. 2001. № 3. С. 20–25.
5. Hawkey C., Kahan A., Steinbrück K. et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment // Br. J. Rheumatol. 1998. Vol. 37. № 9. Р. 937–945.
6. Каратеев А.Е. Гастродуоденальные осложнения на фоне приема мелоксикама в реальной клинической практике // Научно-практическая ревматология. 2006. № 1. С. 28–33.
7. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies // PLoS Med. 2011. Vol. 8. № 9. e1001098.
8. Castellsague J., Pisa F., Rosolen V. et al. Risk of upper gastrointestinal complications in a cohort of users of nimesulide and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Friuli Venezia Giulia, Italy // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. 2013. Vol. 22. № 4. Р. 365–375.
9. Reginster J., Kahan A., Vignon E. et al. A two-year prospective randomized double-blind controlled study assessing the effect of chondroitin sulfate on the structural progression of knee osteoarthritis: STOPP // Arthr. Rheum. 2006 (suppl.). AB–L42.
10. Tat S.K., Pelletier J.P., Vergés J. et al. Chondroitin and glucosamine sulfate in combination decrease the pro-resorptive properties of human osteoarthritis subchondral bone osteoblasts: a basic science study // Arthritis Res. Ther. 2007. Vol. 9. № 6. R117.
11. Wildi L.M., Raynauld J.P., Martel-Pelletier J. et al. Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesions in knee osteoarthritis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study using MRI // Ann. Rheum. Dis. 2011. Vol. 70. № 6. Р. 982–989.
12. Насонова В.А., Алексеева Л.И., Архангельская Г.С. и др. Итоги многоцентрового клинического исследования препарата Структум в России. Новые возможности в лечении остеоартроза и остеохондроза. М., 2006. С. 5–7.
13. Алексеева Л.И., Аникин С.Г., Зайцева Е.М. и др. Исследование эффективности, переносимости и безопасности препарата Хондрогард у пациентов с остеоартрозом // Фарматека. 2013. № 7. С. 60–64.
14. Christensen R., Bartels E.M., Astrup A. et al. Symptomatic efficacy of avocado-soybean unsaponifiables (ASU) in osteoarthritis (OA) patients: a meta-analysis of randomized controlled trials // Osteoarthritis Cartilage. 2008. Vol. 16. № 4. Р. 399–408.
15. Rintelen B., Neumann K., Leeb B.F. A meta-analysis of controlled clinical studies with diacerein in the treatment of osteoarthritis // Arch. Intern. Med. 2006. Vol. 166. № 17. Р. 1899–1906.
16. Divine J.G., Zazulak B.T., Hewett T.E. Viscosupplementation for knee osteoarthritis: a systematic review // Clin. Orthop. Relat. Res. 2007. № 455. Р. 113–122.
17. Лила А.М. Оптимизация лечения остеоартроза: препараты гиалуроновой кислоты // Consilium medicum. 2008. Т. 10. № 7. С. 124–128.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?