количество статей
3923
Теория

Витамин D и гормональный канцерогенез при раке предстательной железы

И.А. Тюзиков
С.Ю. Калинченко
М.И. Жиленко
Клиника профессора Калинченко, Москва
Российский университет дружбы народов, Москва
Адрес для переписки: Игорь Адамович Тюзиков, phoenix-67@list.ru
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Урология и Нефрология" №3 (32) | 2017
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
В обзорной статье обсуждается проблема, которой в отечественной литературе уделено недостаточно внимания, – роль дефицита витамина D в общем механизме гормонального канцерогенеза. Продемонстрированы отличия витамина D от классических витаминов. Показана важная роль витамина D как мощного метаболического гормона с множеством так называемых неклассических эффектов (антипролиферативным, антиапоптическим и антинеоангиогенным), которые позволяют рассматривать витамин D как стероидный гормон с онкостатическим и онкопрофилактическим свойством. Представлены возможные механизмы участия дефицита витамина D в процессах канцерогенеза в целом. На примере наиболее актуального гендерного онкологического заболевания – рака предстательной железы разобраны частные патогенетические механизмы реализации канцерогенных механизмов, ассоциированных с дефицитом витамина D, и противораковые эффекты, достигаемые при коррекции дефицита витамина D. На основании анализа доступных доказательных исследований сделан вывод о том, что поддержание оптимального уровня 25(ОН)D в крови (основной транспортной формы витамина D) в организме – один из эффективных методов профилактики онкологических заболеваний, в частности рака предстательной железы.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак предстательной железы, витамин D
В обзорной статье обсуждается проблема, которой в отечественной литературе уделено недостаточно внимания, – роль дефицита витамина D в общем механизме гормонального канцерогенеза. Продемонстрированы отличия витамина D от классических витаминов. Показана важная роль витамина D как мощного метаболического гормона с множеством так называемых неклассических эффектов (антипролиферативным, антиапоптическим и антинеоангиогенным), которые позволяют рассматривать витамин D как стероидный гормон с онкостатическим и онкопрофилактическим свойством. Представлены возможные механизмы участия дефицита витамина D в процессах канцерогенеза в целом. На примере наиболее актуального гендерного онкологического заболевания – рака предстательной железы разобраны частные патогенетические механизмы реализации канцерогенных механизмов, ассоциированных с дефицитом витамина D, и противораковые эффекты, достигаемые при коррекции дефицита витамина D. На основании анализа доступных доказательных исследований сделан вывод о том, что поддержание оптимального уровня 25(ОН)D в крови (основной транспортной формы витамина D) в организме – один из эффективных методов профилактики онкологических заболеваний, в частности рака предстательной железы.

Рис. 1. Схема биосинтеза витамина D3
Рис. 1. Схема биосинтеза витамина D3
Рис. 2. Классические и неклассические эффекты витамина (гормона) D3
Рис. 2. Классические и неклассические эффекты витамина (гормона) D3
Корреляция между дефицитом/недостатком витамина (гормона) D  и ассоциированными с возрастом заболеваниями
Корреляция между дефицитом/недостатком витамина (гормона) D и ассоциированными с возрастом заболеваниями
Рис. 3. Потенциальные эндокринные механизмы канцерогенеза и роль дефицита  витамина D
Рис. 3. Потенциальные эндокринные механизмы канцерогенеза и роль дефицита витамина D

Введение

Первое упоминание о наиболее частом проявлении дефицита витамина D (рахите) встречается еще в трудах Сорана Эфесского (98–138 гг. н.э.) и античного медика Галена (131–211 гг. н.э.). В новой истории рахит описал английский терапевт Д. Уистлер в 1645 г. В 1919 г. К. Гульдчинский открыл эффективное действие ртутно-кварцевой лампы (искусственное горное солнце) при лечении больных рахитом детей. Только в 1924 г. витамин D был выделен А. Гессом и М. Вейнштоком при воздействии на растительные масла ультафиолетовыми волнами в диапазоне 280–315 нм. В 1928 г. A. Виндаус получил Нобелевскую премию по химии «за работы по изучению строения стеринов и их связи с витаминной группой», определив химическую структуру витамина D и его предшественников. Долгое время традиционные представления о витамине D были связаны прежде всего с его ключевой ролью в кальциево-фосфорном обмене и влиянии на минеральную плотность костной ткани (профилактика и лечение рахита). Однако в последние десятилетия накоплено огромное количество достоверных научных данных, свидетельствующих о том, что такие представления о витамине D безнадежно устарели [1].

Витамин D как стероидный гормон и его физиологические неклассические эффекты

Термин «витамин D» объединяет целую группу сходных по химическому строению веществ, которые относятся к классу секостероидов: D1, D2, D3 (именно его рассматривают как истинный витамин D, тогда как другие представители этой группы считают модифицированными производными витамина D), D4, D5 [1]. Лучше всего изучены холекальциферол – витамин D3 и эргокальциферол – витамин D2. Витамин D2 можно получить только из пищи растительного происхождения (дрожжи, хлеб, грибы, некоторые овощи). Витамин D3 также может поступать из продуктов питания, в основном животного происхождения (рыбий жир, сливочное масло, яйца, молоко). Однако пищевые продукты не способны возмещать физиологическую потребность в витамине D3, поэтому основной источник витамина D– воздействие солнечного света. В-ультрафиолетовый диапазон солнечного спектра (длина волны от 290 до 315 нм) стимулирует синтез витамина D3 (холекальциферола) из провитамина D (7-дегидрохолестерола) в эпидермисе кожи.

Витамин D – не витамин в классическом понимании. Он исходно биологически инертен и должен пройти два процесса гидроксилирования для превращения в метаболически активную форму, причем этот процесс и биологическое действие проявляются не в месте непосредственного образования [1]. Из кожи подавляющее большинство синтезированного витамина D3 (холекальциферола) поступает в кровообращение и транспортируется в печень, где происходит его первое гидроксилирование с образованием 25-гидроксивитамина-D3 (25(ОН)D), или кальцидиола, – транспортной формы витамина D3. В почках под влиянием гидроксилазы в ходе второго гидроксилирования образуется 1,25-дигидроксивитамин-D3 (1,25(ОН)2D), или кальцитриол, – активная форма витамина D3 [2, 3]. Кератиноциты эпидермиса в отличие от других клеток организма человека имеют весь необходимый набор собственных ферментов-гидроксилаз, которые способствуют преобразованию витамина D3 в активную форму 1,25(ОН)2D непосредственно в коже. Именно эта форма витамина регулирует пролиферацию и дифференцировку эпидермиса (рис. 1) [2–5], и с ней связано большинство физиологических эффектов витамина D3.

От классических витаминов витамин D3 также отличает то, что он не является кофактором ни одного из известных ферментов и может самостоятельно синтезироваться в организме (из холестерина – общего источника для синтеза всех стероидных гормонов).

Наконец, витамин D3 имеет специфический ядерный рецептор в клетках различных органов и тканей, что характерно исключительно для гормонов [1–3]. К активной форме витамина D3 (1,25(ОН)2D) в клетках различных тканей (головной мозг, предстательная и молочная железы, кишечник, матка, иммунокомпетентные клетки, яички, яичники, сперматозоиды, яйцеклетки), а также в митохондриях всех клеток организма человека выявлены специфические рецепторы. Это позволяет рассматривать витамин D именно как гормон D, работающий в рамках так называемой эндокринной системы D-гормона. Функции этой системы заключаются в способности генерировать и модулировать биологические реакции более чем в 40 тканях-мишенях путем регуляции транскрипции генов в ядре клетки (медленный геномный механизм) или активации внутриклеточных трансмиттеров на поверхности клетки (быстрый негеномный молекулярно-клеточный механизм) [6–8]. Геномный путь регуляции приводит к изменениям в транскрипции генов-мишеней в течение нескольких часов и дней, негеномный – в течение нескольких секунд и минут соответственно [9, 10].

Новые представления о витамине D как о мощном стероидном гормоне привели к существенной переоценке его физиологической роли в организме человека [11]. Оказалось, что достаточный уровень гормона D необходим человеку на протяжении всей жизни: от периода новорожденности до самой глубокой старости, поскольку витамин D3 влияет на транскрипцию около 3% человеческого генома, в том числе регулирует важные гены, отвечающие за синтез половых гормонов и регуляцию углеводного обмена, нарушения функции которых закономерно сопровождаются низким качеством жизни и ускоренным старением человека [9, 10, 12].

Принято выделять классические эффекты витамина (гормона) D (регуляцию фосфорно-кальциевого обмена и костного метаболизма) и неклассические: торможение клеточной пролиферации и ангиогенеза (антиапоптический и противоопухолевый эффект), контроль секреции инсулина (гипогликемический эффект), активация синтеза в клетках природных белков-антибиотиков (кателицидинов) (антибактериальный и противовоспалительный эффект) и др. (рис. 2) [2, 6].

Распространенность дефицита витамина D

С учетом особенностей синтеза витамина D в коже, невозможного без интенсивного ультрафиолетового B-излучения, и дефицита потребления достаточного количества продуктов животного происхождения, содержащих витамин D, проблема дефицита/недостатка витамина D приобрела глобальное значение.

В группу риска по развитию дефицита витамина (гормона) D входят младенцы, беременные, пожилые лица, лица с ограниченным пребыванием на солнце, темнокожие, пациенты с ожирением, заболеваниями, сопровождающимися нарушением всасывания жиров, в том числе перенесшие шунтирование желудка [2, 3].

Особенно подвержены развитию дефицита или недостаточности гормона D люди, проживающие севернее 35-й параллели северной широты, что обусловлено недостаточным уровнем инсоляции большую часть года [2, 3, 6]. В силу географического фактора россияне относятся к группе высокого риска в отношении дефицита/недостаточности витамина (гормона) D, поэтому решение этой проблемы должно стать краеугольным камнем концепции оздоровления нации [12].

Данные о частоте дефицита витамина (гормона) D в мировой популяции неоднозначные и порой противоречивые, что во многом объясняется географией района исследования, уровнем годовой инсоляции, климатом, характером и привычками питания. Однако можно утверждать, что не менее 50% населения Земли испытывают симптомы дефицита/недостатка витамина (гормона) D [2, 13].

С возрастом все больше людей (до 80–90%), в том числе даже те, кто проживает в регионах с достаточным уровнем инсоляции, имеют дефицит витамина D. С неуклонным ростом степени выраженности дефицита/недостатка витамина (гормона) D увеличивается частота разнообразных ассоциированных с возрастом заболеваний. Последние эпидемиологические и экспериментальные данные показали, что низкий уровень витамина (гормона) D тесно связан с высоким риском общей смертности, сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями, артериальной гипертензией, саркопенией (дефицитом мышечной массы), ожирением, метаболическим синдромом, остеопорозом, а также инсулинорезистентностью и сахарным диабетом первого и второго типов у взрослых людей (табл.) [14–23].

Дефицит витамина D и канцерогенез 

В настоящее время на фоне высокой распространенности дефицита витамина D продолжается рост числа онкологических заболеваний, поэтому можно предположить, что дефицит витамина D вносит вклад в канцерогенез. В наибольшем количестве исследований изучалась связь дефицита/недостаточности витамина D и рака молочной железы и предстательной железы (РПЖ) как наиболее частых форм рака у женщин и мужчин соответственно.

Общие потенциальные механизмы участия витамина D в канцерогенезе

Витамин D выполняет важные физиологические функции в организме, нарушение которых может запускать избыточную клеточную пролиферацию, снижение апоптоза и усиление неоангиогенеза – ключевые молекулярные механизмы развития любой злокачественной опухоли. Опухоль прогрессирует на фоне системного хронического воспаления, выраженного окислительного стресса, обусловленного гиперпродукцией свободных радикалов, и энергетического клеточного дисбаланса, вызванного нарушением функции тирозинкиназных рецепторов [24, 25]. Согласно общепринятой точке зрения, рецепторы тирозинкиназы имеют особое значение для развития и прогрессирования рака.

В опухолевой клетке имеются рецепторы к инсулину и инсулиноподобным факторам роста 1 и 2 [26]. Инсулин – единственный гормон, регулирующий внутриклеточный транспорт глюкозы, – осуществляет клеточные регуляторные функции посредством тирозинкиназного рецептора. Поэтому любая гиперинсулинемия вследствие снижения чувствительности тканей к инсулину (инсулинорезистентности) (что наблюдается при сахарном диабете, ожирении, любом окислительном стрессе и старении) закономерно приводит к избыточной активации тирозинкиназных рецепторов как в здоровых, так и потенциально раковых клетках. Именно инсулин и тирозинкиназный рецептор, обусловливающие развитие инсулинорезистентности, играют важную роль в биологии рака [25, 26].

С одной стороны, витамин D регулирует экспрессию инсулиновых рецепторов, и его дефицит закономерно приводит к инсулинорезистентности, ожирению, сахарному диабету второго типа, а через них – к промоции (вторая стадия канцерогенеза). С другой стороны, выраженный дефицит витамина D – важного жиромобилизующего стероидного гормона – практически всегда сопутствует ожирению. Его роль в канцерогенезе считается ключевой. Около 20% всех новых случаев рака вызваны ожирением [27, 28].

Согласно данным последних метаанализов, большинство современных доказательных исследований подтверждают положительную связь между ожирением и риском рака в целом, а также между ожирением и низким уровнем витамина D в крови независимо от возраста, места проживания и методов определения уровня витамина D в крови [27, 28]. Вместе с тем, по мнению авторов одного из метаанализов, значение посреднической роли витамина D в биологических механизмах, связывающих ожирение и рак, пока недостаточно ясно. В этой связи в дальнейшем необходимы исследования, которые бы одновременно изучали связь ожирения, дефицита витамина D, рака с полиморфизмом рецепторов витамина D [27]. Несмотря на это, имеющиеся в литературе данные однозначно указывают на митогенные эффекты инсулина в условиях патологической гиперинсулинемии/инсулинорезистентности, в том числе на фоне дефицита витамина D:

  • прямые митогенные эффекты инсулина (посредством цАМФ-зависимого механизма через тирозинкиназные рецепторы, экспрессия которых имеется как в нормальных, так и потенциально раковых клетках);
  • клеточно-пролиферативный эффект инсулина (механизм не ясен);
  • замедление клеточного апоптоза (с помощью внутриклеточного инсулиноподобного фактора роста 1);
  • усиление окислительного стресса посредством нарушения функции цикла Кребса в митохондриях (митохондриальная дисфункция); гормональный канцерогенез. Ожирение ведет к инсулинорезистентности, которая в свою очередь усугубляет ожирение, что в совокупности приводит к снижению секреции половых гормонов и витамина D (регуляторов инсулиновых рецепторов), прогрессированию инсулинорезистентности, замыкая порочный круг канцерогенеза [29, 30].

Потенциальные гормональные механизмы канцерогенеза представлены на рис. 3, одну из центральных ролей играет дефицит/недостаток витамина D [31, 32].

Витамин D и рак предстательной железы

В настоящее время уточнены уже известные и выявлены новые механизмы канцерогенеза РПЖ, которые позволяют говорить об определенной роли витамина D в этом процессе, хотя связь между витамином D и РПЖ до сих пор вызывает научные дискуссии, а имеющиеся данные неоднозначны, а в ряде случаев противоречивы [20].

Так, H.E. Meyer и соавт. (2013) в контролируемом исследовании (n = 2106) выявили положительные корреляции между уровнем в крови 25(OH)D > 30 нмоль/л и риском РПЖ (отношение рисков 1,15, 95%-ный доверительный интервал 1,04–1,27) [22].

Польские ученые установили, что у пациентов с РПЖ наблюдается более тяжелый дефицит витамина D по сравнению с таковым у мужчин с ДГПЖ [33].

В метаанализе, который включил 126 исследований, посвященных влиянию полиморфизма генов рецепторов к витамину D (BsmI, TaqI, FokI и ApaI) на риск развития РПЖ, достоверно показано, что риск развития РПЖ может быть связан не только с уровнем витамина D в крови, но и полиморфизмом гена рецепторов к нему [23]. Так, во всех исследованиях был установлен достоверно более высокий риск РПЖ для мужчин-носителей гена BsmI. При дальнейшей стратификации рисков для носителей гена BsmI, особенно для представителей европеоидной расы, выявлен повышенный риск развития колоректального рака и рака кожи. Однако для других генов таких значимых ассоциаций выявлено не было. У носителей гена TaqI был выше риск развития рака ротовой полости, грудных желез и базальноклеточного рака, в то время как риск РПЖ оказался низким. Носительство гена FokI ассоциировалось с повышенным риском развития рака кожи и пониженным риском глиомы. Носители гена ApaI, особенно лица азиатской популяции, имели повышенный риск развития базальноклеточного рака. Таким образом, ген BamI – наиболее важный генетический предиктор развития рака в популяции в целом, а ген TaqI снижает риск развития РПЖ [23].

В крупном систематическом обзоре 2013 г. не установлено влияния дополнительного приема витамина D на сердечно-сосудистую заболеваемость, риск развития рака и общую смертность [34]. Аналогичное заключение было сделано и в более раннем метаанализе 2011 г. [35].

A.B. Murphy и соавт. (2014) обследовали 667 мужчин в возрасте от 40 до 79 лет, впервые подвергшихся диагностической биопсии предстательной железы. У американцев европейского происхождения уровень 25(ОН)D в крови менее 12 нг/мл ассоциировался с более злокачественным РПЖ по шкале Глисона (4 + 4) и более запущенной стадией заболевания. У американцев негроидной расы уровень 25(ОН)D в крови менее 20 нг/мл достоверно коррелировал с повышенной вероятностью диагноза РПЖ при биопсии [36].

По данным W.B. Grant (2014), дефицит витамина D ассоциировался с увеличением риска развития более агрессивного РПЖ у пациентов с повышенным уровнем ПСА или подозрением на РПЖ по результатам пальцевого ректального исследования предстательной железы [37]. Поэтому у таких пациентов для прогнозирования положительных или отрицательных результатов биопсии может иметь значение предварительное определение уровня витамина D в крови.

Наличие у мужчин с РПЖ некорректированного дефицита витамина D существенно снижает общую выживаемость, в том числе после радикальной простатэктомии [38, 39]. Радикальная простатэктомия избавляет пациента от РПЖ на ранних стадиях. Однако онкологи недостаточно осведомлены о канцеропротективных эффектах витамина D, поэтому не определяют у пациентов уровень 25(ОН)D в крови до операции и не назначают им препараты витамина D при выявлении его дефицита после радикального лечения РПЖ.

Одно из недавних исследований наглядно показало, что средний уровень в крови витамина D у мужчин 42–79 лет после радикальной простатэктомии составляет 26 нг/мл, при этом у 65% имеет место недостаточность витамина D (< 30 нг/мл), а у 32% – его дефицит (< 20 нг/мл). Однако авторы не выявили достоверных корреляций между уровнем витамина D в крови и возрастом, градацией РПЖ по шкале Глисона, стадией или частотой позитивного края опухоли [40].

В литературе в последние годы все чаще высказывается мысль о том, что витамин D регулирует дифференцировку клеток РПЖ. В этой связи есть вероятность того, что наблюдаемый в течение долгого времени дефицит витамина D может вносить вклад в прогрессирование РПЖ от субклинической до клинической стадии [41]. Это особенно актуально для мужчин негроидной расы, у которых распространен дефицит витамина D, а также выше уровень заболеваемости РПЖ и смертности от РПЖ по сравнению с мужчинами европеоидной расы.

Недавно завершено открытое клиническое исследование, в котором оценивались безопасность и потенциальная эффективность витамина D3 в суточной дозе 4000 международных единиц (МЕ) в течение года у мужчин с диагнозом РПЖ ранней стадии и низким уровнем риска РПЖ при активном наблюдении. Более чем у 50% включенных в исследование мужчин уменьшилось число положительных ядер клеток на повторной биопсии простаты [41]. После года применения препаратов витамина D не выявлялось разницы в уровне витамина D в крови у мужчин негроидной и европеоидной расы, которые завершили исследование. Это важно еще с той точки зрения, что черный цвет кожи – фактор риска развития дефицита витамина D, а частота РПЖ у афроамериканцев, переезжающих в США, в разы выше, чем у местных мужчин европеоидной расы [41].

Наконец, согласно новейшим эпидемиологическим данным, дефицит витамина D независимо повышает риск смертности от онкологических заболеваний на 14%, а риск смертности от всех причин – на 35% [42, 43]. За этими цифрами стоят десятки и сотни тысяч пациентов, поэтому недальновидно и безнравственно отказывать им в компенсации дефицита витамина D, что может способствовать как профилактике РПЖ, так и улучшению результатов любых вариантов его лечения на всех стадиях процесса.

Диагностика и лечение дефицита витамина D

Наиболее адекватный метод оценки уровня витамина D – определение в крови его промежуточного метаболита 25(OH)D. 25(OH)D в полной мере отражает суммарное количество витамина D, производимого в коже из 7-дигидрохолестерола под действием ультрафиолетовых В-лучей и получаемого из пищевых продуктов и пищевых добавок, и имеет довольно продолжительный период полураспада в крови – порядка 15 дней [1]. Золотым стандартом определения концентрации 25(ОН)D в крови во всем мире является метод тандемной хромато-масс-спектрометрии (мультистероидный анализ). Он позволяет максимально точно (в отличие от наиболее распространенного радиоиммунного анализа) выявить дефицит или недостаток витамина D.

Дефицит витамина D определяется как уровень 25(OH)D в крови менее 20 нг/мл (50 нмоль/л). Этого мнения придерживаются и эксперты Международного эндокринологического общества. Многие специалисты считают, что уровень 20–30 нг/мл (50–75 нмоль/л) следует расценивать как недостаток витамина D, а оптимальный уровень составляет более 30 нг/мл (75 нмоль/л). Однако уже сейчас существует целый ряд исследований, демонстрирующих значительные преимущества в отношении здоровья и качества жизни при достижении более высокого уровня 25(OH)D [44, 45]. Согласно рекомендациям Канадского общества экспертов по изучению витамина D, оптимальным уровнем 25(OH)D в крови можно считать 100–150 нмоль/л (40–60 нг/мл). Достижение такой концентрации 25(OH)D позволит снизить риск ассоциированных с возрастом заболеваний (остеопороза, сахарного диабета первого и второго типов, онкологических заболеваний) и увеличить продолжительность жизни [46].

Восполнение дефицита витамина D с помощью препаратов витамина D в настоящее время – необходимое условие достижения и поддержания нормальной концентрации транспортной формы 25(OH)D в крови. Согласно рекомендациям международных экспертов, для профилактики и лечения дефицита витамина D применяется холекальциферол (витамин D3), реже эргокальциферол (витамин D2). Оптимальная доза витамина D подбирается в зависимости от исходной концентрации 25(OH)D в крови. Измерение 25(OH)D – обязательный этап при подборе начальной дозы и определении достаточности компенсации дефицита на фоне терапии.

В различных странах рекомендуемое суточное потребление витамина D3 составляет 400–600 МЕ/сут для взрослых. В настоящее время активно обсуждается повышение суточной дозы до 2000–4000 МЕ/сут, а для лечения ожирения могут потребоваться дозы 6000–10 000 МЕ/сут [2, 3]. Современные исследования показывают, что ежедневный прием 10000 МЕ абсолютно безопасен с точки зрения негативного влияния на кальциевый обмен и процессы ренального литогенеза [47].

Таким образом, долговременное поддержание оптимальной концентрации витамина D в крови – физиологическая и патогенетическая стратегия профилактики и лечения практически всех ассоциированных с возрастом заболеваний, к которым прежде всего относятся стремительно молодеющие сегодня онкологические заболевания, включая РПЖ.

Заключение

К настоящему времени получены убедительные данные о том, что в механизмах канцерогенеза существенную роль играют гормональные факторы, особенно когда речь идет о таких распространенных гормонзависимых раках, как рак молочной железы и РПЖ.

В условиях качественного и количественного дефицита инсоляции у современных жителей мегаполисов все очевиднее будет прослеживаться негативная роль дефицита/недостатка витамина D – мощного метаболически активного стероидного гормона.

Полное избегание прямых солнечных лучей из-за боязни ускоренного фотостарения и рака кожи приводит к тому, что в условиях прогрессирующего с возрастом дефицита витамина D человек быстрее стареет, имеет повышенный риск развития сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Не надо бояться солнца! Как сказал один из ведущих экспертов по витамину D профессор Марк Соренсон, «…солнечный свет бесплатен. Никто не продает его. Он не имеет ни маркетинговой команды, ни адвоката, чтобы защитить его от лжи и тотального нападения со стороны тех, кто зарабатывает миллиарды долларов ежегодно, проповедуя „солнечную токсичность“ вместо сбалансированного использования солнечного света».

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак предстательной железы, витамин D

1. Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон. М.: Анахарсис, 2005.
2. Holick M.F., MacLaughlin J.A., Clark M.B. et al. Photosynthesis of previtamin D3 in human skin and the physiologic consequences // Science. 1980. Vol. 210. № 4466. Р. 203–205.
3. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96. № 7. Р. 1911–1930.
4. Skorija K., Cox M., Sisk J.M. et al. Ligand-independent actions of the vitamin D receptor maintain hair follicle homeostasis // Mol. Endocrinol. 2005. Vol. 19. № 4. Р. 855–862.
5. Sakai Y., Demay M.B. Evaluation of keratinocyte proliferation and differentiation in vitamin D receptor knockout mice // Endocrinology. 2000. Vol. 141. № 6. Р. 2043–2049.
6. Castro L.C. The vitamin D endocrine system // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2011. Vol. 55. № 8. Р. 566–575.
7. Holick M.F. Vitamin D deficiency // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. № 3. P. 266–281.
8. Kinuta K., Tanaka H., Moriwake T. et al. Vitamin D is an important factor in estrogen biosynthesis of both female and male gonads // Endocrinology. 2000. Vol. 141. № 4. P. 1317–1324.
9. Bouillon R., Carmeliet G., Verlinden L. et al. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice // Endocr. Rev. 2008. Vol. 29. № 6. P. 726–776.
10. Blomberg Jensen M., Dissing S. Non-genomic effects of vitamin D in human spermatozoa // Steroids. 2012. Vol. 77. № 10. P. 903–909.
11. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А., Гусакова Д.А. и др. Витамин D как новый стероидный гормон и его значение для мужского здоровья // Эффективная фармакотерапия. 2015. Вып. 27. Урология и нефрология. Спецвыпуск «Мужское здоровье». С. 38–47.
12. Ворслов Л.О., Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю. и др. Квартет здоровья – новая концепция современной профилактической и эстетической медицины: витамин D, возможности наружного и внутреннего применения // Косметика и медицина. 2015. № 4. С. 36–45.
13. Palacios С., Gonzalez L. Is vitamin D deficiency a major global public health problem? // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2014. Vol. 144. Pt. A. Р. 138–145.
14. Плещева А.В., Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К. Витамин D и метаболизм: факты, мифы и предубеждения // Ожирение и метаболизм. 2012. № 2. С. 33–42.
15. Ford J.A., MacLennan G.S., Avenell A. et al. Cardiovascular disease and vitamin D supplementation: trial analysis, systematic review, and meta-analysis // Am. J. Clin. Nutr. 2014. Vol. 100. № 3. Р. 746–755.
16. Wehr E., Pilz S., Schweighofer N. et al. Association of hypovitaminosis D with metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome // Eur. J. Endocrinol. 2009. Vol. 161. № 4. Р. 575–582.
17. Zittermann A., Prokop S. The role of vitamin D for cardiovascular disease and overall mortality // Adv. Exp. Med. Biol. 2014. Vol. 810. Р. 106–119.
18. Tomlinson P.B., Joseph C., Angioi M. Effects of vitamin D supplementation on upper and lower body muscle strength levels in healthy individuals. A systematic review with meta-analysis // J. Sci. Med. Sport. 2015. Vol. 18. № 5. Р. 575–580.
19. Haghsheno M.A., Mellström D., Behre C.J. et al. Low 25-OH vitamin D is associated with benign prostatic hyperplasia // J. Urol. 2013. Vol. 190. № 2. Р. 608–614.
20. Gandini S., Boniol M., Haukka J. et al. Meta-analysis of observational studies of serum 25-hydroxyvitamin D levels and colorectal, breast and prostate cancer and colorectal adenoma // Int. J. Cancer. 2011. Vol. 128. № 6. Р. 1414–1424.
21. Xu Y., Shao X., Yao Y. et al. Positive association between circulating 25-hydroxyvitamin D levels and prostate cancer risk: new findings from an updated meta-analysis // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2014. Vol. 140. № 9. Р. 1465–1477.
22. Meyer H.E., Robsahm T.E., Bjørge T. et al. Vitamin D, season, and risk of prostate cancer: a nested case-control study within Norwegian health studies // Am. J. Clin. Nutr. 2013. Vol. 97. № 1. Р. 147–154.
23. Xu Y., He B., Pan Y. et al. Systematic review and meta-analysis on vitamin D receptor polymorphisms and cancer risk // Tumour Biol. 2014. Vol. 35. № 5. Р. 4153–4169.
24. Okazaki R. Vitamin D and cancer // Clin. Calcium. 2014. Vol. 24. № 8. Р. 1193–1199.
25. Becker S., Dossus L., Kaaks R. Obesity related hyperinsulinaemia and hyperglycaemia and cancer development // Arch. Physiol. Biochem. 2009. Vol. 115. № 2. P. 86–96.
26. Frasca F., Pandini G., Sciacca L. et al. The role of insulin receptors and IGF-I receptors in cancer and other diseases // Arch. Physiol. Biochem. 2008. Vol. 114. № 1. Р. 23–37.
27. Shanmugalingam T., Crawley D., Bosco C. et al. Obesity and cancer: the role of vitamin D // BMC Cancer. 2014. Vol. 14. ID 712.
28. Pereira-Santos M., Costa P.R., Assis A.M. et al. Obesity and vitamin D deficiency: a systematic review and meta-analysis // Obes. Rev. 2015. Vol. 16. № 4. Р. 341–349.
29. Albanes D., Weinstein S.J., Wright M.E. et al. Serum insulin, glucose, indices of insulin resistance, and risk of prostate cancer // J. Natl. Cancer Inst. 2009. Vol. 101. № 18. Р. 1272–1279.
30. Roddam A.W., Allen N.E., Appleby P. et al. Insulin-like growth factors, their binding proteins, and prostate cancer risk: analysis of individual patient data from 12 prospective studies // Ann. Intern. Med. 2008. Vol. 149. № 7. Р. 461–471.
31. Ceshi M., Gutzwiller F., Moch H. et al. Epidemiology and pathophysiology of obesity as cause of cancer // Swiss Med. Wkly. 2007. Vol. 137. № 3–4. P. 50–56.
32. Arcidiacono B., Iiritano S., Nocera A. Insulin resistance and cancer risk: an overview of the pathogenetic mechanisms // Exp. Diabetes Res. 2012. Vol. 2012. ID 789174.
33. Wieczorek K., Braczkowski R.S., Skrzypek M. et al. The comparison between vitamin D concentration in upper silesia patients with prostate cancer and with benign prostatic hyperplasia // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2015. Vol. 29. № 1. Р. 207–211.
34. Fortmann S.P., Burda B.U., Senger C.A. et al. Vitamin, mineral, and multivitamin supplements for the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: a systematic evidence review for the U.S. preventive services task force. Evidence Synthesis no. 108. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality, 2013.
35. Chung M., Lee J., Terasawa T. et al. Vitamin D with or without calcium supplementation for prevention of cancer and fractures: an updated meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force // Ann. Intern. Med. 2011. Vol. 155. № 12. Р. 827–838.
36. Murphy A.B., Nyame Y., Martin I.K. et al. Vitamin D deficiency predicts prostate biopsy outcomes // Clin. Cancer Res. 2014. Vol. 20. № 9. Р. 2289–2299.
37. Grant W.B. Vitamin D status: ready for guiding prostate cancer diagnosis and treatment? // Clin. Cancer Res. 2014. Vol. 20. № 9. Р. 2241–2243.
38. Der T., Bailey B.A., Youssef D. et al. Vitamin D and prostate cancer survival in veterans // Mil. Med. 2014. Vol. 179. № 1. Р. 81–84.
39. Feldman D., Krishnan A.V., Swami S. et al. The role of vitamin D in reducing cancer risk and progression // Nat. Rev. Cancer. 2014. Vol. 14. № 5. Р. 342–357.
40. Berg W.T., Shapiro E.Y., Rothberg M.B. et al. Baseline serum 25-hydroxyvitamin d levels in men undergoing radical prostatectomy: is there an association with adverse pathologic features? // Clin. Genitourin. Cancer. 2014. Vol. 12. № 5. Р. 330–334.
41. Hollis B.W., Marshall D.T., Savage S.J. et al. Vitamin D3 supplementation, low-risk prostate cancer, and health disparities // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2013. Vol. 136. Р. 233–237.
42. Ness R.A., Miller D.D., Li W. The role of vitamin D in cancer prevention // Chin. J. Nat. Med. 2015. Vol. 13. № 7. Р. 481–497.
43. Chowdhury R., Kunutsor S., Vitezova A. et al. Vitamin D and risk of cause specific death: systematic review and meta-analysis of observational cohort and randomised intervention studies // BMJ. 2014. Vol. 348. ID g1903.
44. Bischoff-Ferrari H.A., Giovannucci E., Willett W.C. et al. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes // Am. J. Clin. Nutr. 2006. Vol. 84. № 1. Р. 18–28.
45. Pludowski P., Holick M.F., Pilz S. et al. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality – a review of recent evidence // Autoimmun. Rev. 2013. Vol. 12. № 10. Р. 976–989.
46. The Vitamin D Society // www.vitamindsociety.org/benefits.php.
47. Vieth R. Vitamin D toxicity, policy, and science // J. Bone Miner. Res. 2007. Vol. 22. Suppl. 2. Р. 64–68.
Vitamin D and Hormonal Carcinogenesis in Prostate Cancer

I.A. Tyuzikov, S.Yu. Kalinchenko, M.I. Zhilenko

Clinic of Professor Kalinchenko, Moscow
Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow

Contact person: Igor Adamovich Tyuzikov, phoenix-67@list.ru

This review discusses the problem of little attention in the national literature – the role of vitamin D deficiency in the general mechanism of hormone-dependent carcinogenesis. Differences of vitamin D from classical vitamins were revealed. Shown the importance of vitamin D as a powerful metabolic hormone with many so-called non-classical effects (antiproliferative, antiapoptosis and antiangiogenesis), which allow us to consider vitamin D as a steroid hormone with oncostatic and cancer preventive efficiency. Provided possible mechanisms of vitamin D deficiency involvement in the processes of carcinogenesis in general. And on the example of the most relevant gender cancer – prostate cancer – discussed in details pathogenic mechanisms of realization of the carcinogenic mechanisms associated with vitamin D deficiency as well as anti-cancer effects achieved by the way of vitamin D deficiency correction. Based on the analysis of available evidence-based research conclusions were made that the optimal level of 25(OH)D in the blood (vitamin D primary transport form) in the body is one of the most effective methods of cancer prevention, particularly prostate cancer in men.

Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео