количество статей
2668
Теория

Возможности клинического применения витамина D и его активных метаболитов

Е.Г. Зоткин
Г.Я. Шварц
ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Институт прикладной фармакологии, Москва
Адрес для переписки: Евгений Германович Зоткин, ezotkin@mail.ru
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" Спецвыпуск 2 (38) | 2013
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
Дефицит витамина D является одним из факторов риска ряда хронических заболеваний человека. Использование препаратов витамина D, особенно его активных метаболитов, наряду с традиционными методами терапии открывает новые возможности для практической медицины. В статье проанализированы возможности коррекции дефицита/недостаточности витамина D с использованием кальцитриола и альфакальцидола (Альфа Д3-Тева). На примере проведенных исследований показано, что альфакальцидол оказывает выраженный эффект на костную ткань. Препарат можно использовать у пациентов с заболеваниями почек, а также у лиц пожилого возраста со сниженной почечной функцией.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: витамин D, альфакальцидол, кальцитриол, заболевания скелета, кальциевый гомеостаз, кальциевый обмен
Дефицит витамина D является одним из факторов риска ряда хронических заболеваний человека. Использование препаратов витамина D, особенно его активных метаболитов, наряду с традиционными методами терапии открывает новые возможности для практической медицины. В статье проанализированы возможности коррекции дефицита/недостаточности витамина D с использованием кальцитриола и альфакальцидола (Альфа Д3-Тева). На примере проведенных исследований показано, что альфакальцидол оказывает выраженный эффект на костную ткань. Препарат можно использовать у пациентов с заболеваниями почек, а также у лиц пожилого возраста со сниженной почечной функцией.
Таблица 1. Натуральные источники витамина D (адаптировано по [11])
Таблица 1. Натуральные источники витамина D (адаптировано по [11])
Рисунок. Образование и метаболизм витамина D (адаптировано по [8, 12])
Рисунок. Образование и метаболизм витамина D (адаптировано по [8, 12])
Таблица 2. Уровень 25(OH)D и его влияние на состояние костной ткани
Таблица 2. Уровень 25(OH)D и его влияние на состояние костной ткани
Таблица 3. Недостаточность витамина D: причины и показания для скрининга [11]
Таблица 3. Недостаточность витамина D: причины и показания для скрининга [11]
Таблица 4. Характеристика эффектов активных метаболитов витамина D при профилактике и лечении остеопороза
Таблица 4. Характеристика эффектов активных метаболитов витамина D при профилактике и лечении остеопороза

Введение

Количество научных публикаций, посвященных витамину D, постоянно увеличивается. Это связано с расшифровкой химической структуры витамина D и его основных метаболитов, а также с объяснением функционирования D-эндокринной системы и роли рецептора витамина D (vitamin D3 receptor, VDR) в его геномных эффектах. В настоящее время известно, что дефицит витамина D ассоциируется не только с нарушением кальциевого гомеостаза и заболеваниями скелета (рахит, остеомаляция, остеопороз). Низкое содержание витамина D в крови рассматривается как фактор патогенеза многих хронических неинфекционных заболеваний, таких как некоторые виды злокачественных опухолей, аутоиммунные нарушения, сахарный диабет (СД) 2 типа, метаболический синдром, артериальная гипертония и другие болезни сердечно-сосудистой системы, когнитивных нарушений, а также некоторых инфекций (например, туберкулез). Обсуждается вопрос о повышении смертности от всех причин при изменении содержания витамина D в организме человека [1–8].

Накопление фактов, свидетельствующих о роли витамина D в регуляции многих функций организма, повлекло за собой увеличение количества соответствующих лабораторных исследований при диагностике этих заболеваний. Одновременно наблюдается тенденция к применению витамина D в составе различных витаминно-минеральных комплексов или в виде монотерапии. Так, в США продажи препаратов, содержащих витамин D, за последние 8 лет увеличились в 10 раз [9].

Если влияние витамина D на кальциевый обмен и костную систему достаточно хорошо известно, то внескелетные (плейотропные) эффекты не в полной мере ясны, а данные литературы противоречивы и не позволяют давать определенные рекомендации по его клиническому применению. Вместе с тем продолжаются дебаты о преимуществах активных метаболитов витамина D (альфакальцидола и кальцитриола) по сравнению с его нативными формами в профилактике падений и переломов, обусловленных остеопорозом.

Источники витамина D и его метаболизм

Витамин D широко распространен в природе, его фотосинтез под влиянием солнечных лучей происходит как у животных, так и у растений [10]. У человека основным источником (до 80–90%) витамина D является холекальциферол (витамин D3), образующийся в коже под влиянием ультрафиолетовых лучей с длиной волны 290–315 нм из 7-дегидрохолестерина. Витамин D2, или эргокальциферол, и частично холекальциферол поступают в организм человека с пищей, обеспечивая примерно 10–20% от общего количества витамина D (табл. 1).

Витамины D2 и D3 (далее – витамин D) поступают в циркуляцию в связанном с белком виде в составе хиломикронов и доставляются в печень, где подвергаются гидроксилированию и превращаются в 25-дигидроксивитамин D (25(OH)D). Это основной циркулирующий в крови метаболит, который используется в клинической практике для определения в целом статуса витамина D. 25(OH)D является биологически неактивной формой и подвергается гидроксилированию в почках ферментом 1-альфа-гидроксилазой (CYP27B1), превращаясь в активную форму – 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)2D). Увеличивать или снижать продукцию 1,25(OH)2D в почках способны сывороточный фосфор, кальций, фактор роста фибробластов 23 и многие другие факторы. Так, повышение концентрации 1,25(OH)2D приводит к подавлению его синтеза по механизму обратной связи, а также к снижению синтеза и секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) в клетках паращитовидных желез. Вместе с тем 1,25(OH)2D, повышая экспрессию 24-гидроксилазы, катаболизируется, превращаясь в неактивную водорастворимую форму, и экскретируется с желчью (рисунок).

1,25(OH)2D, как основной метаболит витамина D, увеличивает всасывание кальция в тонкой кишке вследствие взаимодействия рецептора витамина D и Х-рецептора ретиноевой кислоты. Сам витамин D является стероидным гормоном, а его активный метаболит 1,25(ОН)2D – лигандом для факторов транскрипции. Действительно, внутриклеточный VDR обнаруживается практически во всех тканях организма человека. Все эффекты витамина D реализуются через свой рецептор, прежде всего регулируя экспрессию генов.

1,25(OH)2D распознается своим рецептором на остеобластах, вызывая экспрессию лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа-В (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand, RANKL). RANK, являясь рецептором для RANKL на преостеокластах, связываясь с лигандом, способствует образованию зрелых остеокластов из предшественников. Соответственно, остеокласты мобилизуют кальций и фосфор из костной ткани в процессе резорбции, поддерживая тем самым нормальный уровень этих макроэлементов в крови.

Определение недостаточности витамина D и ее распространенность

Большинство профессиональных медицинских организаций в качестве основы для определения статуса витамина D в организме выбрали уровень 25(ОН)D в крови. В настоящее время существуют два основных мнения относительно минимально допустимого уровня витамина D в крови. Согласно рекомендациям IOM (Institute of Medicine of National Academies, Институт медицины Национальных академий США), нормальный уровень 25(ОН)D должен соответствовать 50 нмоль/л, или 20 нг/мл, и выше; недостаточность витамина D определяется при содержании 25(ОН)D в крови в пределах ≥ 25 и < 50 нмоль/л; дефицит витамина D – при значениях < 25 нмоль/л (< 10 нг/мл) (табл. 2). Верхняя граница уровня витамина D, за пределами которой могут развиваться нежелательные явления, была определена как 125 нмоль/л [13]. Рекомендации IOM совпадают с рекомендациями IOF (International Osteoporosis Foundation, Международная ассоциация по остеопорозу) [14], CPME (Standing Committee of European Doctors, Постоянный комитет европейских врачей), FCN (Swiss Federal Commission for Nutrition, Федеральная комиссия по питанию) и др. В рекомендациях Американского эндокринологического общества от июля 2011 г. относительно недостаточности витамина D имеется несколько основных отличий от положений IOM: целевой рекомендованный уровень витамина D должен составлять ≥ 75 нмоль/л, а содержание витамина D ниже 50 нмоль/л считается дефицитом витамина D. Следует отметить, что предлагаемые значения 25(ОН)D выбирались исходя из способности витамина D подавлять секрецию ПТГ.

Количество людей с уровнем 25(ОН)D < 50 нмоль/л, по данным разных авторов, составляет от 20 до 70%. Недостаточность витамина D широко распространена повсеместно, но наиболее часто отмечается на Среднем Востоке и в Южной Азии. Среди пожилого населения Европы недостаточность витамина D чаще выявляется в южных странах, чем в северных, и более характерна для женщин, чем для мужчин [15]. Частота недостаточности витамина D в популяции увеличивается с возрастом вследствие ограничения пребывания на солнце, несбалансированного питания, снижения способности организма вырабатывать витамин D. Согласно данным опроса, проведенного во Франции среди пациенток с установленным диагнозом остеопороза, у 50% из них имелась недостаточность витамина D [16]. Распространенность недостаточности витамина D в популяции, несмотря на многочисленные рекомендации по ее предотвращению, продолжает расти, представляя собой актуальную медицинскую проблему [17].

Дефицит витамина D в организме может быть обусловлен многими причинами – как снижением его эндогенного синтеза и биодоступности, так и наличием сопутствующих заболеваний. Факторы риска недостаточности витамина D связаны с расовой принадлежностью, географической широтой, уровнем солнечного излучения и возможностью загорать, национальными особенностями и общим здоровьем человека. Проводить скрининг содержания витамина D целесообразно у лиц с заболеваниями костной системы и болезнями почек, у пожилых людей, имеющих переломы, в том числе из-за частых падений, при синдроме мальабсорбции, приеме некоторых лекарственных средств и при наличии ряда других факторов (табл. 3).

Влияние витамина D на костную ткань и переломы, ассоциированные с остеопорозом

За последние 20 лет было проведено не менее 45 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по изучению влияния витамина D в сочетании с приемом кальция или без него на переломы, выполнены эпидемиологические, проспективные наблюдательные исследования и метаанализы [5, 18, 19]. Однако выводы по этим исследованиям были весьма ограничены из-за применения недостаточной дозы витамина D, низкой приверженности пациентов лечению, множества сопутствующих заболеваний и приема других препаратов. Вместе с тем установлена определенная взаимосвязь между эффективной дозой витамина D (800 МЕ/день и выше) и невертебральными переломами и переломами проксимального отдела бедра. Совокупный анализ 11 РКИ с участием 31 000 человек показал, что меньший риск невертебральных переломов наблюдался у лиц с уровнем витамина D более 60 нмоль/л по сравнению с пациентами, у которых 25(ОН)D был ниже 30 нмоль/л (риск переломов ниже на 31%), а снижение риска переломов шейки бедра составило 37% [11].

В когортном наблюдательном исследовании, выполненном в 2005 г. с участием 222 пациентов с переломом шейки бедра, было установлено, что у 60% больных отмечался сывороточный уровень 25(ОН)D ниже 30 нмоль/л и у 80% – ниже 50 нмоль/л. Только 10% пациентов, поступивших в стационар после перелома шейки бедра, получали дополнительно препараты витамина D [20].

Метаанализ, проведенный F. Richy и соавт., показал, что применение альфакальцидола способствовало снижению риска невертебральных переломов у пациентов с первичным и глюкокортикоидным остеопорозом [21].

Влияние витамина D на мышечную ткань, падения и синдром старческой немощи

Влияние витамина D на синдром старческой немощи (англ. frailty syndrome) и падения обусловлено воздействием на мышечную ткань, что способствует увеличению мышечной силы и улучшению способности тела сохранять равновесие [22, 23]. Уровень 25(ОН)D в интервале между 40 и 94 нмоль/л соотносился с лучшими показателями мышечной функции в нижних конечностях, что было показано во время выполнения пациентами тестов вставания со стула и подъема по лестнице (8-ступенчатый тест) [24].

Взаимосвязь между уровнем 25(ОН)D и синдромом старческой немощи, оцененным по наличию клинических проявлений (слабость, утомляемость, медлительность) и уровню физической активности, была исследована у женщин и у мужчин. Для женщин U-образная кривая показала оптимальный уровень 25(ОН)D в сыворотке крови от 50 до 75 нмоль/л [24]. У женщин с уровнем 25(ОН)D ниже 37,5 нмоль/л синдром старческой немощи встречался в 47% случаев, а у женщин с 25(ОН)D в пределах 50–75 нмоль/л – лишь в 32% случаев (ОШ (отношение шансов) составило 1,32, 95% ДИ (доверительный интервал) 1,06–1,63) [25]. Похожее исследование у мужчин показало, что синдром старческой немощи у них встречался реже, когда значения 25(ОН)D находились в пределах от 50 до 75 нмоль/л, при этом по сравнению с женщинами наблюдался существенно реже при высоком уровне 25(ОН)D, но с большим доверительным интервалом [26, 27]. Однако ни одно из этих исследований не продемонстрировало достоверной взаимосвязи между высоким уровнем 25(ОН)D и низким риском развития синдрома старческой немощи или смерти.

Имеются клинические данные о более выраженном увеличении мышечной силы у пациентов с ревматоидным артритом, которые получали альфакальцидол в дозе 1 мгк в день, по сравнению с теми, кто получал нативную форму витамина D в дозе 1000 МЕ [28].

Влияние витамина D на риск падений изучен в двух больших недавно проведенных метаанализах. Так, M.H. Murad и соавт. показали статистически значимое снижение риска падений в 26 РКИ при применении витамина D (OШ 0,85; 95% ДИ 0,77–0,95). Этот эффект был более значим у пациентов с дефицитом витамина D [29]. H.A. Bischoff-Ferrari и соавт. провели метаанализ на основании 8 РКИ с включением 2426 пациентов. В результате было показано, что у пациентов с содержанием 25(ОН)D 60 нмоль/л и более относительный риск падений снижался на 23% [30].

Вместе с тем заслуживают внимания исследования, в которых применялись высокие дозы витамина D для снижения риска падений и переломов. K.M. Sanders и соавт. применяли 500 000 МЕ витамина D один раз в год у женщин в постменопаузальном периоде с высоким риском падений (каждая третья имела перелом, связанный с падением) [31]. Наблюдение длилось 3 года. Увеличение содержания 25(OH)D не ассоциировалось со снижением частоты переломов и падений. Аналогичные результаты были получены P. Glendenning и соавт. при проведении девятимесячного РКИ на фоне применения 150 000 МЕ холекальциферола каждые 3 месяца [32].

Применение активного метаболита витамина D – альфакальцидола – в дозе 1 мкг/день у пожилых женщин (средний возраст 75 лет) в течение 9 месяцев способствовало снижению количества падений (ОШ 0,46; 95% ДИ 0,26–0,99, р = 0,04) по сравнению с группой плацебо [33].

Влияние витамина D на болевой синдром

Влияние витамина D на болевой синдром изучалось в нескольких исследованиях, но их данные не могли лечь в основу метаанализа из-за гетерогенности групп. D.S. Arvold и соавт. провели РКИ, в котором изучали динамику генерализованной боли при лечении фибромиалгии витамином D в дозе 50 000 МЕ в неделю на протяжении 8 недель. Результаты лечения оказались оптимистическими: витамин D способствовал снижению общей слабости. У пациентов с дефицитом витамина D клинический эффект был более выраженным [34]. J. Brohult и B. Jonson сообщили о хорошем анальгетическом эффекте витамина D в высокой дозе у пациентов с ревматоидным артритом [35]. Однако витамин D не снижал болевые ощущения у женщин с остеопорозом, осложненным вертебральными переломами, а также диффузную мышечно-скелетную боль при остеоартрите, что подтверждено несколькими исследованиями [36].

Влияние витамина D на заболевания кожи

Потенциальный терапевтический эффект кальцитриола (1,25(ОН)2D) при заболеваниях кожи связывают с его антипролиферативным и регуляторным действием на процесс дифференцировки кератиноцитов. Большинство исследований посвящено лечению псориаза как болезни, обусловленной гиперпролиферацией кератиноцитов. Двойные слепые плацебоконтролируемые исследования, в которых в качестве основных компонентов использовались средства для местного применения, содержащие глюкокортикостероиды и активные метаболиты витамина D, показали, что клинический эффект был существенно лучше при применении комбинации этих препаратов, чем какого-либо из них в виде монотерапии.

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что мыши, у которых отсутствовал ген VDR, оказались более чувствительны к раку кожи, вызванному ультрафиолетовым облучением [37]. Однако больших исследований, доказывающих факт снижения риска рака кожи при использовании витамина D, нет.

Витамин D, ожирение и сахарный диабет

Несколько наблюдательных исследований продемонстрировали взаимосвязь между низким уровнем 25(OH)D, СД, метаболическим синдромом и ожирением [38, 39] как у взрослых, так и у детей вне зависимости от пола и этнической принадлежности.

Рандомизированных исследований, дизайн которых позволил бы непосредственно оценить влияние витамина D на риск развития СД, не проводилось. Однако исследование Инициатива по здоровью женщин (Women’s Health Initiative, WHI), выполненное I.N. de Boer и соавт. [39], не выявило каких-либо преимуществ применения кальция и витамина D в профилактике СД 2 типа. Вместе с тем P.R. von Hurst и соавт. обнаружили у женщин с исходно низким уровнем 25(OH)D после применения 4000 МЕ витамина D3 в день на протяжении 6 месяцев повышение чувствительности к инсулину по сравнению с группой плацебо [40].

Влияние витамина D на сердечно-сосудистые заболевания

Влияние витамина D на сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) оценить достаточно сложно, учитывая большие различия в содержании витамина D в зависимости от времени года, уровня экспозиции на солнце, его потребления с пищей, а также гетерогенность ССЗ. Так, первые исследования в этой области показали, что частота ССЗ в целом и артериальной гипертонии в частности повышается по мере удаления от экватора. В метаанализе, выполненном A.G. Pittas и соавт. по результатам 7 когортных исследований с включением более 43 тыс. человек, была обнаружена связь между низким уровнем 25(ОН)D (от 37 до 51 нмоль/л) и количеством случаев артериальной гипертонии в течение 7–8 лет наблюдения [41]. В результате Фрамингемского исследования (Framingham Offspring Study, FOS), в которое было включено 1739 участников без сердечно-сосудистых заболеваний, было показано, что риск ССЗ увеличивался в 1,62 раза (95% ДИ 1,11–2,36; p = 0,01) в течение 5 лет наблюдения у женщин с низким уровнем 25(OH)D (< 15 нг/мл) [42]. Наблюдение за здоровьем медицинских работников (Health Professional Follow-up Study) с участием 18 тыс. мужчин показало повышение риска инфаркта миокарда в 2,42 раза у пациентов с содержанием 25(OH)D в крови менее 15 нг/мл по сравнению с лицами, у которых 25(OH)D был более 30 нг/мл [43]. В систематическом обзоре, выполненном J. Marniemi и соавт., не было обнаружено какого-либо влияния витамина D на показатели артериального давления и уровень липидов крови [44]. Влияние витамина D на снижение риска инфаркта миокарда, инсульта и смерти не продемонстрировано и в метаанализе, представленном М.В. Elamin и соавт. [45]. В наиболее широкомасштабном исследовании WHI, в котором было рандомизировано более 36 тыс. женщин (одна группа получала 400 МЕ витамина D3 в сочетании с 1000 мг кальция в день, а другая – плацебо на протяжении 7 лет наблюдения), не выявлено существенных различий между группами в частоте основных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт и смерть) [46].

Влияние витамина D на показатели смертности

Первое свидетельство того, что дополнительный прием витамина D может оказывать воздействие на выживаемость, относится к 2007 г. Метаанализ 18 РКИ показал, что общая летальность у лиц, получавших витамин D, снизилась на 7% по сравнению с группой плацебо [47]. В когортном исследовании с включением 3258 человек было показано, что низкий уровень витамина D (< 8 нг/мл, или 20 нмоль/л) ассоциировался с более высокой смертностью у пациентов по сравнению с людьми, имеющими более высокие показатели 25(ОН)D (> 28 нг/мл, или 69 нмоль/л) [48]. Аналогичные результаты были получены в недавно выполненном исследовании, проведенном с участием 2878 мужчин пожилого возраста. В нем было уточнено, что наименьший риск смерти наблюдался при уровне 25(ОН)D в пределах 50–75 нмоль/л. При увеличении содержания витамина D более 60 нмоль/л летальность не снижалась [49].

Метаанализ, выполненный L. Rejnmark и соавт., в котором объединены данные 8 наиболее крупных исследований по 70 528 пациентам, показал, что витамин D в комбинации с кальцием эффективнее снижал риск смерти, чем прием только витамина D [50].

Проведенные исследования позволяют предположить, что витамин D оказывает влияние на показатели смертности. Однако существует мнение о том, что более высокий уровень 25(ОН)D отмечается у людей с хорошим состоянием здоровья в целом, которые правильно питаются и поддерживают достаточный уровень физической активности.

Фармакологическая коррекция D-дефицита

Различают два основных типа дефицита D-гормона [8, 51], или синдрома D-недостаточности. Первый из них обусловлен дефицитом/недостаточностью витамина D3 – природной прогормональной формы, из которой образуется активный метаболит 1-альфа,25(ОН)2D3. Этот тип дефицита витамина D связывают с недостаточным пребыванием на солнце, а также с неадекватным поступлением этого витамина с пищей, постоянным ношением закрывающей тело одежды, что снижает образование витамина в коже и ведет к снижению уровня 25(ОН)D в сыворотке крови.

Другой тип дефицита витамина D не всегда определяется снижением продукции D-гормона в почках (при этом типе дефицита может наблюдаться либо нормальный, либо слегка повышенный его уровень в сыворотке крови), но характеризуется снижением его рецепции в тканях (резистентность к гормону), что рассматривается как функция возраста.

Дефицит витамина D – один из существенных факторов риска ряда хронических заболеваний человека. Важным элементом профилактики этих заболеваний является восполнение дефицита витамина D за счет адекватного пребывания на солнце либо при искусственном УФ-облучении. Использование препаратов витамина D, особенно его активных метаболитов, – перспективное направление в лечении распространенных видов патологии: наряду с традиционными методами терапии оно открывает новые возможности для практической медицины [8, 51].

По фармакологической активности препараты витамина D разделяют на две группы. В первую из них объединены обладающие умеренной активностью нативные витамины D2 (эргокальциферол) и D3 (холекальциферол), а также структурный аналог витамина D3 – дигидротахистерол. Витамин D2 наиболее часто используется в составе поливитаминных препаратов для детей и взрослых. По активности 1 мг витамина D2 эквивалентен 40 000 МЕ витамина D. Обычно витамин Dвыпускают в капсулах или таблетках по 50 000 МЕ (1,25 мг) или в масляном растворе для инъекций по 500 000 МЕ/мл (12,5 мг) в ампулах. Безрецептурные препараты для приема внутрь (растворы) содержат 8000 МЕ/мл (0,2 мг) витамина D2. В соответствии с содержанием действующих веществ препараты этой группы относят к пищевым добавкам. Во вторую группу входят активный метаболит витамина D3и его аналоги: кальцитриол, альфакальцидол и другие [7, 8, 12, 51].

Механизм действия препаратов обеих групп аналогичен таковому природного витамина D и заключается в связывании с VDR в органах-мишенях. Активация этих рецепторов обусловливает соответствующие фармакологические эффекты (усиление всасывания кальция в кишечнике, угнетение повышенной костной резорбции и др.). Различия в действии отдельных препаратов носят в основном количественный характер и определяются особенностями их фармакокинетики и метаболизма. Так, препараты нативных витаминов D2 и Dподвергаются в печени 25-гидроксилированию с последующим превращением в почках в активные метаболиты, оказывающие соответствующие фармакологические эффекты. В этой связи и в соответствии с указанными выше причинами процессы метаболизации этих препаратов, как правило, снижаются у лиц пожилого возраста, при разных типах и формах первичного и вторичного остеопороза, у пациентов, страдающих заболеваниями желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы и почек (хроническая почечная недостаточность), а также на фоне приема, например, противосудорожных и других лекарственных средств, усиливающих метаболизм 25(ОН)D до неактивных производных. Кроме того, дозы витаминов D2 и D3 и их аналогов в лекарственных формах (как правило, близкие к физиологическим потребностям в витамине D – 200–800 МЕ/сут) способны в физиологических условиях усиливать абсорбцию кальция в кишечнике, но не позволяют преодолеть его мальабсорбцию при разных формах остеопороза, вызывающих подавление секреции ПТГ, и не оказывают отчетливого положительного влияния на костную ткань [7, 8, 12, 51].

Этих недостатков лишены препараты, содержащие активные метаболиты витамина D3 (в последние годы их применяют с лечебными целями значительно шире, чем препараты нативного витамина): 1-aльфа,25(ОН)2D3 (кальцитриол, химически идентичен собственно D-гормону) и его синтетическое производное – 1-альфa(ОН)D3 (альфакальцидол). Оба препарата сходны по спектру фармакологических свойств и механизму действия, но различаются по фармакокинетическим параметрам, переносимости и некоторым другим характеристикам [7, 8, 12, 51].

При значительном сходстве в свойствах и механизмах действия между препаратами активных метаболитов витамина D существуют и заметные различия. Особенностью альфакальцидола как пролекарства является то, что он, как уже отмечалось, превращается в активную форму, метаболизируясь в печени до 1-альфа,25(ОН)2D3, и, в отличие от препаратов нативного витамина D, не нуждается в почечном гидроксилировании, что позволяет использовать его у пациентов с заболеваниями почек, а также у лиц пожилого возраста со сниженной почечной функцией. Вместе с тем установлено, что действие кальцитриола развивается быстрее и сопровождается более выраженным гиперкальциемическим эффектом, чем у альфакальцидола, тогда как последний оказывает лучший эффект в отношении костной ткани. В России наиболее широко применяется препарат альфакальцидола Альфа Д3-Тева.

Препараты нативных витаминов D2 и D3, а также их активных метаболитов относятся к числу наиболее хорошо переносимых и безопасных лекарственных средств для профилактики и лечения остеопороза. Эти факторы имеют большое практическое значение в связи с тем, что применение витамина D обычно достаточно продолжительно (в течение многих месяцев и даже лет). Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что частота побочных эффектов при применении нативных витаминов D2 и D3, а также их активных метаболитов сопоставима [52–54]. Частота встречаемости гиперкальциемии при применении альфакальцидола составляет всего 0,22% [55].

Международный и отечественный опыт применения препаратов активного метаболита витамина D – кальцитриола и альфакальцидола – для профилактики и лечения разных типов и форм остеопороза, а также профилактики падений и переломов суммирован в табл. 4 [7, 56].Таким образом, препараты витамина D представляют собой группу эффективных и безопасных лекарственных средств, применяемых главным образом при заболеваниях, в патогенезе которых ведущую роль играет дефицит/недостаточность витамина D и связанные с ними нарушения минерального обмена. Препараты нативного витамина D, особенно в физиологических дозах, за счет коррекции эндогенного D-дефицита/недостаточности оказывают профилактическое действие при рахите, а также при остеопоротическом процессе – могут снижать его интенсивность и предупреждать развитие переломов. Применение препаратов нативного витамина D целесообразно главным образом при первом типе D-дефицита, обусловленном недостатком инсоляции и поступления витамина D с пищей. Препараты активных метаболитов витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) показаны как при первом, так и при втором типе D-дефицита. За счет значительно более высокой, чем у препаратов нативного витамина D, фармакологической активности они способны преодолевать резистентность тканевых VDR к агонисту, для превращения в активную форму не нуждаются в метаболизации в почках. Препараты активных метаболитов витамина D оказывают профилактический и лечебный эффекты при разных типах и формах остеопороза, снижают риск падений; они могут применяться как в монотерапии, так и в комбинации с другими антиостеопоротическими средствами (например, с бисфосфонатами, средствами заместительной гормонотерапии) и солями кальция. Индивидуальный подбор дозировок кальцитриола и альфакальцидола позволяет свести к минимуму риск развития побочных эффектов, что вместе с предупреждением возникновения новых переломов, устранением болевого синдрома и улучшением двигательной активности способствует повышению качества жизни пациентов, прежде всего лиц пожилого и старческого возраста.

Высокий уровень D-дефицита в популяции и установление его ассоциации с рядом распространенных внескелетных заболеваний (сердечно-сосудистых, онкологических, неврологических и других) обусловливают целесообразность дальнейших исследований по установлению возможностей лечения с помощью лекарственных средств из группы активных метаболитов витамина D.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: витамин D, альфакальцидол, кальцитриол, заболевания скелета, кальциевый гомеостаз, кальциевый обмен

1. Holick M.F. Vitamin D deficiency in 2010: Health benefits of vitamin D and sunlight: a D-bate // Nat. Rev. Endocrinol. 2011. Vol. 7. P. 73–75.
2. Bikle D.D. Vitamin D regulation of immune function // Vitam. Horm. 2011. Vol. 86. P. 1–21.
3. Davis C.D., Milner J.A. Vitamin D and colon cancer // Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011. Vol. 5. № 1. P. 67–81.
4. Grant W.B., Boucher B.J. Requirements for Vitamin D across the life span // Biol. Res. Nurs. 2011. Vol. 13. № 2. P. 120–133.
5. Scragg R. Vitamin D and public health: an overview of recent research on common diseases and mortality in adulthood // Public Health Nutr. 2011. Vol. 14. № 9. P. 1515–1532.
6. Hewison M. Antibacterial effects of vitamin D // Nat. Rev. Endocrinol. 2011. Vol. 7. P. 337–345.
7. Шварц Г.Я. Типы дефицита витамина D и их фармакологическая коррекция // Лекарственные средства: Прикладная фармакология и персонализированная фармакотерапия. 2011. № 2 (3). С. 33–42.
8. Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон. М.: Анахарсис, 2005.
9. Maxmen A. Nutrition advice: the vitamin D-lemma // Nature. 2011. Vol. 475. № 7354. P. 23–25.
10. Holick M.F. McCollum award lecture, 1994. Vitamin D – new horizons for the 21st century // Am. J. Clin. Nutr. 1994. Vol. 60. № 4. P. 619–630.
11. Bischoff-Ferrari H.A., Willett W.C., Wong E.J. et al. A pooled analysis of vitamin D dose requirements for fracture prevention // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 367. P. 40–49.
12. Dambacher M.A., Schacht E. Osteoporosis and active vitamin D metabolites. Basel: Eular Publishers, 1996. 139 p.
13. Ross A.S., Manson J.E., Abrams S.A. et al. The 2011 report of dietary references intake for calcium and vitamin D from Institute of Medicine: what clinicians need to know // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96. № 1. P. 53–58.
14. Dawson-Hughes B., Mithal A., Bonjour J.P. et al. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults // Osteoporos. Int. 2010. Vol. 21. № 7. P. 1151–1154.
15. Van der Wielen R.P., Löwik M.R., van den Berg H. et al. Serum Vitamin D concentrations among elderly people in Europe // Lancet. 1995. Vol. 346. № 8969. P. 207–210.
16. Chernichow S., Fan T., Nocea G., Sen S.S. Calcium and vitamin D intake by postmenopausal women with osteoporosis in France // Curr. Med. Res. Opin. 2010. Vol. 26. № 7. P. 1667–1674.
17. Looker A.C., Dawson-Hughes B., Calvo M.S. et al. Serum 25-hydroxyvitamin D status of adolescents and adults in two seasonal subpopulations from NHANES III // Bone. 2002. Vol. 30. № 5. P. 771–777.
18. Avenell A., Gillespie W.J., Gillespie L.D. et al. Vitamin D and Vitamin D analogues for prevention fractures associated with involutional and post-menopausal osteoporosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2009 (2). CD000227.
19. Lips P., Bouillon R., van Schoor N.M. et al. Reducing fracture risk with calcium and vitamin D // Clin. Еndocrinol. (Oxf.). 2010. Vol. 73. № 3. P. 277–285.
20. Bischoff-Ferrari H.A., Can U., Stauhelin H.B. et al. Sever vitamin D deficiency in Swiss hip fracture patients // Bone. 2008. Vol. 42. № 3. P. 597–602.
21. Richy F., Ethgen O., Bruyere O., Reginster J.Y. Efficacy of alfacalcidol and calcitriol in primary and corticoid-induced osteoporosis: meta-analysis of their effects on bone mineral density and fracture rate // Osteoporos. Int. 2004. Vol. 15. № 4. P. 301–310.
22. Bischoff-Ferrari H.A., Dawson-Hughes B., Willett W.C. et al. Effect of vitamin D on falls: a meta-analysis // JAMA. 2004. Vol. 291. № 16. P. 1999–2006.
23. Udowenko M., Trojian T. Vitamin D: extent of deficiency, effect on muscle function, bone health, performance, and injury prevention // Conn. Med. 2010. Vol. 74. № 8. P. 477–480.
24. Bischoff-Ferrari H.A., Dietrich T., Orav E.J. et al. Higher 25-hydroxyvitamin D concentration are associated with better lower-extremity function in both active and inactive persons > or = 60 y // Am. J. Clin. Nutr. 2004. Vol. 80. № 3. P. 752–758.
25. Rosen C.J., Manson J.E., Cauley J.A. et al. Frailty: a D-ficiency syndrome of aging? // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95. № 12. P. 5210–5212.
26. Ensrud K.E., Ewing S.K., Fredman L. et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D levels and frailty status in older women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95. № 12. P. 5266–5273.
27. Ensrud K.E., Blackwell T.L., Cauley J.A. et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D levels and frailty in older men: the osteoporotic fractures study // J. Am. Geriatr. Soc. 2011. Vol. 59. № 1. P. 101–106.
28. Scharla S.H., Schacht E., Bawey S. et al. Pleiotropic effect of alfacalcidol in elderly patients with rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 2003. Vol. 23. P. 268–274.
29. Murad M.H., Elamin K.B., Abu Elnour N.O. et al. The effect of vitamin D on falls. A systematic review and meta-analysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96. № 10. P. 2997–3006.
30. Bischoff-Ferrari H.A., Dawson-Hughes B., Staehelin H.B. et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a metaanalysis of randomized controlled trials // BMJ. 2009. Vol. 339. b393.
31. Sanders K.M., Stuart A.L., Williamson E.J. et al. Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women: a randomized controlled trial // JAMA. 2010. Vol. 303. № 23. P. 1815–1822.
32. Glendenning P., Zhu K., Inderjeeth C. et al. Effects of three-monthly oral 150,000 IU cholecalciferol supplementation on falls, mobility, and muscle strength in older postmenopausal women: a randomized controlled trial // J. Bone Miner. Res. 2011. Vol. 27. № 1. P. 170–176.
33. Dukas L., Bischoff H.A., Lindpaintner L.S. et al. Alfacalcidol reduces the number of fallers in a community-dwelling elderly population with a minimum calcium intake of more than 500 mg daily // J. Am. Geriatr. Soc. 2004. Vol. 52. P. 230–236.
34. Arvold D.S., Odean M.J., Dornfeld M.P. et al. Correlation of symptoms with vitamin D deficiency and symptom response to cholecalciferol treatment: a randomized controlled trial // Endocr. Pract. 2009. Vol. 15. № 3. P. 203–212.
35. Brohult J., Jonson B. Effects of large doses of calciferol on patients with rheumatoid arthritis. A double-blind clinical trial // Scand. J. Rheumatol. 1973. Vol. 2. № 4. P. 173–176.
36. Warner A.E., Arnspiger S.A. Diffuse musculoskeletal pain is not associated with low vitamin D levels or improved by treatment with vitamin D // J. Clin. Rheumatol. 2008. Vol. 14. № 1. P. 12–16.
37. Teichert A.E., Elalieh H., Elias P.M. et al. Overexpression of hedgehog signaling is associated with epidermal tumor formation in vitamin D receptor-null mice // J. Invest. Dermatol. 2011. Vol. 131. P. 2289–2297.
38. Pittas A.G., Lau J., Hu F.B., Dawson-Hughes B. The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. № 6. P. 2017–2029.
39. De Boer I.H., Tinker L.F., Connelly S. et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of incident diabetes in the Women's Health Initiative // Diabetes Care. 2008. Vol. 31. № 4. P. 701–707.
40. Von Hurst P.R., Stonehouse W., Coad J. Vitamin D supplementation reduces insulin resistance in South Asian women living in New Zealand who are insulin resistant and vitamin D deficient – a randomised, placebo-controlled trial // Br. J. Nutr. 2010. Vol. 103. № 4. P. 549–555.
41. Pittas A.G., Chung M., Trikalinos T. et al. Systematic review: vitamin D and cardiometabolic outcomes // Ann. Intern. Med. 2010. Vol. 152. № 5. P. 307–314.
42. Wang T.J., Pencina M.J., Booth S.L. et al. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease // Circulation. 2008. Vol. 117. № 4. P. 503–511.
43. Giovannucci E., Liu Y., Hollis B.W., Rimm E.B. 25OHD and risk of myocardial infarction in men: a prospective study // Arch. Intern. Med. 2008. Vol. 168. № 11. P. 1174–1180.
44. Marniemi J., Alanen E., Impivaara O. et al. Dietary and serum vitamins and minerals as predictors of myocardial infarction and stroke in elderly subjects // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2005. Vol. 15. № 3. P. 188–197.
45. Elamin M.B., Abu Elnour N.O., Elamin K.B. et al. Vitamin D and cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96. № 7. P. 1931–1942.
46. Hsia J., Heiss G., Ren H. et al. Calcium / vitamin D supplementation and cardiovascular events // Circulation. 2007. Vol. 115. № 7. P. 846–854.
47. Autier P., Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials // Arch. Inern. Med. 2007. Vol. 167. № 16. P. 1730–1737.
48. Dobnig H., Pilz S., Scharnagl H. et al. Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D levels with all cause and cardiovascular mortality // Arch. Intern. Med. 2008. Vol. 168. № 12. P. 1340–1349.
49. Johansson H., Oden A., Kanis J. et al. Low serum vitamin D is associate with increased mortality in elderly men: MrOS Sweeden // Osteoporos. Int. 2012. Vol. 23. № 3. P. 991–999.
50. Rejnmark L., Avenell A., Masud T. et al. Vitamin D with calcium reduces mortality: patient level pooled analysis of 70,528 patients from eight major vitamin d trials // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97. № 8. P. 2670–2681.
51. Holik M.F. Vitamin D deficiency // New Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. P. 266–281.
52. Richy F., Dukas L., Schacht E. Differential effects of D-Hormone analogs and native vitamin D on the risk of falls: a comparative meta-analysis // Calcific. Tissue Int. 2008. Vol. 82. P. 102–107.
53. Richy F., Schacht E., Bruyere O. et al. Vitamin D analogs versus native vitamin D in preventing bone loss and osteoporosis-related fractures – a comparative meta-analysis // Calcif. Tissue Int. 2005. Vol. 76. № 3. P. 176–186.
54. Ringe J.D., Dorst A., Faber H. et al. Superiority of alfacalcidol over plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis // Rheumatol. Int. Vol. 24. P. 63–70.
55. Orimo H. // Akt. Rheumatol. 1994. Vol. 19 (Suppl.). P. 27–30.
56. Остеопороз / под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 272 с. (Серия «Клинические рекомендации»).

Clinical use of vitamin D and its active metabolites

Ye.G. Zotkin1, G.Ya. Shvartz2, 3

1 State Budgetary Educational Institution for Higher Professional Education ‘North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov’, Saint Petersburg

2 State Budgetary Educational Institution for Higher Professional Education ‘I.M. Sechenov First Moscow State Medical University’

3 Institute for Applied Pharmacology, Moscow

Contact person: Yevgeny Germanovich Zotkin, ezotkin@mail.ru

Vitamin D deficiency is one of risk factors for number of chronic diseases of humans. Adding vitamin D and vitamin D active metabolites preparations to standard therapies may improve treatment results. This article analyzes effects of calcitriol and alphacalcidol (Alpha D3(R)-Teva) in vitamin D deficiency/insufficiency. Several studies have demostrated beneficial effects of alphacalcidol on bone tissue and its efficacy in patients with kidney diseases and in elderly patients with decreased kidney function.

Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?