Возможности клинического применения витамина D и его активных метаболитов

Таблица 1. Натуральные источники витамина D (адаптировано по [11])

Рисунок. Образование и метаболизм витамина D (адаптировано по [8, 12])

Таблица 2. Уровень 25(OH)D и его влияние на состояние костной ткани

Таблица 3. Недостаточность витамина D: причины и показания для скрининга [11]

Таблица 4. Характеристика эффектов активных метаболитов витамина D при профилактике и лечении остеопороза

Введение

Количество научных публикаций, посвященных витамину D, постоянно увеличивается. Это связано с расшифровкой химической структуры витамина D и его основных метаболитов, а также с объяснением функционирования D-эндокринной системы и роли рецептора витамина D (vitamin D₃ receptor, VDR) в его геномных эффектах. В настоящее время известно, что дефицит витамина D ассоциируется не только с нарушением кальциевого гомеостаза и заболеваниями скелета (рахит, остеомаляция, остеопороз). Низкое содержание витамина D в крови рассматривается как фактор патогенеза многих хронических неинфекционных заболеваний, таких как некоторые виды злокачественных опухолей, аутоиммунные нарушения, сахарный диабет (СД) 2 типа, метаболический синдром, артериальная гипертония и другие болезни сердечно-сосудистой системы, когнитивных нарушений, а также некоторых инфекций (например, туберкулез). Обсуждается вопрос о повышении смертности от всех причин при изменении содержания витамина D в организме человека [1–8].

Накопление фактов, свидетельствующих о роли витамина D в регуляции многих функций организма, повлекло за собой увеличение количества соответствующих лабораторных исследований при диагностике этих заболеваний. Одновременно наблюдается тенденция к применению витамина D в составе различных витаминно-минеральных комплексов или в виде монотерапии. Так, в США продажи препаратов, содержащих витамин D, за последние 8 лет увеличились в 10 раз [9].

Если влияние витамина D на кальциевый обмен и костную систему достаточно хорошо известно, то внескелетные (плейотропные) эффекты не в полной мере ясны, а данные литературы противоречивы и не позволяют давать определенные рекомендации по его клиническому применению. Вместе с тем продолжаются дебаты о преимуществах активных метаболитов витамина D (альфакальцидола и кальцитриола) по сравнению с его нативными формами в профилактике падений и переломов, обусловленных остеопорозом.

Источники витамина D и его метаболизм

Витамин D широко распространен в природе, его фотосинтез под влиянием солнечных лучей происходит как у животных, так и у растений [10]. У человека основным источником (до 80–90%) витамина D является холекальциферол (витамин D₃), образующийся в коже под влиянием ультрафиолетовых лучей с длиной волны 290–315 нм из 7-дегидрохолестерина. Витамин D₂, или эргокальциферол, и частично холекальциферол поступают в организм человека с пищей, обеспечивая примерно 10–20% от общего количества витамина D (табл. 1).

Витамины D₂ и D₃ (далее – витамин D) поступают в циркуляцию в связанном с белком виде в составе хиломикронов и доставляются в печень, где подвергаются гидроксилированию и превращаются в 25-дигидроксивитамин D (25(OH)D). Это основной циркулирующий в крови метаболит, который используется в клинической практике для определения в целом статуса витамина D. 25(OH)D является биологически неактивной формой и подвергается гидроксилированию в почках ферментом 1-альфа-гидроксилазой (CYP27B1), превращаясь в активную форму – 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)₂D). Увеличивать или снижать продукцию 1,25(OH)₂D в почках способны сывороточный фосфор, кальций, фактор роста фибробластов 23 и многие другие факторы. Так, повышение концентрации 1,25(OH)₂D приводит к подавлению его синтеза по механизму обратной связи, а также к снижению синтеза и секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) в клетках паращитовидных желез. Вместе с тем 1,25(OH)₂D, повышая экспрессию 24-гидроксилазы, катаболизируется, превращаясь в неактивную водорастворимую форму, и экскретируется с желчью (рисунок).

1,25(OH)₂D, как основной метаболит витамина D, увеличивает всасывание кальция в тонкой кишке вследствие взаимодействия рецептора витамина D и Х-рецептора ретиноевой кислоты. Сам витамин D является стероидным гормоном, а его активный метаболит 1,25(ОН)₂D – лигандом для факторов транскрипции. Действительно, внутриклеточный VDR обнаруживается практически во всех тканях организма человека. Все эффекты витамина D реализуются через свой рецептор, прежде всего регулируя экспрессию генов.

1,25(OH)₂D распознается своим рецептором на остеобластах, вызывая экспрессию лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа-В (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand, RANKL). RANK, являясь рецептором для RANKL на преостеокластах, связываясь с лигандом, способствует образованию зрелых остеокластов из предшественников. Соответственно, остеокласты мобилизуют кальций и фосфор из костной ткани в процессе резорбции, поддерживая тем самым нормальный уровень этих макроэлементов в крови.

Определение недостаточности витамина D и ее распространенность

Большинство профессиональных медицинских организаций в качестве основы для определения статуса витамина D в организме выбрали уровень 25(ОН)D в крови. В настоящее время существуют два основных мнения относительно минимально допустимого уровня витамина D в крови. Согласно рекомендациям IOM (Institute of Medicine of National Academies, Институт медицины Национальных академий США), нормальный уровень 25(ОН)D должен соответствовать 50 нмоль/л, или 20 нг/мл, и выше; недостаточность витамина D определяется при содержании 25(ОН)D в крови в пределах ≥ 25 и < 50 нмоль/л; дефицит витамина D – при значениях < 25 нмоль/л (< 10 нг/мл) (табл. 2). Верхняя граница уровня витамина D, за пределами которой могут развиваться нежелательные явления, была определена как 125 нмоль/л [13]. Рекомендации IOM совпадают с рекомендациями IOF (International Osteoporosis Foundation, Международная ассоциация по остеопорозу) [14], CPME (Standing Committee of European Doctors, Постоянный комитет европейских врачей), FCN (Swiss Federal Commission for Nutrition, Федеральная комиссия по питанию) и др. В рекомендациях Американского эндокринологического общества от июля 2011 г. относительно недостаточности витамина D имеется несколько основных отличий от положений IOM: целевой рекомендованный уровень витамина D должен составлять ≥ 75 нмоль/л, а содержание витамина D ниже 50 нмоль/л считается дефицитом витамина D. Следует отметить, что предлагаемые значения 25(ОН)D выбирались исходя из способности витамина D подавлять секрецию ПТГ.

Количество людей с уровнем 25(ОН)D < 50 нмоль/л, по данным разных авторов, составляет от 20 до 70%. Недостаточность витамина D широко распространена повсеместно, но наиболее часто отмечается на Среднем Востоке и в Южной Азии. Среди пожилого населения Европы недостаточность витамина D чаще выявляется в южных странах, чем в северных, и более характерна для женщин, чем для мужчин [15]. Частота недостаточности витамина D в популяции увеличивается с возрастом вследствие ограничения пребывания на солнце, несбалансированного питания, снижения способности организма вырабатывать витамин D. Согласно данным опроса, проведенного во Франции среди пациенток с установленным диагнозом остеопороза, у 50% из них имелась недостаточность витамина D [16]. Распространенность недостаточности витамина D в популяции, несмотря на многочисленные рекомендации по ее предотвращению, продолжает расти, представляя собой актуальную медицинскую проблему [17].

Дефицит витамина D в организме может быть обусловлен многими причинами – как снижением его эндогенного синтеза и биодоступности, так и наличием сопутствующих заболеваний. Факторы риска недостаточности витамина D связаны с расовой принадлежностью, географической широтой, уровнем солнечного излучения и возможностью загорать, национальными особенностями и общим здоровьем человека. Проводить скрининг содержания витамина D целесообразно у лиц с заболеваниями костной системы и болезнями почек, у пожилых людей, имеющих переломы, в том числе из-за частых падений, при синдроме мальабсорбции, приеме некоторых лекарственных средств и при наличии ряда других факторов (табл. 3).

Влияние витамина D на костную ткань и переломы, ассоциированные с остеопорозом

За последние 20 лет было проведено не менее 45 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по изучению влияния витамина D в сочетании с приемом кальция или без него на переломы, выполнены эпидемиологические, проспективные наблюдательные исследования и метаанализы [5, 18, 19]. Однако выводы по этим исследованиям были весьма ограничены из-за применения недостаточной дозы витамина D, низкой приверженности пациентов лечению, множества сопутствующих заболеваний и приема других препаратов. Вместе с тем установлена определенная взаимосвязь между эффективной дозой витамина D (800 МЕ/день и выше) и невертебральными переломами и переломами проксимального отдела бедра. Совокупный анализ 11 РКИ с участием 31 000 человек показал, что меньший риск невертебральных переломов наблюдался у лиц с уровнем витамина D более 60 нмоль/л по сравнению с пациентами, у которых 25(ОН)D был ниже 30 нмоль/л (риск переломов ниже на 31%), а снижение риска переломов шейки бедра составило 37% [11].

В когортном наблюдательном исследовании, выполненном в 2005 г. с участием 222 пациентов с переломом шейки бедра, было установлено, что у 60% больных отмечался сывороточный уровень 25(ОН)D ниже 30 нмоль/л и у 80% – ниже 50 нмоль/л. Только 10% пациентов, поступивших в стационар после перелома шейки бедра, получали дополнительно препараты витамина D [20].

Метаанализ, проведенный F. Richy и соавт., показал, что применение альфакальцидола способствовало снижению риска невертебральных переломов у пациентов с первичным и глюкокортикоидным остеопорозом [21].

Влияние витамина D на мышечную ткань, падения и синдром старческой немощи

Влияние витамина D на синдром старческой немощи (англ. frailty syndrome) и падения обусловлено воздействием на мышечную ткань, что способствует увеличению мышечной силы и улучшению способности тела сохранять равновесие [22, 23]. Уровень 25(ОН)D в интервале между 40 и 94 нмоль/л соотносился с лучшими показателями мышечной функции в нижних конечностях, что было показано во время выполнения пациентами тестов вставания со стула и подъема по лестнице (8-ступенчатый тест) [24].

Взаимосвязь между уровнем 25(ОН)D и синдромом старческой немощи, оцененным по наличию клинических проявлений (слабость, утомляемость, медлительность) и уровню физической активности, была исследована у женщин и у мужчин. Для женщин U-образная кривая показала оптимальный уровень 25(ОН)D в сыворотке крови от 50 до 75 нмоль/л [24]. У женщин с уровнем 25(ОН)D ниже 37,5 нмоль/л синдром старческой немощи встречался в 47% случаев, а у женщин с 25(ОН)D в пределах 50–75 нмоль/л – лишь в 32% случаев (ОШ (отношение шансов) составило 1,32, 95% ДИ (доверительный интервал) 1,06–1,63) [25]. Похожее исследование у мужчин показало, что синдром старческой немощи у них встречался реже, когда значения 25(ОН)D находились в пределах от 50 до 75 нмоль/л, при этом по сравнению с женщинами наблюдался существенно реже при высоком уровне 25(ОН)D, но с большим доверительным интервалом [26, 27]. Однако ни одно из этих исследований не продемонстрировало достоверной взаимосвязи между высоким уровнем 25(ОН)D и низким риском развития синдрома старческой немощи или смерти.

Имеются клинические данные о более выраженном увеличении мышечной силы у пациентов с ревматоидным артритом, которые получали альфакальцидол в дозе 1 мгк в день, по сравнению с теми, кто получал нативную форму витамина D в дозе 1000 МЕ [28].

Влияние витамина D на риск падений изучен в двух больших недавно проведенных метаанализах. Так, M.H. Murad и соавт. показали статистически значимое снижение риска падений в 26 РКИ при применении витамина D (OШ 0,85; 95% ДИ 0,77–0,95). Этот эффект был более значим у пациентов с дефицитом витамина D [29]. H.A. Bischoff-Ferrari и соавт. провели метаанализ на основании 8 РКИ с включением 2426 пациентов. В результате было показано, что у пациентов с содержанием 25(ОН)D 60 нмоль/л и более относительный риск падений снижался на 23% [30].

Вместе с тем заслуживают внимания исследования, в которых применялись высокие дозы витамина D для снижения риска падений и переломов. K.M. Sanders и соавт. применяли 500 000 МЕ витамина D один раз в год у женщин в постменопаузальном периоде с высоким риском падений (каждая третья имела перелом, связанный с падением) [31]. Наблюдение длилось 3 года. Увеличение содержания 25(OH)D не ассоциировалось со снижением частоты переломов и падений. Аналогичные результаты были получены P. Glendenning и соавт. при проведении девятимесячного РКИ на фоне применения 150 000 МЕ холекальциферола каждые 3 месяца [32].

Применение активного метаболита витамина D – альфакальцидола – в дозе 1 мкг/день у пожилых женщин (средний возраст 75 лет) в течение 9 месяцев способствовало снижению количества падений (ОШ 0,46; 95% ДИ 0,26–0,99, р = 0,04) по сравнению с группой плацебо [33].

Влияние витамина D на болевой синдром

Влияние витамина D на болевой синдром изучалось в нескольких исследованиях, но их данные не могли лечь в основу метаанализа из-за гетерогенности групп. D.S. Arvold и соавт. провели РКИ, в котором изучали динамику генерализованной боли при лечении фибромиалгии витамином D в дозе 50 000 МЕ в неделю на протяжении 8 недель. Результаты лечения оказались оптимистическими: витамин D способствовал снижению общей слабости. У пациентов с дефицитом витамина D клинический эффект был более выраженным [34]. J. Brohult и B. Jonson сообщили о хорошем анальгетическом эффекте витамина D в высокой дозе у пациентов с ревматоидным артритом [35]. Однако витамин D не снижал болевые ощущения у женщин с остеопорозом, осложненным вертебральными переломами, а также диффузную мышечно-скелетную боль при остеоартрите, что подтверждено несколькими исследованиями [36].

Влияние витамина D на заболевания кожи

Потенциальный терапевтический эффект кальцитриола (1,25(ОН)₂D) при заболеваниях кожи связывают с его антипролиферативным и регуляторным действием на процесс дифференцировки кератиноцитов. Большинство исследований посвящено лечению псориаза как болезни, обусловленной гиперпролиферацией кератиноцитов. Двойные слепые плацебоконтролируемые исследования, в которых в качестве основных компонентов использовались средства для местного применения, содержащие глюкокортикостероиды и активные метаболиты витамина D, показали, что клинический эффект был существенно лучше при применении комбинации этих препаратов, чем какого-либо из них в виде монотерапии.

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что мыши, у которых отсутствовал ген VDR, оказались более чувствительны к раку кожи, вызванному ультрафиолетовым облучением [37]. Однако больших исследований, доказывающих факт снижения риска рака кожи при использовании витамина D, нет.

Витамин D, ожирение и сахарный диабет

Несколько наблюдательных исследований продемонстрировали взаимосвязь между низким уровнем 25(OH)D, СД, метаболическим синдромом и ожирением [38, 39] как у взрослых, так и у детей вне зависимости от пола и этнической принадлежности.

Рандомизированных исследований, дизайн которых позволил бы непосредственно оценить влияние витамина D на риск развития СД, не проводилось. Однако исследование Инициатива по здоровью женщин (Women’s Health Initiative, WHI), выполненное I.N. de Boer и соавт. [39], не выявило каких-либо преимуществ применения кальция и витамина D в профилактике СД 2 типа. Вместе с тем P.R. von Hurst и соавт. обнаружили у женщин с исходно низким уровнем 25(OH)D после применения 4000 МЕ витамина D₃ в день на протяжении 6 месяцев повышение чувствительности к инсулину по сравнению с группой плацебо [40].

Влияние витамина D на сердечно-сосудистые заболевания

Влияние витамина D на сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) оценить достаточно сложно, учитывая большие различия в содержании витамина D в зависимости от времени года, уровня экспозиции на солнце, его потребления с пищей, а также гетерогенность ССЗ. Так, первые исследования в этой области показали, что частота ССЗ в целом и артериальной гипертонии в частности повышается по мере удаления от экватора. В метаанализе, выполненном A.G. Pittas и соавт. по результатам 7 когортных исследований с включением более 43 тыс. человек, была обнаружена связь между низким уровнем 25(ОН)D (от 37 до 51 нмоль/л) и количеством случаев артериальной гипертонии в течение 7–8 лет наблюдения [41]. В результате Фрамингемского исследования (Framingham Offspring Study, FOS), в которое было включено 1739 участников без сердечно-сосудистых заболеваний, было показано, что риск ССЗ увеличивался в 1,62 раза (95% ДИ 1,11–2,36; p = 0,01) в течение 5 лет наблюдения у женщин с низким уровнем 25(OH)D (< 15 нг/мл) [42]. Наблюдение за здоровьем медицинских работников (Health Professional Follow-up Study) с участием 18 тыс. мужчин показало повышение риска инфаркта миокарда в 2,42 раза у пациентов с содержанием 25(OH)D в крови менее 15 нг/мл по сравнению с лицами, у которых 25(OH)D был более 30 нг/мл [43]. В систематическом обзоре, выполненном J. Marniemi и соавт., не было обнаружено какого-либо влияния витамина D на показатели артериального давления и уровень липидов крови [44]. Влияние витамина D на снижение риска инфаркта миокарда, инсульта и смерти не продемонстрировано и в метаанализе, представленном М.В. Elamin и соавт. [45]. В наиболее широкомасштабном исследовании WHI, в котором было рандомизировано более 36 тыс. женщин (одна группа получала 400 МЕ витамина D₃ в сочетании с 1000 мг кальция в день, а другая – плацебо на протяжении 7 лет наблюдения), не выявлено существенных различий между группами в частоте основных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт и смерть) [46].

Влияние витамина D на показатели смертности

Первое свидетельство того, что дополнительный прием витамина D может оказывать воздействие на выживаемость, относится к 2007 г. Метаанализ 18 РКИ показал, что общая летальность у лиц, получавших витамин D, снизилась на 7% по сравнению с группой плацебо [47]. В когортном исследовании с включением 3258 человек было показано, что низкий уровень витамина D (< 8 нг/мл, или 20 нмоль/л) ассоциировался с более высокой смертностью у пациентов по сравнению с людьми, имеющими более высокие показатели 25(ОН)D (> 28 нг/мл, или 69 нмоль/л) [48]. Аналогичные результаты были получены в недавно выполненном исследовании, проведенном с участием 2878 мужчин пожилого возраста. В нем было уточнено, что наименьший риск смерти наблюдался при уровне 25(ОН)D в пределах 50–75 нмоль/л. При увеличении содержания витамина D более 60 нмоль/л летальность не снижалась [49].

Метаанализ, выполненный L. Rejnmark и соавт., в котором объединены данные 8 наиболее крупных исследований по 70 528 пациентам, показал, что витамин D в комбинации с кальцием эффективнее снижал риск смерти, чем прием только витамина D [50].

Проведенные исследования позволяют предположить, что витамин D оказывает влияние на показатели смертности. Однако существует мнение о том, что более высокий уровень 25(ОН)D отмечается у людей с хорошим состоянием здоровья в целом, которые правильно питаются и поддерживают достаточный уровень физической активности.

Фармакологическая коррекция D-дефицита

Различают два основных типа дефицита D-гормона [8, 51], или синдрома D-недостаточности. Первый из них обусловлен дефицитом/недостаточностью витамина D₃ – природной прогормональной формы, из которой образуется активный метаболит 1-альфа,25(ОН)₂D₃. Этот тип дефицита витамина D связывают с недостаточным пребыванием на солнце, а также с неадекватным поступлением этого витамина с пищей, постоянным ношением закрывающей тело одежды, что снижает образование витамина в коже и ведет к снижению уровня 25(ОН)D в сыворотке крови.

Другой тип дефицита витамина D не всегда определяется снижением продукции D-гормона в почках (при этом типе дефицита может наблюдаться либо нормальный, либо слегка повышенный его уровень в сыворотке крови), но характеризуется снижением его рецепции в тканях (резистентность к гормону), что рассматривается как функция возраста.

Дефицит витамина D – один из существенных факторов риска ряда хронических заболеваний человека. Важным элементом профилактики этих заболеваний является восполнение дефицита витамина D за счет адекватного пребывания на солнце либо при искусственном УФ-облучении. Использование препаратов витамина D, особенно его активных метаболитов, – перспективное направление в лечении распространенных видов патологии: наряду с традиционными методами терапии оно открывает новые возможности для практической медицины [8, 51].

По фармакологической активности препараты витамина D разделяют на две группы. В первую из них объединены обладающие умеренной активностью нативные витамины D₂ (эргокальциферол) и D₃ (холекальциферол), а также структурный аналог витамина D₃ – дигидротахистерол. Витамин D₂ наиболее часто используется в составе поливитаминных препаратов для детей и взрослых. По активности 1 мг витамина D₂ эквивалентен 40 000 МЕ витамина D. Обычно витамин D₂ выпускают в капсулах или таблетках по 50 000 МЕ (1,25 мг) или в масляном растворе для инъекций по 500 000 МЕ/мл (12,5 мг) в ампулах. Безрецептурные препараты для приема внутрь (растворы) содержат 8000 МЕ/мл (0,2 мг) витамина D₂. В соответствии с содержанием действующих веществ препараты этой группы относят к пищевым добавкам. Во вторую группу входят активный метаболит витамина D₃и его аналоги: кальцитриол, альфакальцидол и другие [7, 8, 12, 51].

Механизм действия препаратов обеих групп аналогичен таковому природного витамина D и заключается в связывании с VDR в органах-мишенях. Активация этих рецепторов обусловливает соответствующие фармакологические эффекты (усиление всасывания кальция в кишечнике, угнетение повышенной костной резорбции и др.). Различия в действии отдельных препаратов носят в основном количественный характер и определяются особенностями их фармакокинетики и метаболизма. Так, препараты нативных витаминов D₂ и D₃ подвергаются в печени 25-гидроксилированию с последующим превращением в почках в активные метаболиты, оказывающие соответствующие фармакологические эффекты. В этой связи и в соответствии с указанными выше причинами процессы метаболизации этих препаратов, как правило, снижаются у лиц пожилого возраста, при разных типах и формах первичного и вторичного остеопороза, у пациентов, страдающих заболеваниями желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы и почек (хроническая почечная недостаточность), а также на фоне приема, например, противосудорожных и других лекарственных средств, усиливающих метаболизм 25(ОН)D до неактивных производных. Кроме того, дозы витаминов D₂ и D₃ и их аналогов в лекарственных формах (как правило, близкие к физиологическим потребностям в витамине D – 200–800 МЕ/сут) способны в физиологических условиях усиливать абсорбцию кальция в кишечнике, но не позволяют преодолеть его мальабсорбцию при разных формах остеопороза, вызывающих подавление секреции ПТГ, и не оказывают отчетливого положительного влияния на костную ткань [7, 8, 12, 51].

Этих недостатков лишены препараты, содержащие активные метаболиты витамина D₃ (в последние годы их применяют с лечебными целями значительно шире, чем препараты нативного витамина): 1-aльфа,25(ОН)₂D₃ (кальцитриол, химически идентичен собственно D-гормону) и его синтетическое производное – 1-альфa(ОН)D₃ (альфакальцидол). Оба препарата сходны по спектру фармакологических свойств и механизму действия, но различаются по фармакокинетическим параметрам, переносимости и некоторым другим характеристикам [7, 8, 12, 51].

При значительном сходстве в свойствах и механизмах действия между препаратами активных метаболитов витамина D существуют и заметные различия. Особенностью альфакальцидола как пролекарства является то, что он, как уже отмечалось, превращается в активную форму, метаболизируясь в печени до 1-альфа,25(ОН)₂D₃, и, в отличие от препаратов нативного витамина D, не нуждается в почечном гидроксилировании, что позволяет использовать его у пациентов с заболеваниями почек, а также у лиц пожилого возраста со сниженной почечной функцией. Вместе с тем установлено, что действие кальцитриола развивается быстрее и сопровождается более выраженным гиперкальциемическим эффектом, чем у альфакальцидола, тогда как последний оказывает лучший эффект в отношении костной ткани. В России наиболее широко применяется препарат альфакальцидола Альфа Д3-Тева.

Препараты нативных витаминов D₂ и D₃, а также их активных метаболитов относятся к числу наиболее хорошо переносимых и безопасных лекарственных средств для профилактики и лечения остеопороза. Эти факторы имеют большое практическое значение в связи с тем, что применение витамина D обычно достаточно продолжительно (в течение многих месяцев и даже лет). Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что частота побочных эффектов при применении нативных витаминов D₂ и D₃, а также их активных метаболитов сопоставима [52–54]. Частота встречаемости гиперкальциемии при применении альфакальцидола составляет всего 0,22% [55].

Международный и отечественный опыт применения препаратов активного метаболита витамина D – кальцитриола и альфакальцидола – для профилактики и лечения разных типов и форм остеопороза, а также профилактики падений и переломов суммирован в табл. 4 [7, 56].Таким образом, препараты витамина D представляют собой группу эффективных и безопасных лекарственных средств, применяемых главным образом при заболеваниях, в патогенезе которых ведущую роль играет дефицит/недостаточность витамина D и связанные с ними нарушения минерального обмена. Препараты нативного витамина D, особенно в физиологических дозах, за счет коррекции эндогенного D-дефицита/недостаточности оказывают профилактическое действие при рахите, а также при остеопоротическом процессе – могут снижать его интенсивность и предупреждать развитие переломов. Применение препаратов нативного витамина D целесообразно главным образом при первом типе D-дефицита, обусловленном недостатком инсоляции и поступления витамина D с пищей. Препараты активных метаболитов витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) показаны как при первом, так и при втором типе D-дефицита. За счет значительно более высокой, чем у препаратов нативного витамина D, фармакологической активности они способны преодолевать резистентность тканевых VDR к агонисту, для превращения в активную форму не нуждаются в метаболизации в почках. Препараты активных метаболитов витамина D оказывают профилактический и лечебный эффекты при разных типах и формах остеопороза, снижают риск падений; они могут применяться как в монотерапии, так и в комбинации с другими антиостеопоротическими средствами (например, с бисфосфонатами, средствами заместительной гормонотерапии) и солями кальция. Индивидуальный подбор дозировок кальцитриола и альфакальцидола позволяет свести к минимуму риск развития побочных эффектов, что вместе с предупреждением возникновения новых переломов, устранением болевого синдрома и улучшением двигательной активности способствует повышению качества жизни пациентов, прежде всего лиц пожилого и старческого возраста.

Высокий уровень D-дефицита в популяции и установление его ассоциации с рядом распространенных внескелетных заболеваний (сердечно-сосудистых, онкологических, неврологических и других) обусловливают целесообразность дальнейших исследований по установлению возможностей лечения с помощью лекарственных средств из группы активных метаболитов витамина D.