количество статей
2668
Обзоры

Возможности моксонидина в лечении артериальной гипертонии и ее осложнений

Гапонова Н.И. (д.м.н.), ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения РФ
Абдрахманов В.Р. (д.м.н., проф.), ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения РФ
Терещенко С.Н. (д.м.н., проф.), НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения РФ
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Кардиология и Ангиология" № 1 (11) | 53
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В обзоре представлен анализ антигипертензивного действия селективного агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина. Избирательно взаимодействуя с I1-имидазолиновыми рецепторами продолговатого мозга, он уменьшает прессорное действие симпатической нервной системы. 

Это сопровождается снижением общего периферического сопротивления и длительным антигипертензивным эффектом продолжительностью до 24 часов, что имеет большое значение для лечения пациентов с артериальной гипертонией и неосложненными гипертоническими кризами на догоспитальном этапе.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: моксонидин, артериальная гипертония, кардиология, ангиология, неврология
В обзоре представлен анализ антигипертензивного действия селективного агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина. Избирательно взаимодействуя с I1-имидазолиновыми рецепторами продолговатого мозга, он уменьшает прессорное действие симпатической нервной системы. 

Это сопровождается снижением общего периферического сопротивления и длительным антигипертензивным эффектом продолжительностью до 24 часов, что имеет большое значение для лечения пациентов с артериальной гипертонией и неосложненными гипертоническими кризами на догоспитальном этапе.
Таблица 1. Показатели систолического артериального давления (САД) у пациентов с неосложненным гипертоническим кризом на фоне терапии мокс
Таблица 1. Показатели систолического артериального давления (САД) у пациентов с неосложненным гипертоническим кризом на фоне терапии мокс
Таблица 2. Динамика диастолического артериального давления (ДАД) у пациентов с неосложненным гипертоническим кризом на фоне терапии моксо
Таблица 2. Динамика диастолического артериального давления (ДАД) у пациентов с неосложненным гипертоническим кризом на фоне терапии моксо
Рис. 1. Динамика систолического артериального давления (САД) у пациентов с неосложненным гипертоническим кризом на фоне терапии моксонидин
Рис. 1. Динамика систолического артериального давления (САД) у пациентов с неосложненным гипертоническим кризом на фоне терапии моксонидин
Рис. 2. Динамика диастолического артериального давления (ДАД) у пациентов с неосложненным гипертоническим кризом на фоне терапии моксониди
Рис. 2. Динамика диастолического артериального давления (ДАД) у пациентов с неосложненным гипертоническим кризом на фоне терапии моксониди
В последние годы в Российской Федерации наблюдается устойчивая тенденция к высоким показателям распространенности сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертности от них. По данным эпидемиологического исследования, распространенность артериальной гипертонии (АГ) среди взрослого населения превысила 40%, в то время как частота контролируемой АГ не превышает 5% у мужчин и 17% у женщин [1]. Неуклонное увеличение частоты АГ сопровождается ростом количества гипертонических кризов (ГК), являющихся наиболее опасным осложнением АГ.

Развитие ГК сопряжено с ухудшением прогноза больных с АГ. Так, результаты многоцентрового исследования ОСАДА (Оптимальное снижение артериального давления при неосложненных гипертонических кризах у больных с артериальной гипертензией) [2] показали, что даже неосложненные гипертонические кризы при рецидивирующем течении достоверно увеличивают частоту и риск развития сердечно-сосудистых осложнений. О серьезности проблемы также свидетельствует тот факт, что из числа больных, у которых развивались осложненные ГК, 40% умирали в течение трех лет от развития инсульта или почечной недостаточности [3].

Несмотря на большое количество антигипертензивных препаратов, проблема эффективного и безопасного лечения АГ и ГК остается весьма актуальной. Несвоевременное или неадекватное оказание медицинской помощи больным с ГК чревато развитием тяжелых, в том числе смертельных и инвалидизирующих, осложнений. Особенно сложной задачей является лечение таких больных с учетом конкретной клинической ситуации и наличия сопутствующих заболеваний. Пациенты с артериальной гипертонией часто страдают целым рядом других заболеваний. Так, сочетание АГ и сахарного диабета (СД) наблюдается в 30% случаев [1], а АГ и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) – до 35% случаев обращения пациентов с повышенным уровнем артериального давления (АД) [4]. 

В связи с этим в международных рекомендациях, в частности в докладе Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, определению и лечению гипертонии (США) (The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure, JNC, 2003) [5] подчеркнута целесообразность выделения особых групп больных с сопутствующими заболеваниями, к которым требуется специальный подход. Наличие сопутствующих заболеваний значительно повышает требования к проводимой антигипертензивной терапии. Известно, что ряд препаратов, эффективно снижая АД, оказывает то или иное побочное действие. 

Бета-адреноблокаторы, провоцируя бронхоспазм, могут ухудшать течение бронхиальной астмы и ХОБЛ. У больных с СД на фоне бета-адреноблокады возможно ухудшение углеводного обмена, вплоть до развития гипергликемической комы [6]. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), способные вызывать кашель, могут спровоцировать обострение ХОБЛ. К числу эффективных антигипертензивных препаратов, предлагаемых для безопасного снижения АД, в том числе у больных с сочетанной патологией, относится агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин.


Антигипертензивная активность моксонидина

Моксонидин (препарат Физиотенз) является лекарственным средством, обладающим высокой избирательностью по отношению к I1-рецепторам имидазолина. Связываясь с I1-имидазолиновыми рецепторами, расположенными в ростральной вентролатеральной зоне продолговатого мозга (RVLM, rostral ventrolateral medulla), моксонидин снижает симпатическую активность нейронов. Уменьшение прессорного действия симпатической нервной системы сопровождается снижением общего периферического сопротивления, в то время как частота сердечных сокращений, ударный и минутный объемы сердца не изменяются. Наибольшая степень снижения АД зарегистрирована у больных с наиболее высоким исходным уровнем АД [7]. Результаты исследований свидетельствуют также о снижении избыточного пульсового давления, повышение которого рассматривается в качестве значимого фактора риска неблагоприятного прогноза при сердечно-сосудистых заболеваниях [8]. Снижение АД было одинаковым как в группах больных, которым предварительно проводилась антигипертензивная терапия, так и в группе больных без терапии, а также при комбинации с другими антигипертензивными препаратами [9].

С практической точки зрения весьма интересные результаты были получены в рандомизированном многоцентровом сравнительном исследовании эффективности моксонидина у больных с неосложненным ГК (рАндомизированное многоцентровое сраВнительное исследование эффЕктивности мокСонидина, АВЕС, АVES) [10]. Сравнительный анализ клинической эффективности однократного назначения моксонидина в дозе 0,4 мг и классического антигипертензивного препарата каптоприла в дозе 25 мг подтвердил сопоставимое снижение как систолического АД (САД), так и диастолического АД (ДАД) в обеих группах от начала лечения до 2 часов наблюдения (табл. 1, 2). В то же время продолжающееся снижение уровня АД на протяжении последующих 6 и 12 часов наблюдения отмечалось только в группе моксонидина (рис. 1, 2). Такое отличие антигипертензивного действия моксонидина особенно привлекательно на догоспитальном этапе, так как устойчивое снижение АД со стабилизацией клинического состояния больных позволяет предупреждать рецидивы подъема АД, тем самым исключая необходимость повторных выездов бригад скорой медицинской помощи для оказания неотложной медицинской помощи.

Как видно из таблиц 1 и 2, назначение моксонидина не сопровождалось избыточным снижением АД более чем на 25% от исходных значений. Именно такое снижение обеспечивает безопасность антигипертензивного действия и соответствует современным клиническим рекомендациям [11]. Как свидетельствуют результаты суточного мониторирования АД, моксонидин способствует формированию физиологического типа суточного профиля АД – так называемого типа dipper (с нормальной степенью ночного снижения (СНС) АД), уменьшая долю пациентов с профилем АД типа non-dipper (с недостаточной СНС АД) и приводя к практически полному исчезновению у пациентов профиля АД типа night peaker (с устойчиво повышенным АД в ночное время) [12]. Моксонидин оказывает корригирующее влияние на показатели микроциркуляции, способствуя переходу патологических типов микроциркуляции в нормальный, и тем самым оптимизирует ток крови в тканях. У больных АГ с высоким риском поражения органов-мишеней наиболее перспективной является комбинированная терапия. В ряде исследований не только продемонстрирована сравнительная антигипертензивная эффективность моксонидина с препаратами первого ряда для лечения АГ [10, 13, 14], но также подтверждена хорошая переносимость и возможность дополнительного снижения АД у больных с резистентной АГ [15].


Дополнительные эффекты моксонидина

Моксонидин имеет целый ряд дополнительных эффектов, позволяющих рекомендовать его применение по различным показаниям. В экспериментах у животных моксонидин увеличивал концентрацию предсердного натрийуретического пептида [16, 17], который помимо регуляции объема препятствует развитию гипертрофии кардиомиоцитов. У животных, получавших моксонидин, выявлено дозозависимое повышение натрийуреза, диуреза и экскреции с мочой циклического гуанозинмонофосфата, являющегося маркером предсердного натрийуретического пептида. Важным аспектом терапии моксонидином является корригирующее воздействие препарата на процессы ремоделирования сердца. В результате терапии отмечается улучшение диастолической функции левого желудочка [18, 19]. Особое значение имеет способность моксонидина уменьшать объем левого предсердия, так как устранение дилатации левого предсердия у больных с АГ способствует предупреждению развития фибрилляции предсердий [20].

У больных с ХОБЛ на фоне терапии моксонидином отмечено снижение исходно повышенного давления в легочной артерии, что приобретает весьма важное значение, учитывая специфику указанного контингента больных. В свою очередь, устранение легочной гипертонии положительно влияет на механику дыхания, способствует улучшению вентиляционно-перфузионного отношения и газового состава крови. За счет стимуляции имидазолиновых рецепторов почек подавляется активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что сопровождается снижением активности ренина плазмы, уровня ангиотензина II, альдостерона, способствующим в конечном итоге снижению АД. Наблюдающийся натрийурез вносит дополнительный вклад в системный антигипертензивный эффект препарата. Ренопротективное действие моксонидина подтверждается уменьшением микроальбуминурии и снижением содержания уровня креатинина в крови [10].

К числу уникальных особенностей моксонидина по сравнению с другими антигипертензивными препаратами следует отнести его положительное влияние на метаболический профиль. Избирательное воздействие моксонидина на имидазолиновые рецепторы в клетках островков Лангерганса поджелудочной железы сопровождается повышением чувствительности тканей к инсулину, оптимизацией процессов утилизации глюкозы, что в конечном итоге способствует снижению повышенного уровня глюкозы в крови у больных с АГ и СД. Корригирующее влияние моксонидина на углеводный обмен также весьма важно при антигипертензивной терапии больных с метаболическим синдромом (МС), так как инсулинорезистентность и гипергликемия являются основным звеном патогенеза МС [21].


Применение моксонидина в клинической практике

Доказанная антигипертензивная активность и наличие благоприятных метаболических эффектов позволяют рекомендовать моксонидин для лечения больных с АГ и ее осложнениями как в качестве монотерапии, так и при проведении комбинированной терапии. В исследовании TOPIC (Trial of Physiotens in Combination – Исследование Физиотенза в составе комбинированной терапии) [22] были тщательно проанализированы эффекты моксонидина у больных с эссенциальной АГ в возрасте от 18 до 80 лет. До начала исследования у включенных в него участников антигипертензивная терапия либо не проводилась, либо отмечалась ее недостаточная эффективность или плохая переносимость предшествующих антигипертензивных препаратов, как правило, диуретиков, бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензиновых рецепторов или антагонистов кальция. 

Первая фаза исследования включала монотерапию моксонидином в начальной дозе 0,2 мг перорально, с последующим титрованием дозы при необходимости до 0,4 мг в сутки. Стабильный антигипертензивный эффект был достигнут у половины пациентов (294 из 566). Вторая фаза исследования включала 272 пациента, из которых у 57% была отмечена неэффективность предшествующей терапии, в связи с чем была назначена комбинированная терапия моксонидином в дозе 0,4 мг один раз в сутки в сочетании либо с однократным приемом амлодипина в дозе 5 мг, либо с применением эналаприла 10 мг или гидрохлортиазида 12,5 мг. В результате такой терапии устойчивый контроль АД был достигнут у 46,9% пациентов в группе моксонидина и амлодипина, у 26,8% – в группе моксонидина и эналаприла, у 21,1% – в группе моксонидина и гидрохлортиазида.

В ходе исследования TOPIC моксонидин продемонстрировал эффективность и хорошую переносимость как в монотерапии, так и в составе комбинированного лечения больных с АГ. Выраженная антигипертензивная эффективность моксонидина подтверждена при лечении больных с неосложненным ГК [23]. Сублингвальный прием препарата в дозе 0,4 мг обеспечивал надежный антигипертензивный эффект со стабилизацией клинического состояния у 90% больных, при этом достоверное снижение как САД, так и ДАД после однократного приема моксонидина отмечалось уже через 20 минут, достигая максимума действия через 90 минут.

Получены обнадеживающие результаты по применению моксонидина при терапии больных АГ на фоне длительно протекающей ХОБЛ [24]. Лечение моксонидином таких больных сопровождалось улучшением гемодинамики как в большом, так и в малом круге кровообращения. При этом снижение исходно повышенного АД в легочной артерии вызывало улучшение функции внешнего дыхания и оксигенации крови. Агонисты имидазолиновых рецепторов, в числе которых моксонидин обладает наибольшей избирательностью и эффективностью среди известных до настоящего времени аналогов, включены в состав одной из рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов для лечения больных с МС – ингибитор АПФ + агонист имидазолиновых рецепторов [11].

Моксонидин успешно применяется для лечения АГ у женщин в постменопаузе [18]. Наряду с устранением гиперсимпатикотонии у таких пациенток, моксонидин улучшал метаболические параметры и структурно-функциональные показатели сердца у женщин с АГ и МС. В качестве важного преимущества моксонидина как при монотерапии, так и в составе комбинированной антигипертензивной терапии следует отметить весьма незначительную частоту нежелательных явлений, а также возможность добиваться стойкого и длительного терапевтического эффекта при однократном приеме препарата в течение суток.


Заключение

Таким образом, селективный агонист I1-имидазолиновых рецепторов моксонидин имеет определенные преимущества перед другими антигипертензивными препаратами в отношении предупреждения развития и прогрессирования как гемодинамических, так и метаболических нарушений. К числу выгодных отличий моксонидина следует также отнести длительность антигипертензивного действия препарата до 24 часов, что весьма важно для лечения больных с АГ и ГК на догоспитальном этапе.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: моксонидин, артериальная гипертония, кардиология, ангиология, неврология

1. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Моисеев В.С. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 864 с.
2. Колос И.П., Чазова И.Е., Терещенко С.Н., Наконечников С.Н. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с частыми гипертоническими кризами. Предварительные результаты многоцентрового ретроспективного исследования случай-контроль ОСАДА // Терапевтический архив. 2009. № 9. С. 9–12.
3. Верткин А.Л., Лукашов М.И., Полосьянц О.Б., Пеньтковский Н.И. Гипертонический криз: от традиционных представлений до современных клинических рекомендаций // Лечащий врач. 2007. № 6. С. 27–31.
4. Катюхин В.Н., Синицина Т.М. Влияние адекватной терапии на показатели функции внешнего дыхания у больных артериальной гипертензией в сочетании с обструктивными заболеваниями легких // Терапевтический архив. 1990. № 3 (62). С. 75–78.
5. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC VII). U.S. Department of Health and Human Servies. National Institutes of Health. National Heart, Ling and Blood Institute. National High Blood Pressure Education Program – NIH Publication № 03-5233, 2003.
6. Диагностика и лечение в кардиологии / Под ред. М.Х. Кроуфорда. М.: Медпресс-информ, 2007. 800 с.
7. Sharma A.M., Wagner T., Marsalek P. Moxonidine in the treatment of overweight and obese patients with the metabolic syndrome: a postmarketing surveillance study // J. Hum. Hypertens. 2004. Vol. 18. № 9. P. 669–675.
8. Татарский Б.А., Казенова Н.В., Серебряков Н.В. Прямой блокатор ренина при лечении пароксизмальной формы фибрилляции предсердий // Артериальная гипертензия. 2010. № 1 (16). С. 74.
9. Schachter M., Mitchell G., Nizol C., Abhyankar B.A. Antihipertensive efficacy of moxonidine in primary care: a «real-life» study // Int. J. Clin. Pract. 2003. Vol. 57. № 6. P. 479–482.
10. Терещенко С.Н., Гапонова Н.И., Абдрахманов В.Р. Рандомизированное многоцентровое сравнительное исследование эффективности моксонидина у больных с неосложненным гипертоническим кризом (AVES) // Артериальная гипертензия. 2011. Т. 17. № 4. С. 316–325.
11. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Национальные клинические рекомендации: Всеросcийское национальное общество кардиологов. М.: Меди Эксмо, 2009. С. 5–34.
12. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое применение. М.: Медицина 1999. 234 с.
13. Prichard B.N., Jäger B.A., Luszick J.H., Küster L.J., Verboom C.N., Hughes P.R., Sauermann W., Küppers H.E. Placebo-controlled comparison of the efficacy and tolerability of once-daily moxonidine and enalapril in mild to moderate essential hypertension // Blood Press. 2002. Vol. 11. № 3. P. 166–172.
14. Kraft K., Vetter H. Twenty-four-hour blood pressure profiles in patients with mild-to-moderate hypertension: moxonidine versus captopril // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994. Vol. 24. Suppl. 1. P. S29–S33.
15. Frei M., Küster L., Gardosch von Krosigk P.P., Koch H.F., Küppers H. Moxonidine and hydrochlorothiazide in combination: a synergistic antihypertensive effect // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994. Vol. 24. Suppl. 1. P. S25–S28.
16. El-Ayoubi R., Menaouar A., Gutkowska J., Mukaddam-Daher S. Urinary responses to acute moxonidine are inhibited by natriuretic peptide receptor antagonist // Br. J. Pharmacol. 2005. Vol. 145. № 1. P. 50–56.
17. Cao C., Kang C.W., Kim S.Z., Kim S.H. Augmentation of moxonidine-induced increase in ANP release by atrial hypertrophy // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. Vol. 287. № 1. P. H150–H156.
18. Чубенко Е.А., Беляева О.Д., Базелова Е.А., Баженова Т.Л., Коронова Т.Л., Козленок А.В., Нифонтов С.Е., Большакова О.О., Беркович О.А., Баранова Е.И. Плейотропные эффекты моксонидина // Артериальная гипертензия. 2010. Т. 16. № 4. С. 351–355.
19. Eliott H.L. Moxonidine pharmacology, clinical pharmacology and clinical profile // Blood Press. 1998. Vol. 7. Suppl. 3. P. 23–27.
20. Cardillo C., Kilcoyne C.M., Quyyumi A.A., Cannon R.O. 3rd, Panza J.A. Selective defect in nitric oxide synthesis may explain the impaired endothelium - dependent vasodilation in essential hypertension // Circulation. 1998. Vol. 97. № 9. P. 851–856.
21. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Метаболический синдром. М.: Реафарм, 2004. С. 141.
22. Waters J., Ashford J., Jager B.A., Wonnacott S., Verboom C.N. Use of moxonidine as unitial therapy and in combination in the treatment of essential hypertension: results of the TOPIC study // J. Clin. Basic Cardiol. 1999. № 2. P. 219–224.
23. Руксин В.В., Гришин О.В. Неотложная помощь при повышении артериального давления, не угрожающем жизни // Кардиология. 2011. № 2. С. 45–51.
24. Адашева Т.В., Задионченко В.С., Мациевич М.В., Ли В.В., Шилова А.В., Федорова И.В. Артериальная гипертония и ХОБЛ – рациональный выбор терапии // РМЖ. 2006. Т. 14. № 10. С. 795–800.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео