количество статей
2668
Практика

Возможности применения метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек

Новикова М.С. (к.м.н.), «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России, 1кафедра эндокринологии ФППОВ
Петунина Н.А. (д.м.н., проф.), «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России, 1кафедра эндокринологии ФППОВ
Белобородова А.В. (к.м.н.), «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России, кафедра медико-социальной экспертизы
Сизова Ж.М. (д.м.н., проф.), «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России, кафедра медико-социальной экспертизы
Шилов Е.М. (д.м.н., проф.), 3кафедра нефрологии и гемодиализа ФППОВ
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №1 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Сахарный диабет (СД) 2 типа остается одной из ведущих причин развития хронической болезни почек (ХБП). Патология почек во много раз повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и ухудшает прогноз у пациентов с сахарным диабетом. Это определяет важность применения гипогликемических препаратов у пациентов с СД 2 типа в сочетании с ХБП. 

Препаратом первой линии у больных с СД 2 типа является метформин, однако его применение у пациентов с ХБП сильно ограничено в связи с риском развития лактоацидоза. В статье рассмотрены возможности применения метформина у пациентов с СД 2 типа и ХБП.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа, заболевания почек, эндокринология
Сахарный диабет (СД) 2 типа остается одной из ведущих причин развития хронической болезни почек (ХБП). Патология почек во много раз повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и ухудшает прогноз у пациентов с сахарным диабетом. Это определяет важность применения гипогликемических препаратов у пациентов с СД 2 типа в сочетании с ХБП. 

Препаратом первой линии у больных с СД 2 типа является метформин, однако его применение у пациентов с ХБП сильно ограничено в связи с риском развития лактоацидоза. В статье рассмотрены возможности применения метформина у пациентов с СД 2 типа и ХБП.
Таблица 1. Метаболические эффекты метформина* (Адаптировано по [23])
Таблица 1. Метаболические эффекты метформина* (Адаптировано по [23])
Рис. Метаболические эффекты метформина* (Адаптировано по [31])
Рис. Метаболические эффекты метформина* (Адаптировано по [31])
Введение

Пациенты с СД 2 типа и хронической болезнью почек относятся к категории больных с высочайшим риском сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, которые являются ведущей причиной смертности в этой популяции [1]. Американская диабетическая ассоциация (American Diabetic Association, ADA), Национальный институт здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (National Institute of Health and Clinical Excellence, NICE), Международная диабетическая федерация (Intrenational Diabetic Federation, IDF) и Европейская ассоциация по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD) рекомендуют метформин в качестве терапии первой линии у пациентов, страдающих СД 2 типа, ожирением и нарушениями углеводного обмена, такими как гипергликемия натощак и нарушенная толерантность к глюкозе [2, 3]. Однако применение метформина у пациентов со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) серьезно ограничено из-за потенциального риска лактоацидоза [4]. Это подтверждается последними данными о механизме действия метформина [5] и его положительном влиянии на многочисленные общие факторы риска ССЗ и ХБП [6].


Метформин и хроническая болезнь почек

На сегодняшний день крупных рандомизированных контролируемых исследований по изучению эффективности гипогликемических препаратов или инсулина у пациентов с ХБП не проводилось. Американские нефрологи разработали рекомендации по лечению гипергликемии для пациентов с ХБП (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, K/DOQI) [7]. Принципы терапии были разработаны с учетом данных, полученных в исследованиях у пациентов с нормальной функцией почек или 1–2-й стадиями ХБП. У больных с продвинутыми стадиями ХБП такие исследования не проводились. У пациентов с выраженным снижением функции почек подходы к терапии часто пересматриваются и дозы препаратов меняются, так как увеличивается риск развития гипогликемии в результате снижения клиренса инсулина и нарушения глюконеогенеза в почках. Состояние хронической почечной недостаточности также связано с необходимостью отмены многих препаратов из-за высокого риска побочных эффектов на фоне хронической тканевой гипоксии. Метформин относится к таким препаратам из-за потенциального развития лактоацидоза. Для пациентов на диализе разработчики K/DOQI рекомендуют применять подходы к терапии, разработанные ADA.


Риск лактоацидоза

Снижение функции почек является наиболее частым фактором риска развития лактоацидоза. Согласно рекомендациям Британского национального фармацевтического справочника (British National Formulary), до 2002 г. метформин не назначали пациентам с уровнем креатинина сыворотки крови выше 130 мкмоль/л для мужчин и 150 мкмоль/л для женщин. В 2002 г. K/DOQI рекомендовало оценивать функцию почек по уровню СКФ, рассчитанной по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), и исходя из этих значений определять стадию ХБП. Многие национальные руководства рекомендуют отменять метформин, если уровень СКФ ниже 60 мл/мин/1,73м2 (3-я стадия ХБП). Вопреки этому многие пациенты со сниженной СКФ принимают метформин. Как показали последние исследования, у пациентов с 3-й стадией ХБП (СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2), принимавших метформин, не было случаев лактоацидоза [8]. В результате недавнего метаанализа, включавшего данные публикаций с января 1959 по март 2002 г., не обнаружено доказательств увеличенного риска лактоацидоза, связанного с терапией метформином, по сравнению с другой антигипергликемической терапией [9–11]. 

Это послужило причиной для пересмотра ранее утвержденных ограничений терапии метформином. В 2009 г. в Национальных рекомендациях по контролю за глюкозой в крови при СД 2 типа (National Evidence Based Guidelines for Blood Glucose Control in type 2 diabetes) было рекомендовано применять метформин у пациентов с 3-й стадией ХБП и считать 4-ю и 5-ю стадии ХБП абсолютным противопоказанием для его назначения. Таким образом, снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2 рассматривают как консервативное, а СКФ 45–30 мл/мин/1,73м2 – как пограничное значение для терапии метформином. Стойкое снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2 отражает потерю 50% функционирующей почечной ткани [8] и связано с усилением традиционных (особенно СД 2 типа и артериальной гипертензии) и развитием нетрадиционных факторов риска (анемии, гиперпаратиреоза с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, высоким уровнем мочевой кислоты и гомоцистеина и др.), атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [12, 13].


Влияние метформина на сердечно-сосудистые заболевания

По данным исследования UKPDS, макрососудистые осложнения преобладают у пациентов с СД и являются ведущей причиной смертности [14]. Накапливаются доказательства того, что длительная терапия метформином снижает развитие сердечно-сосудистых осложнений. В опубликованном по результатам UKPDS проспективном пятилетнем исследовании было продемонстрировано, что при отсутствии разницы в гликемическом контроле у пациентов, принимавших метформин, наблюдалось снижение риска развития инфаркта миокарда на 33% и снижение смертности, связанной с диабетом, на 30% по сравнению с пациентами, соблюдавшими диету в период наблюдения [15].

Другое исследование у пациентов с СД 2 типа показало, что в группе, получавшей метформин и инсулин, риск развития макрососудистых осложнений снизился на 39% по сравнению с группой, получавшей плацебо и инсулин (ДИ 9,2–66,6) [16]. Кроме того, было показано благоприятное влияние метформина на эндотелий-зависимую вазодилатацию плечевой артерии у пациентов, страдающих метаболическим синдромом, по сравнению с пациентами, принимающими плацебо [17]. У пациентов с нарушением толерантности к глюкозе, принимавших метформин, также было отмечено улучшение показателей эндотелиальной функции и коагуляции по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [18].

Несмотря на представленные данные о положительном влиянии метформина на сердечно-сосудистые осложнения, есть и противоположные результаты. В исследовании UKPDS было показано, что добавление метформина пациентам, уже получающим сульфонилмочевину, увеличивает смертность, связанную с диабетом [14]. По данным исследования ACCORD, у пациентов с СД 2 типа и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), которые для достижения нормогликемии получали интенсифицированную гипогликемическую терапию, было выявлено увеличение смертности, но достоверных различий в начальной и конечной точке исследования получено не было. В исследовании ADVANCE не было получено достоверных различий по макрососудистым рискам в группах, получающих стандартную и интенсифицированную терапию [19]. Неоднозначные данные обусловливают необходимость дальнейшего исследования оптимальной гипогликемической терапии СД 2 типа. Однако недавний метаанализ [21] продемонстрировал значительное снижение ССЗ при интенсивном гликемическом контроле, хотя и не было достигнуто уменьшения общей смертности или частоты инфарктов.


Метформин и сердечная недостаточность

Сердечную недостаточность рассматривают как относительное противопоказание для назначения метформина из-за риска развития лактоацидоза, но, несмотря на это, были проведены работы, изучающие применение метформина у больных с сердечной недостаточностью. В недавнем обзоре рассмотрены данные восьми исследований, продемонстрировавших эффективность и безопасность гипогликемической терапии у пациентов с СД 2 типа с сердечной недостаточностью [21]. В трех исследованиях из данного обзора изучалось применение метформина у 3327 пациентов, и хотя ни одно из этих исследований не являлось рандомизированным, было показано, что терапия метформином снижала смертность на 14% по сравнению с другими гипогликемическими препаратами и инсулином. В России было проведено крупное популяционное исследование РЭМБО (Рациональная Эффективная Многокомпонентная терапия в Борьбе с сахарным диабетом у больных ХСН), продемонстрировавшее преимущества терапии метформином по сравнению с контрольной группой в отношении течения сердечной недостаточности [22].


Метаболические эффекты метформина

Улучшение исходов сердечно-сосудистых заболеваний, потенциально связанных с терапией метформином, можно объяснить ее положительным влиянием на метаболические факторы риска ССЗ [23]. Положительное действие метформина в отношении метаболических факторов представлено в таблице 1. Терапия метформином была эффективна в отношении показателей дислипидемии и коагуляции, веса и индекса массы тела. Причем снижение антропометрических показателей превышало подобное на терапии препаратами сульфонилмочевины. Программа профилактики диабета (Diabetes Prevention Program) продемонстрировала уменьшение случаев метаболического синдрома на 17% среди пациентов, принимавших метформин, по сравнению с плацебо. Несмотря на то что изменение образа жизни приводило к снижению частоты метаболического синдрома на 41% и улучшению всех его показателей, терапия метформином была результативнее в отношении изменения показателей окружности талии, контроля гликемии и повышения уровня липопротеинов высокой плотности [24]. Положительное влияние метформина на метаболические показатели связывают с механизмом его действия.


Механизм действия метформина

До недавнего времени механизм действия метформина оставался неясным, но последние исследования показали, что метформин вызывает фосфорилирование цАМФ – коактиватора CREB-протеина, что приводит к уменьшению экспрессии гена, индуцирующего глюконеогенез [5]. Кроме этого, метформин увеличивает инсулин-опосредованную утилизацию глюкозы в периферических тканях, улучшая гликемический контроль и уменьшая концентрацию свободных жирных кислот – субстрата, доступного для глюконеогенеза [25]. Все это обусловливает основные метаболические эффекты метформина (рис. 1). Эти данные позволяют предположить, что терапия метформином может увеличивать продолжительность жизни пациентов и положительно влиять на их выживаемость.


Метформин и выживаемость

При сравнении эффективности различных гипогликемических препаратов оценивать их влияние на выживаемость достаточно трудно в связи с многочисленными факторами, влияющими на гликемический контроль, и, как следствие, сложным дизайном таких исследований. Тем не менее есть предположения о лучшей выживаемости пациентов, получающих метформин [26]. В рандомизированном исследовании UKPDS [32] среди пациентов с впервые диагностированным СД 2 типа и ожирением, получавших интенсивную терапию препаратами сульфонилмочевины, инсулином или метформином, оценивалась их эффективность в сравнении со стандартной терапией или диетой. Лучшие результаты в отношении диабет-связанных исходов и общей смертности были у пациентов, получавших метформин (ОР 0,73; 95% ДИ 0,55–0,97), по сравнению с теми, кому проводилась терапия препаратами сульфонилмочевины или инсулином. По сравнению с плацебо применение метформина значительно снижало общую смертность и смертность, связанную с диабетом. Назначение метформина 19 пациентам предотвращало смертельный исход у одного из них.

На сегодняшний день одним из самых известных и заслуживающих внимания препаратов метформина является Метфогамма («Вёрваг Фарма», Германия). Метфогамма имеет широкий спектр дозировок – 500, 850 и 1000 мг по 30 и 120 таблеток в упаковке. Терапия препаратом Метфогамма позволяет эффективно контролировать нарушения углеводного и жирового обмена и снижает многочисленные общие факторы риска ССЗ и ХБП; положительно влияет на свертывающую систему крови, улучшает ее реологические свойства, уменьшает риск тромботических осложнений СД; способствует нормализации эндотелиальной функции; достоверно улучшает показатели массы тела, индекса массы тела и окружности талии и оказывает профилактическое действие относительно развития метаболического синдрома. Все это положительно влияет на прогноз и выживаемость, позволяет снизить количество катастрофических сердечно-сосудистых осложнений, общую смертность и смертность, связанную с диабетом, что особенно актуально для пациентов с сочетанием СД и ХБП, которые относятся к категории высочайшего риска ССЗ и их неблагоприятных осложнений.

Терапия Метфогаммой (метформин) рассматривается как достаточно безопасная относительно риска развития лактоацидоза, ее возможно назначать пациентам с 3-й стадией ХБП. Пограничным значением для начала терапии метформином считается СКФ 45–30 мл/мин/1,73м2 (3В стадия ХБП). Абсолютным противопоказанием для метформина является СКФ менее 30 мл/мин/ 1,73 м2 (4-я стадия ХБП). Таким образом, назначение Метфогаммы пациентам с сочетанием СД 2 типа и ХБП 1–3-й стадии можно считать оправданным, безопасным и перспективным. В заключение следует отметить, что в настоящее время метформин – единственный бигуанид, рекомендованный к применению Европейской группой по разработке тактики ведения СД 2 типа (European NIDDM Policy Group, 1993). Терапия метформином широко применяется во всех странах мира. По частоте назначения больным СД 2 типа метформин занимает лидирующие позиции среди других пероральных сахароснижающих препаратов. 



NB

На сегодняшний день одним из самых известных и заслуживающих внимания препаратов метформина является Метфогамма («Вёрваг Фарма», Германия). Метфогамма имеет широкий спектр дозировок – 500, 850 и 1000 мг по 30 и 120 таблеток в упаковке.


Терапия препаратом Метфогамма

  • позволяет эффективно контролировать нарушения углеводного и жирового обмена, снижает многочисленные общие факторы риска ССЗ и ХБП;
  • положительно влияет на свертывающую систему крови, улучшает ее реологические свойства, уменьшает риск тромботических осложнений СД;
  • способствует нормализации эндотелиальной функции;
  • достоверно улучшает показатели массы тела, индекса массы тела и окружности талии и оказывает профилактическое действие относительно развития метаболического синдрома.

Все это положительно влияет на прогноз и выживаемость, позволяет снизить количество катастрофических сердечно-сосудистых осложнений, общую смертность и смертность, связанную с диабетом, что особенно актуально для пациентов с сочетанием СД и ХБП, которые относятся к категории высочайшего риска ССЗ и их неблагоприятных осложнений.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа, заболевания почек, эндокринология

1. Martins D., Ani C., Pan D. et al. Renal dysfunction, metabolic syndrome and cardiovascular disease mortality // J. Nutr. Metab. 2010. Vol. 2010. P. i167–i162.
2. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2009. Vol. 32. № 1. P. 193–203.
3. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. № 8. P. 1963–1972.
4. Tahrani A.A., Varughese G.I., Scarpello J.H., Hanna F.W. Metformin, heart failure, and lactic acidosis: is metformin absolutely contraindicated? // BMJ. 2007. Vol. 335. № 7618. P. 508–512.
5. He L., Sabet A., Djedjos S. et al. Metformin and insulin suppress hepatic gluconeogenesis through phosphorylation of CREB binding protein // Cell. 2009. Vol. 137. № 4. P. 635–646.
6. Stumvoll M., Nurjhan N., Perriello G. et al. Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. № 9. P. 550–554.
7. K/DOQI Workgroup. K/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients // Am. J. Kidney Dis. 2005. Vol. 45. № 4. Suppl. 3. P. S1–153.
8. Pongwecharak J., Tengmeesri N., Malanusorn N. et al. Prescribing metformin in type 2 diabetes with a contraindication: prevalence and outcome // Pharm. World Sci. 2009. Vol. 31. № 4. P. 481–486.
9. Salpeter S.R., Greyber E., Pasterrnak G.A., Salpeter E.E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. Vol. 1. Abstr. CD002967.
10. Salpeter S.R., Greyber E., Pasternak G.A. et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis // Arch. Intern. Med. 2003. Vol. 163. № 21. P. 2594–2602.
11. Kamber N., Davis W.A., Bruce D.G. et al. Metformin and lactic acidosis in an Australian community setting: the Fremantle Diabetes Study // Med. J. Aust. 2008. Vol. 188. № 8. P. 446–449.
12. Weiner D.E., Tighiouart H., Amin M.G. et al. Chronic kidney disease as a risk factor for cardiovascular disease and all-cause mortality: a pooled analysis of community-based studies // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. Vol. 15. № 5. P. 1307–1315.
13. Coresh J., Astor B., Sarnak M.J. Evidence for increased cardiovascular disease risk in patients with chronic kidney disease // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2004. Vol. 13. № 1. P. 73–81.
14. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. 1998. Vol. 352. № 9131. P. 854–865. Erratum in Lancet. 1998. Vol. 352. № 9139. P. 1558.
15. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. № 15. P. 1577–1589.
16. Johnson J.A., Majumdar S.R., Simpson S.H., Toth E.L. Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulfonylurea monotherapy in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2002. Vol. 25. № 12. P. 2244–2248.
17. Vitale C., Mercuro G., Cornoldi A. et al. Metformin improves endothelial function in patients with metabolic syndrome // J. Intern. Med. 2005. Vol. 258. № 3. P. 250–256.
18. Caballero A.E., Delgado A., Aguilar-Salinas C.A. et al. The differential effects of metformin on markers of endothelial activation and inflammation in subjects with impaired glucose tolerance: a placebo-controlled, randomized clinical trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89. № 8. P. 3943–3948.
19. Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P. et al.; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. № 24. P. 2545–2559.
20. Ray K.K., Seshasai S.R., Wijesuriya S. et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials // Lancet. 2009. Vol. 373. № 9677. P. 1765–1772.
21. Eurich D.T., McAlister F.A., Blackburn D.F. et al. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review // BMJ. 2007. Vol. 335. № 7618. P. 497–507.
22. Мареев В.Ю., Лапина Ю.В., Нарусов О.Ю., Шестакова М.В. и соавт. Рациональная эффективная многокомпонентная терапия в борьбе с сахарным диабетом у больных ХСН (РЭМБО-СД ХСН). Сравнительный анализ исходных данных // Сердечная недостаточность. 2007. № 5. С. 212–221.
23. Pilmore H.L. Review: metformin: potential benefits and use in chronic kidney disease // Nephrology (Carlton). 2010. Vol. 15. № 4. P. 412–428.
24. Orchard T.J., Temprosa M., Goldberg R. et al. The effect of metformin and intensive lifestyle intervention on the metabolic syndrome: The diabetes prevention program randomized trial // Ann. Intern. Med. 2005. Vol. 142. № 8. P. 611–619.
25. He L., Sabet A., Djedjos S. et al. Metformin and insulin suppress hepatic gluconeogenesis through phosphorylation of CREB binding protein // Cell. 2009. Vol. 137. № 4. P. 635–646.
26. Turner R.C., Holman R.R., Cull C.A., Stratton I.M. Intensive blood glucose control with sulphanylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. 1998. Vol. 352. № 9131. P. 837–838.
27. Saenz A., Fernandez-Esteban I., Mataix A. et al. Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. Vol. 20. № 3. Abstr. CD002966.
28. Eriksson A., Attvall S., Bonnier M. et al. Short-term effects of metformin in type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2007. Vol. 9. № 3. P. 330–336.
29. Bailey C.J. Treating insulin resistance in type 2 diabetes with metformin and thiazolidinediones // Diabetes Obes. Metab. 2005. Vol. 7. № 6. P. 675–691.
30. Ohira M., Miyashita Y., Ebisuno M. et al. Effect of metformin on serum lipoprotein lipase mass levels and LDL particle size in type 2 diabetes mellitus patients // Diabetes Res. Clin. Pract. 2007. Vol. 78. № 1. P. 34–41.
31. Wulffele M.G., Kooy A., de Zeeuw D. et al. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review // J. Intern. Med. 2004. Vol. 256. № 1. P. 1–14.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео