количество статей
2727
Исследования

Возможные подходы к терапии хронической болезни почек у мужчин с метаболическим синдромом и андрогенным дефицитом

Д.м.н., проф. В.В. БОРИСОВ
к.м.н. М.С. НОВИКОВА
д.м.н., проф. Е.М. ШИЛОВ
д.м.н., проф. С.Ю. КАЛИНЧЕНКО
к.м.н. Ю.А. ТИШОВА
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России, кафедра нефрологии и гемодиализа ФППОВ
ФГБОУ ВПО «РУДН», кафедра эндокринологии ФПКМР
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Урология и Нефрология" Спецвыпуск | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье проанализированы результаты проведенного авторами исследования возможностей препаратов тестостерона в коррекции андрогенного дефицита с целью снижения инсулинорезистентности и замедления прогрессирования атеросклероза с его общими для поражения почек и сердца факторами риска. Было определено, что коррекция андрогенного дефицита оказывает положительное действие на многочисленные факторы риска развития нефропатии и может замедлить прогрессирование хронической болезни почек у мужчин с метаболическим синдромом.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: хроническая болезнь почек
В статье проанализированы результаты проведенного авторами исследования возможностей препаратов тестостерона в коррекции андрогенного дефицита с целью снижения инсулинорезистентности и замедления прогрессирования атеросклероза с его общими для поражения почек и сердца факторами риска. Было определено, что коррекция андрогенного дефицита оказывает положительное действие на многочисленные факторы риска развития нефропатии и может замедлить прогрессирование хронической болезни почек у мужчин с метаболическим синдромом.
Таблица. Клиническая характеристика основной и контрольной групп
Таблица. Клиническая характеристика основной и контрольной групп
Рис. 1. Факторы, связанные с гиперфильтрацией
Рис. 1. Факторы, связанные с гиперфильтрацией
Рис. 2. Динамика исследуемых показателей в опытной и контрольной группах через 30 недель после начала терапии препаратом тестостерона
Рис. 2. Динамика исследуемых показателей в опытной и контрольной группах через 30 недель после начала терапии препаратом тестостерона
Рис. 3. Динамика гиперфильтрации в основной группе (А – до лечения, Б – после лечения)
Рис. 3. Динамика гиперфильтрации в основной группе (А – до лечения, Б – после лечения)
Рис. 4. Динамика гиперфильтрации в контрольной группе (А – до лечения, Б – после лечения)
Рис. 4. Динамика гиперфильтрации в контрольной группе (А – до лечения, Б – после лечения)

Введение

Прогноз большинства пациентов с метаболическим синдромом обусловлен наличием/отсутствием у них сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются одной из ведущих причин смертности во всем мире [1]. По данным исследований HDFP (Hypertension Detection and Follow-up Program), HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), Framingham Heart Study, NHANES III (Health and Nutrition Examination Survey III), Hoorn Study, риск развития сердечно-сосудистых заболеваний во многом зависит от функции почек. Это связано с тем, что снижение почечной функции само по себе является проатерогенным состоянием, значительно ухудшающим сердечно-сосудистый прогноз [2–4].

В настоящее время самым ранним и обратимым признаком развития хронической болезни почек (ХБП) у пациентов с метаболическим синдромом считается гиперфильтрация. M. Tomaszewski и соавт., обследовав более 1500 молодых мужчин (средний возраст 18,4 лет), определили, что высокий метаболический риск (избыточный вес, повышенное артериальное давление и дефицит липопротеинов высокой плотности) был связан с семикратным повышением скорости клубочковой фильтрации до манифестации сердечно-сосудистых заболеваний [5]. Таким образом, можно говорить о том, что гиперфильтрация – самый ранний признак ХБП, ассоциированный с высоким метаболическим риском, – предшествует развитию сердечно-сосудистых заболеваний. В проведенном нами исследовании была подтверждена связь гиперфильтрации с основными компонентами метаболического синдрома: она чаще наблюдалась у молодых мужчин (n = 28, средний возраст 49,6 ± 8,4 лет) с метаболическим синдромом и андрогенным дефицитом (рис. 1).

Андрогенный дефицит и его коррекция

По данным крупных международных исследований MMAS (Massachusetts Male Aging Study) [6], Telecom Study [7], Tromso Study [8], EPIC-Norfolk (European Prospective Investigation Into Cancer in Norfolk) [9], MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) [10], андрогенный дефицит является одной из причин инсулинорезистентности и фактором риска метаболического синдрома. Было также установлено, что коррекция андрогенного дефицита препаратами тестостерона у мужчин с метаболическим синдромом снижает инсулинорезистентность и замедляет прогрессирование атеросклероза с его общими для поражения почек и сердца факторами риска [11–14]. С учетом данного факта нами совместно с ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России было исследовано влияние терапии тестостероном на факторы риска ХБП и сердечно-сосудистых заболеваний (инсулинорезистентность, висцеральное ожирение, артериальную гипертензию, дислипидемию, гиперлептинемию) и на ранние признаки почечного поражения (гиперфильтрацию, альбуминурию) у мужчин с метаболическим синдромом и андрогенным дефицитом.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 76 мужчин с метаболическим синдромом и андрогенным дефицитом в возрасте от 35 до 69 лет (средний возраст 53,6 лет), которые были рандомизированы на две группы: основную (n = 38), получавшую препарат тестостерона, и контрольную (n = 38), получавшую плацебо. На момент включения в исследование группы были сопоставимы по проводимой терапии и основным оцениваемым показателям (табл.).

Уровень липопротеинов высокой плотности был достоверно выше в контрольной группе (без терапии тестостероном), поэтому показатель липопротеинов высокой плотности был включен в исследование. Скорость клубочковой фильтрации (мл/мин/1,73м2) рассчитывали по формуле Кокрофта – Голта с коррекцией на стандартную поверхность тела [15, 16].

Альбуминурию определяли по соотношению альбумина к креатинину в моче. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества по артериальной гипертензии, соотношение альбумина к креатинину в моче > 2,5 мг/ммоль считалось диагностически значимым. Инсулинорезистентность находили по методике D. Matthews через математическую модель гомеостаза (Homeostasis Model Assessment, HOMA) [17, 18].

Результаты исследования

Через 30 недель после проводимой терапии тестостероном (3 инъекции препарата тестостерона) статистически значимые различия были получены по уровню скорости клубочковой фильтрации (дельта = -8%, р = 0,01); альбуминурии (дельта = -15%, р = 0,02) и следующим исследуемым показателям: окружность талии (дельта = -3%, р = 0,03); HOMA (дельта = -28%, р = 0,03); диастолическое артериальное давление (дельта = -6%, р = 0,04); уровень липопротеинов высокой плотности (дельта = +20%, р = 0,04); лептина (дельта = -39%, р = 0,02); тестостерона общего (дельта = +81%, р = 0,00) и свободного (дельта = +118%, р = 0,00). Наблюдалась также тенденция к различию по уровню триглицеридов (дельта = -22%, р = 0,06) и систолическому артериальному давлению (дельта = -5%, р = 0,09) (рис. 2).

В контрольной группе было определено статистически достоверное уменьшение окружности талии (дельта = -2,8%, р = 0,04) и уровня лептина (дельта = -32%, р = 0,03), однако в отношении других исследуемых показателей значимой динамики не было.

Было изучено влияние терапии тестостероном на функцию почек в зависимости от уровня скорости клубочковой фильтрации. Через 30 недель после начала терапии распространенность гиперфильтрации в подгруппе мужчин, получавших препарат тестостерона, снизилась на 26%, в то время как в контрольной – выросла на 44% (р = 0,04) (рис. 3, 4).

Таким образом, в нашем пилотном исследовании на фоне коррекции андрогенного дефицита препаратом тестостерона у мужчин с метаболическим синдромом снизились альбуминурия и гиперфильтрация, индекс НОМА, уменьшились окружность талии, систолическое и диастолическое артериальное давление, дислипидемия, гиперлептинемия. Все эти факторы могут способствовать снижению риска развития ХБП и сердечно-сосудистых заболеваний или замедлению их прогрессирования, улучшая прогноз таких пациентов.

Обсуждение

Гиперфильтрация и метаболические факторы риска – это закономерное проявление целого ряда сложных биохимических нарушений на тканевом уровне, связующим звеном между которыми выступает инсулинорезистентность и вызванная ей гиперинсулинемия [19]. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемию на сегодняшний день рассматривают как новый фактор риска почечной болезни в общей популяции, а гиперфильтрацию – как раннее последствие гиперинсулинемии и потенциальную мишень терапевтического действия [20]. В многочисленных пилотных работах [21, 22, 23] и крупном популяционном исследовании TIMES2 (Testosterone replacement In hypogonadal men with MEtabolic Syndrome or type 2 diabetes) [24] был продемонстрирован положительный эффект терапии тестостероном в отношении инсулинорезистентности и гликемического контроля. В нашем исследовании инсулинорезистентность, определяемая по индексу НОМА, снизилась в основной группе (дельта = -28%, р = 0,03) и выросла в контрольной (дельта = +38%, р = 0,02). При этом распространенность гиперфильтрации в основной группе уменьшилась на 26%, в то время как в контрольной – на 44% (р = 0,04). Полученные данные представляют особый интерес в связи с тем, что существует вероятность снижения функции почек и развития ХБП из-за гиперфильтрации [20, 25].

Альбуминурия, как признак генерализованной эндотелиальной дисфункции и ранних стадий поражения почек, тесно связана с ухудшением фильтрационной функции почек [26] и неблагоприятным сердечно-сосудистым прогнозом [27]. Снижение альбуминурии в основной группе, получавшей препарат тестостерона, и отсутствие этой динамики в контрольной группе, скорее всего, связаны с механизмом действия андрогенов на сосудистую стенку через модулирование активности К+-каналов гладкомышечных клеток и влияние тестостерона на синтез и выделение оксида азота [28]. Усиление синтеза оксида азота в присутствии тестостерона может снижать соотношение вазоконстрикторов и вазодилататоров, лежащее в основе эндотелиальной дисфункции [29]. Одним из вероятных механизмов снижения альбуминурии может быть также уменьшение гиперлептинемии [29]. Снижение гиперлептинемии было и в основной (дельта = -39%, р = 0,02), и в контрольной группе (дельта = -32%, р = 0,03).

По нашему мнению, снижение в оcновной группе альбуминурии (дельта = -15%, р = 0,02) и гиперфильтрации, как ранний признак поражения почек, связано с системным действием терапии тестостероном, приводящей к улучшению показателей: окружности талии (дельта = -3%, р = 0,03), индекса HOMA (дельта = -28%, р = 0,03), диастолического (дельта = -6%, р = 0,04) и систолического (дельта = -5%, р = 0,09) артериального давления, уровня липопротеинов высокой плотности (дельта = +20%, р = 0,04), лептина (дельта = -39%, р = 0,02), триглицеридов (дельта = -22%, р = 0,06), тестостерона общего (дельта = +81%, р = 0,00) и свободного (дельта = +118%, р = 0,00).

Полученные результаты свидетельствуют о важном значении коррекции андрогенного дефицита в лечении метаболического синдрома и связанных с ним факторов риска хронической болезни почек и сердечно-сосудистых заболеваний.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: хроническая болезнь почек

1. Sarnak M.J., Levey A.S., Schoolwerth A.C. et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention // Hypertension. 2003. Vol. 42. № 5. P. 1050–1065.
2. Mann J.F., Gerstein H.C., Pogue J. et al. Renal insuffi ciency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: Th e HOPE randomized trail // Ann. Int. Med. 2001. Vol. 134. № 8. P. 629–636.
3. Shulman N.B., Ford C.E., Hall W.D. et al. Prognostic value of serum creatinine and the eff ect of treatment of hypertention on renal function: HDFP results // Hypertention. 1989. Vol. 13. № 1. P. 180–193.
4. Palaniappan L., Carnethon M., Fortmann S.P. Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANES III // Am. J. Hypertens. 2003. Vol. 16. № 11. Pt. 1. P. 952–958.
5. Tomaszewski M., Charchar F.J., Maric C. et al. Glomerular hyperfi ltration: a new marker of metabolic risk // Kidney Int. 2007. Vol. 71. № 8. P. 816–821.
6. Stellato R.K., Feldman H.A., Hamdy O. et al. Testosterone, sex hormone binding globulin and the development of type 2 diabetes in middleaged men: prospective results from the Massachusetts male aging study // Diabetes Care. 2000. Vol. 23. № 4. P. 490–494.
7. Simon D., Preziosi P., Barrett-Connor E. et al. Interrelation between plasma testosterone and plasma insulin in healthy adult men: the Telecom Study // Diabetologia. 1992. Vol. 35. № 2. P. 173–177.
8. Svartberg J., von Mühlen D., Sundsfjord J., Jorde R. Waist circumference and testosterone levels in community dwelling men. The Tromso Study // Eur. J. Epidemiol. 2004. Vol. 19. P. 657–663.
9. Khaw K.T., Dowsett M., Folkerd E. et al. Endogenous testosterone and mortality due to all causes, cardiovascular disease, and cancer in men. European prospective investigation into cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk) Prospective Population Study // Circulation. 2007. Vol. 116. № 23. P. 2694–2701.
10. Haffner S.M., Shaten J., Stern M.P. et al. Low levels of sex hormonebinding globulin and testosterone predict the development of noninsulin- dependent diabetes mellitus in men // Am. J. Epidemiol. 1996. Vol. 143. № 9. P. 889–297.
11. Fukui M., Kitagawa Y., Nakamura N. et al. Association between serum testosterone concentration and carotid atherosclerosis in men with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. № 6. P. 1869–1873.
12. Svartberg J., von Mühlen D., Mathiesen E. et al. Low testosterone levels are associated with carotid atherosclerosis in men // J. Intern. Med. 2006. Vol. 259. № 6. P. 576–582.
13. Hak A.E., Witteman J.C.M., de Jong F.H. et al. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. № 8. P. 3632– 3639.
14. Alexandersen P., Haarbo J., Byrjalsen I. et al. Natural androgens inhibit male atherosclerosis // Circ. Res. 1999. Vol. 84. № 7. P. 813–819.
15. Сагинова Е.А., Галлямов М. Определение скорости клубочковой фильтрации – необходимый скрининговый метод обследования терапевтических больных // Врач. 2007. № 6. С. 35–37.
16. Кутырина И.М. Функции почки, методы оценки, клиническое значение. Нефрология: учебное пособие для послевузовского образования / под ред. Е.М. Шилова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. С. 58–63.
17. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. М.: МИА, 2006. С. 71.
18. Демидова Т.Ю., Ерохина Е.Н. Коррекция инсулинорезистентности обеспечивает многофакторную стратегию управления сахарного диабета 2 типа // РМЖ. 2007. Т. 15. № 11. С. 897–904.
19. Дедов И.И., Александров А.А. Сахарный диабет и антогонисты АТ1-рецепторов: в поисках «золотого ключика» // РМЖ. 2005. Т. 13. № 11. С. 726–731.
20. Porrini E., Bayaes B., Diaz J.M. et al. Hyperinsulinemia and hyperfiltration in renal transplantation // Transplantation. 2009. Vol. 87. № 2. P. 274–279.
21. Kapoor D., Goodwin E., Channer K.S., Jones TH.. Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolemia in hypogonadal men with type 2 diabetes // Eur. J. Endocrinol. 2006. Vol. 154. № 6. P. 899–906.
22. Boyanov M.A., Boneva Z., Christov V.G. Testosterone supplementation in men with type 2 diabetes, visceral obesity and partial androgen deficiency // Aging Male. 2003. Vol. 6. № 1. P. 1–7.
23. La Vignera S., Calogero A.E., D'Agata R., Di Mauro M. Testosterone therapy improves the clinical response to conventional treatment for male patients with metabolic syndrome associated to late onset hypogonadism // Minerva Endocrinol. 2008. Vol. 33. № 3. P. 159–167.
24. Jones T.H., Arver S., Behre H.M. et al. Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES2 study) // Diabetes Care. 2011. Vol. 34. № 4. P. 828–837.
25. Кутырина И.М., Рогов В.А., Шестакова М.В., Зверев К.В. Гиперфильтрация как фактор прогрессирования хронических заболеваний почек // Терапевтический архив. 1992. № 6. С. 10–15.
26. Farbom P., Wahlstrand B., Almgren P. et al. Interaction between renal funcrion and microalbuminuria for cardiovascular risk in hypertension: the Nordic diltiazem study // Hypertension. 2008. Vol. 52. № 1. P. 115–122.
27. Мухин Н.А., Арутюнов Г.П., Фомин В.В. Альбуминурия – маркер поражения почек и риска сердечно-сосудистых осложнений // Клиническая нефрология. 2009. № 1. С. 5–10.
28. Дедов И.И., Калинчеко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. М.: Практическая Медицина, 2006. С. 71–73.
29. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. М.: МИА, 2006. С. 106–107.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео