количество статей
2668
Медицинский форум

Тромбоцитопения: агонисты рецептора тромбопоэтина. Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии»

Сателлитный симпозиум компании «ГлаксоСмитКляйн»
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, гематология и радиология." № 3 (47) | 2014
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Рассмотрению новых патогенетически обоснованных подходов к терапии первичной иммунной тромбоцитопении с помощью агонистов рецептора тромбопоэтина был посвящен симпозиум компании «ГлаксоСмитКляйн», организованный в рамках Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 24 июня 2014 г.). На симпозиуме обсуждались способы лечения тромбоцитопении, возможности терапии элтромбопагом хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у пациентов с недостаточным ответом на предшествующую терапию и применение элтромбопага для увеличения и поддержания уровня тромбоцитов перед началом и на протяжении противовирусной терапии у больных гепатитом С.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: тромбоцитопения, элтромбопаг, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, гепатит С
Рассмотрению новых патогенетически обоснованных подходов к терапии первичной иммунной тромбоцитопении с помощью агонистов рецептора тромбопоэтина был посвящен симпозиум компании «ГлаксоСмитКляйн», организованный в рамках Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 24 июня 2014 г.). На симпозиуме обсуждались способы лечения тромбоцитопении, возможности терапии элтромбопагом хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у пациентов с недостаточным ответом на предшествующую терапию и применение элтромбопага для увеличения и поддержания уровня тромбоцитов перед началом и на протяжении противовирусной терапии у больных гепатитом С.
И.И. Зотова
И.И. Зотова
Е.А. Федосьина
Е.А. Федосьина
Иммунная тромбоцитопения: современные подходы к терапии

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) относится к приобретенным иммуноопосредованным заболеваниям. ИТП характеризуется изолированным снижением количества тромбоцитов периферической крови (< 100 × 109/л) в отсутствие явных причин развития или поддержания тромбоцитопении. Как отметила сотрудник Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии Ирина Ивановна ЗОТОВА, уменьшение уровня тромбоцитов при ИТП может быть обусловлено как повышением их деструкции с секвестрацией в селезенке, так и уменьшением образования в костном мозге.

В настоящее время выделяют впервые диагностированную ИТП (1–3 месяца), персистирующую (3–12 месяцев) и хроническую (более 12 месяцев).

К клиническим проявлениям заболевания можно отнести кровоточивость слизистых оболочек и петехии, профузные кровотечения и длительные обильные менструации, а также жизнеугрожающие кровотечения, прежде всего церебральные.

Клинические проявления тромбоцитопении напрямую связаны с количеством тромбоцитов в крови: риск развития кровотечений возрастает, если уровень тромбоцитов меньше 50 × 109/л. Согласно шкале кровотечений Всемирной организации здравоохранения клинически значимыми считаются кровотечения 2-й степени (спонтанные кровотечения, которые самостоятельно прекращаются) и 4-й степени (тяжелые жизнеугрожающие).

По словам докладчика, подход к лечению пациентов с иммунной тромбоцитопенией должен быть индивидуальным, поскольку течение заболевания вариабельно и непредсказуемо. Так, у 10% больных умеренной ИТП могут быть спонтанные ремиссии, у 60–80% пациентов отмечается хронизация процесса, а 8–10% больных являются резистентными к терапии. В обязательном порядке терапию должны получать больные с активным кровотечением или с количеством тромбоцитов в крови < 10 × 109/л. При этом надо помнить, что у пациентов с рефрактерной ИТП и уровнем тромбоцитов < 30 × 109/л риск смерти увеличивается в четыре раза по сравнению с общей популяцией.

В России действует алгоритм ведения больных ИТП, разработанный международными экспертами и адаптированный с учетом сложившейся в стране гематологической практики1. Лечение предусматривает использование в качестве препаратов первой линии глюкокортикостероидов (ГКС), а также новых лекарственных препаратов, в частности агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостима, элтромбопага).

Большинство традиционных методов лечения, по мнению И.И. Зотовой, имеют ограничения. Например, терапия ГКС, несмотря на высокие показатели первичного ответа, зачастую приводит к развитию нежелательных явлений и может не предотвращать рецидивы заболевания. Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) и антирезусный иммуноглобулин очень часто дают краткосрочный ответ. Спленэктомия является эффективным, но хирургическим методом лечения, который чреват риском развития бактериальных инфекций. В отношении безопасности большинства препаратов (иммуносупрессантов, цитостатиков), относящихся к терапии резерва, отсутствует доказательная база.

«Какие требования мы предъявляем к препаратам для лечения больных хронической ИТП? Это эффективность как при длительном, так и при повторном применении, возможность интермиттирующего введения, титрования дозы и режима, безопасность и оптимальное соотношение цены и эффективности. Этим требованиям отвечают агонисты рецепторов тромбопоэтина, а именно ромиплостим (в виде инъекций) и элтромбопаг (в виде таблеток)», – констатировала докладчик.

Элтромбопаг (препарат Револейд) и ромиплостим (препарат Энплейт) относятся к миметикам тромбопоэтина (ТПО). Они связываются с рецепторами ТПО и активируют их, стимулируя таким образом выработку тромбоцитов. Именно ромиплостим и элтромбопаг являются терапевтическими средствами, эффективность и безопасность которых при ИТП доказана в рандомизированных исследованиях.

И.И. Зотова представила данные рандомизированного плацебоконтролируемого исследования применения элтромбопага в течение шестинедельного курса2. В нем приняло участие 114 больных хронической ИТП. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 на две группы: первая группа (n = 76) получала терапию элтромбопагом в дозе 50 мг в сутки перорально, вторая – плацебо один раз в день. Конечная точка исследования – оценка числа ответивших на проведенную терапию (в процентном отношении) к 43-му дню лечения. Пациент считался ответившим на терапию, если количество тромбоцитов в крови было больше или равно 50 × 109/л. Было показано увеличение содержания тромбоцитов – более 50 × 109/л – у 59% больных из группы элтромбопага и у 16% пациентов из группы плацебо (р < 0,0001). При этом у 25% пациентов на фоне терапии элтромбопагом уровень тромбоцитов превышал 200 × 109/л. У пациентов, ответивших на терапию, количество тромбоцитов начинало увеличиваться после первой недели приема и достигало максимума после второй.

Эффективность элтромбопага при его повторном назначении пациентам с прежде леченой хронической ИТП и базовым уровнем тромбоцитов 20–50 × 109/л была продемонстрирована в несравнительном исследовании3. Пациенты получили три цикла элтромбопага в дозе 50 мг в сутки за шесть недель с перерывами в терапии до четырех недель. Ответом на терапию считалось достижение уровня тромбоцитов более 50 × 109/л. Пациенты, не ответившие на терапию в первом цикле, из исследования были исключены. Конечной точкой исследования считалась констатация закономерности: сохранение соотношения пациентов, ответивших в первом цикле, и пациентов, ответивших также во втором или третьем цикле. В общей сложности 87% больных ответили на терапию как в первом цикле, так и во втором и в третьем. Согласно результатам исследования тромбоцитарный ответ у пациентов наблюдался уже после восьмого дня приема элтромбопага и сохранялся от цикла к циклу. При этом выраженность геморрагических проявлений не возрастала4.

В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом шестимесячном исследовании RAISE (Randomized Placebo-Controlled Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (ITP) Study with Eltrombopag – рандомизированное плацебоконтролируемое исследование элтромбопага при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре) оценивали эффективность и безопасность длительного применения элтромбопага. В исследовании приняли участие 197 пациентов, рандомизированных в соотношении 2:1 в группу терапии элтромбопагом в дозе 50 мг в сутки (n = 135) и группу плацебо (n = 62). Большинство участников исследования ранее получали как минимум два вида лечения.

Ответ на терапию (уровень тромбоцитов более 50 × 109/л) продемонстрировало большинство пациентов группы элтромбопага (79 против 28%). Среднее количество тромбоцитов в группе элтромбопага после первой недели приема повысилось до 36 × 109/л и оставалось на уровне > 52 × 109/л до окончания исследования. У 59% пациентов, получавших лечение элтромбопагом, удалось уменьшить объем базисной терапии, а в группе плацебо этого добились только в отношении 32% пациентов (р = 0,016). Причем потребность в неотложной терапии в группе элтромбопага была значительно ниже, чем в группе плацебо (18 против 40%, р = 0,001)5.

Подобные рандомизированные исследования проводились и по оценке эффективности и безопасности ромиплостима. Согласно результатам исследования после шести месяцев приема ромиплостима у 125 пациентов с ИТП суммарный стойкий и транзиторный ответ был достигнут у 79% спленэктомированных больных и у 88% неспленэктомированных6.

И.И. Зотова отметила, что нежелательные явления были более выраженными на фоне терапии ромиплостимом (по сравнению с элтромбопагом). Однако в группе элтромбопага у 12 пациентов наблюдалась лабораторная гепатотоксичность легкой степени, которая не препятствовала дальнейшему лечению и благополучно разрешилась.

Целью продолжавшегося более пяти лет многоцентрового открытого исследования EXTEND (Eltrombopag eXTENded Dosing – долгосрочное применение элтромбопага) стала оценка долгосрочной безопасности и переносимости элтромбопага. Учитывались данные клинических лабораторных тестов и частота побочных эффектов. В исследовании участвовало 299 взрослых пациентов с хронической ИТП. Все они получали терапию элтромбопагом в среднем 121 неделю. Предварительные результаты показали, что частота достижения уровня тромбоцитов в крови 50 × 109/л и выше среди спленэктомированных и неспленэктомированных пациентов составила 80 и 88% соответственно. Данный эффект при долгосрочном применении элтромбопага оставался стабильным, что позволило в отношении 69 пациентов предпринять попытку отмены или снижения доз сопутствующих лекарственных средств. Она оказалась удачной в 65% случаев7.

Данные многочисленных исследований свидетельствуют: прием агонистов рецептора ТПО не приводит к повышению риска тромбоэмболических осложнений и образования или накопления ретикулиновых волокон в костном мозге. В исследовании EXTEND было проанализировано 147 образцов костного мозга, взятых у пациентов, находившихся на длительной терапии элтромбопагом. Убедительных гематологических проявлений дисфункций костного мозга не выявлено.

Результаты клинических исследований эффективности и безопасности лечения агонистами рецептора ТПО позволяют сделать вывод: препараты повышают и поддерживают уровень тромбоцитов более 50 × 109/л и уменьшают риск кровотечений у больных хронической ИТП. Частота нежелательных явлений при продолжительном лечении не увеличивается. Однако убедительные данные о развитии или прогрессировании фиброза костного мозга на фоне терапии препаратами 
отсутствуют.

Зарегистрированные в нашей стране агонисты рецептора ТПО – элтромбопаг и ромиплостим – имеют одинаковую эффективность (более 80% тромбоцитарных ответов) и безопасность. Надо отметить, что по результатам клинических исследований профиль безопасности таблетированного препарата элтромбопаг в отношении общих симптомов несколько выше, чем у инъекционного ромиплостима. На фоне приема элтромбопага может отмечаться повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Докладчик привела пример из практики.

Клинический случай. Пациентка М., 42 года, проживает в Якутске. Анамнез: дебют ИТП в июле 2011 г.: кожный геморрагический синдром, обильные носовые кровотечения. За медицинской помощью не обращалась. В октябре 2011 г. была госпитализирована с маточным кровотечением. Тромбоциты единичные в поле зрения. Обследование: миелограмма показала достаточное количество мегакариоцитов, резко снижена степень активности отшнуровки тромбоцитов и функциональной активности мегакариоцитов. Диагностированы гастрит, аденомиоз матки, урогенитальная микст-инфекция. Лечение: первая линия терапии – преднизолон в дозе 180 мг внутривенно два раза в сутки, затем перорально по 30 мг в сутки в течение трех месяцев плюс гемостатическая терапия и эрадикация Helicobacter pylori.

Результат: полный ответ на терапию (уровень тромбоцитов в крови 66 × 109/л) и купирование геморрагического синдрома.

Осложнения на фоне приема ГКС – кушингоподобный синдром, нарушение сна, депрессия. При уменьшении дозы ГКС до 15 мг в сутки – снижение количества тромбоцитов до 9 × 109/л и возврат геморрагических проявлений (меноррагии, петехии).

Больной была предложена спленэктомия, от которой пациентка отказалась. В течение двух с половиной лет она принимала курсами преднизолон – ежемесячно по 30 мг в сутки в течение 10–14 дней. Результат приема ГКС – неустойчивый ответ.

В марте 2014 г. пациентка обратилась в поликлинику РосНИИГиТ. На момент обращения уровень тромбоцитов составлял 11 × 109/л. В качестве лечения второй линии пациентке была назначена спленэктомия. В предоперационный период она принимала Револейд в дозе 50 мг в сутки.

Результат на фоне терапии Револейдом: купирование кожных проявлений геморрагического синдрома и регресс гиперполименореи, уровень тромбоцитов через две недели приема препарата составил 96 × 109/л, через три – 293 × 109/л. Схема приема препарата была скорректирована – до 50 мг через день.

В настоящее время пациентка М. продолжает принимать Револейд в дозе 50 мг в сутки. На фоне терапии препаратом уровень тромбоцитов составляет 184 × 109/л, геморрагический синдром отсутствует, биохимические показатели в норме. Препарат больная переносит удовлетворительно.

В заключение И.И. Зотова предложила следующий алгоритм лечения иммунной тромбоцитопении:

  • первая линия терапии – ГКС или ВВИГ (при наличии показаний);
  • вторая линия – спленэктомия или медикаментозная терапия агонистами рецепторов ТПО – элтромбопагом или ромиплостимом с устойчивым ответом на терапии до 80% (уровень доказательности А);
  • третья (для пациентов с неэффективностью спленэктомии) – агонисты рецепторов ТПО с устойчивым ответом до 50% (уровень доказательности А);
  • неотложная терапия при тяжелых кровотечениях – ГКС, ВВИГ, трансфузия тромбоконцентрата, антифибринолитические препараты.

Тромбоцитопения у больных хроническим гепатитом С

Сотрудник клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко, Университетской клинической больницы № 2 Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Екатерина Александровна ФЕДОСЬИНА начала свое выступление с примера.

Клинический случай. Пациент Ч., 49 лет, поступил в клинику им. В.Х. Василенко с жалобами на общую слабость и утомляемость. Анамнез: маркеры вируса гепатита С впервые обнаружены в 2004 г., давность инфицирования не известна. С 2007 г. больной наблюдается в указанной клинике. Последняя госпитализация – в 2010 г., в анализах крови высокая активность печеночных АЛТ – 268 Ед/л. Противовирусная терапия не проводилась в связи с низким уровнем тромбоцитов (примерно 56 000/мкл). В декабре 2011 г. у пациента развилось кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП), в январе 2012 г. проведено лигирование ВРВП. Обследование: уровень тромбоцитов 46 × 109/л, показатели АЛТ и АСТ в три-четыре раза выше верхней границы нормы, белково-синтетическая функция сохранна (альбумин в норме, протромбиновый индекс – 91%), обнаружены антитела к вирусу гепатита C (HCV Ab), РНК HCV, генотип вируса 1b, генотип IL28B CC. Инструментальные данные: признаки портальной гипертензии, цирроза печени. Диагноз: цирроз печени вирусной этиологии (HCV RNA+, генотип 1b) класса А по классификации Чайлда – Пью (5 баллов), портальная гипертензия с ВРВП 0–1-й степени, спленомегалия, состоявшееся кровотечение из ВРВП в декабре 2011 г., лигирование ВРВП в январе 2012 г.

Какое лечение будет наиболее оптимальным для данного больного?

Согласно рекомендациям по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С пациентам с выраженным фиброзом (3-я и 4-я степень по шкале METAVIR), к которым относится и пациент Ч., показано незамедлительное начало противовирусной терапии, пациентам с умеренным фиброзом (2-я степень по шкале METAVIR) подобное лечение желательно8.

Целями терапии должны стать улучшение качества и продолжительности жизни больных хроническим гепатитом С, а также профилактика прогрессирования заболевания в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. Целей лечения можно достичь только при эрадикации вируса, что в клинической практике соответствует устойчивому вирусологическому ответу (УВО).

«Существует проблема, которая не позволяла в течение длительного времени проводить противовирусную терапию, – тромбоцитопения. При этом заболевании уровень тромбоцитов ниже 150 000/мкл. Такой показатель отмечается у 76% больных циррозом печени. Иногда количество тромбоцитов может достигать и 20 000–40 000/мкл. Тяжесть тромбоцитопении пропорциональна тяжести поражения печени. Кроме того, уровень тромбоцитов является независимым предиктором пятилетней выживаемости данных больных», – пояснила 
докладчик.

В качестве возможных механизмов развития тромбоцитопении при заболеваниях печени можно назвать повышенное разрушение тромбоцитов вследствие портальной гипертензии, спленомегалии, гиперспленизма, аутоиммунных нарушений, а также нарушение образования тромбоцитов из-за недостаточного синтеза ТПО в печени у больных с выраженным фиброзом, а также из-за воздействия вируса.

Уровень тромбоцитов менее 90 000/мкл считается одним из относительных противопоказаний к назначению противовирусной терапии. Согласно последним рекомендациям при снижении уровня тромбоцитов менее 50 000/мкл необходимо уменьшить дозу пегилированного интерферона. Отмена интерферона целесообразна при уровне тромбоцитов менее 25 000/мкл8. Следовательно, в связи с развитием тромбоцитопении большая часть больных гепатитом С не может получать терапию интерфероном, что снижает шансы достичь УВО. Сегодня такая возможность появилась.

Скорректировать тромбоцитопению у пациентов с гепатитом С можно с помощью элтромбопага. Препарат одобрен Европейским агентством лекарственных средств, FDA (Food and Drug Administration – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) и Минздравом России для лечения тромбоцитопении при проведении противовирусной терапии. Элтромбопаг назначают перед противовирусной терапией при уровне тромбоцитов менее 50 000/мкл или во время противовирусной терапии при снижении уровня тромбоцитов менее 30 000/мкл9. Однако продолжительность терапии пока не регламентирована. Доза подбирается индивидуально в зависимости от результатов анализа крови. Так, при уровне тромбоцитов более 100 000/мкл повышается риск тромботических осложнений, в первую очередь тромбоза портальной вены. Целевое количество тромбоцитов при проведении инвазивных процедур составляет 75 000/мкл.

Е.А. Федосьина обратила внимание участников симпозиума на два исследования, посвященных оценке эффективности элтромбопага при лечении тромбоцитопении у больных гепатитом С.

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании II фазы приняло участие 75 больных циррозом печени класса А по классификации Чайлда – Пью на фоне хронического гепатита С с тромбоцитопенией (20 000–70 000/мкл). В течение 12 недель пациенты получали элтромбопаг в дозах 30, 50 и 75 мг в сутки. Наилучшие результаты – повышение уровня тромбоцитов более 100 000/мкл в 90% случаев в течение 28 дней применения – были продемонстрированы при приеме дозы 75 мг10.

Масштабное исследование ENABLE (Eltrombopag to Initiate and Maintain Interferon Antiviral Treatment to Benefit Subjects with Hepatitis C-Related Liver Disease – элтромбопаг с целью начала и продолжения противовирусной терапии интерфероном у пациентов с поражением печени вследствие гепатита C), включившее 1500 пациентов с хроническим гепатитом С и исходным уровнем тромбоцитов < 75 000/мкл из 250 центров 26 стран, состояло из двух фаз11. Факторы стратификации: генотип HCV, количество тромбоцитов и вирусная нагрузка. В первую открытую фазу (две – девять недель) допускался подбор дозы. Элтромбопаг назначали от 25 до 100 мг в сутки. При достижении уровня тромбоцитов 90 000/мкл (ENABLE-1) или 100 000/мкл (ENABLE-2) участников исследования рандомизировали на группу, которая получала в течение 48 недель элтромбопаг, и группу плацебо с применением пегилированного интерферона альфа-2а/рибавирина (ENABLE-1), или группу элтромбопага и группу плацебо с применением пегилированного интерферона альфа-2b/рибавирина (ENABLE-2). Первичной конечной точкой считалось достижение УВО.

Согласно полученным результатам лечение элтромбопагом позволило начать противовирусную терапию у 95% пациентов с хронической HСV-инфекцией и тромбоцитопенией, отсрочить редуцирование доз интерферона и уменьшить количество случаев отмены противовирусной терапии, у 21% больных получить статистически и клинически значимое увеличение УВО (против 13% в группе плацебо, р = 0,0004), а также добиться устойчивых высоких уровней тромбоцитов после начала противовирусной терапии.

Е.А. Федосьина дала несколько практических рекомендаций по коррекции дозы элтромбопага (Револейда) при лечении ТПО у пациентов с гепатитом С. 
Докладчик отметила, что стартовая доза должна составлять 
25 мг в сутки, после чего продолжила описание клинического случая.

Лечение: больному Ч. был назначен препарат Револейд в дозе 25 мг в сутки, что привело к подъему уровня тромбоцитов с 46 × 109/л до 78 × 109/л, после чего доза Револейда была увеличена до 50 мг в сутки. Коррекция дозы препарата позволила достичь уровня тромбоцитов 112 × 109/л, и пациент Ч. смог получать стандартную противовирусную терапию Пегасисом (180 мг в неделю) с рибавирином (1200 мг в сутки) в комбинации с Револейдом (50 мг в сутки) под контролем уровня тромбоцитов. Данная схема лечения позволила достичь УВО уже к 24-й неделе терапии.

Подводя итог, Е.А. Федосьина перечислила основные моменты:

  • тромбоцитопения часто встречается у пациентов с хроническим гепатитом С. Данный синдром ограничивает проведение противовирусной терапии;
  • элтромбопаг (Револейд) прост в использовании (пероральный прием) и имеет минимальные побочные эффекты;
  • элтромбопаг (Револейд) повышает уровень тромбоцитов у пациентов с хроническим гепатитом С (в том числе циррозом печени), обладает дозозависимым эффектом и позволяет проводить противовирусную терапию в полном объеме.

Заключение

Появление агонистов рецепторов ТПО позволило расширить возможности консервативного лечения у взрослых пациентов с хронической ИТП. Главные преимущества консервативного лечения элтромбопагом (Револейдом) – выраженная клиническая эффективность (до 80%) и высокая безопасность, подтвержденные в контролируемых рандомизированных 
исследованиях.

Препарат применяется перорально один раз в сутки. При необходимости возможно ступенчатое увеличение или снижение дозы.

Данные о снижении эффективности препарата при длительном применении отсутствуют.

Кроме того, элтромбопаг (Револейд) на сегодняшний день является единственным агонистом рецепторов ТПО, который разрешен FDA, Европейским агентством лекарственных средств и Минздравом России для лечения тромбоцитопении у пациентов с хроническим гепатитом С.

Препарат Револейд назначается для проведения или оптимизации противовирусной терапии, включающей интерферон. Применение элтромбопага для увеличения и поддержания уровня тромбоцитов перед началом и на протяжении противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С позволит врачам и пациентам избежать снижения дозы противовирусных препаратов и сокращения продолжительности терапии, то есть будет способствовать достижению УВО.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: тромбоцитопения, элтромбопаг, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, гепатит С

1. Масчан А.А., Ковалева Л.Г., Румянцев А.Г. и др. Рекомендации Российского совета экспертов по диагностике и лечению больных первичной иммунной тромбоцитопенией // Онкогематология. 2010. № 3. С. 36–45.
2. Bussel J.B., Provan D., Shamsi T. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2009. Vol. 373. № 9664. P. 641–648.
3. Bussel J.B., Psaila B., Saleh M.N. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura [50th ASH Annual Meeting abstract] // Blood. 2008. Vol. 112. №11. Abstract 3431.
4. Bussel J.B., Saleh M.N., Vasey S.Y. et al. Repeated short-term use of eltrombopag in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP) // Br. J. Haematol. 2013. Vol. 160. № 4. P. 538–546.
5. Cheng G., Saleh M.N., Marcher C. et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study // Lancet. 2011. Vol. 377. № 9763. P. 393–402.
6. Kuter D.J., Bussel J.B., Lyons R.M. et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial // Lancet. 2008. Vol. 371. № 9610. P. 395–403.
7. Saleh M.M., Bussel J., Cheng G. et al. Safety and efficacy of eltrombopag for treatment of chronic immune thrombocytopenia: results of the long-term, open-label EXTEND study // Blood. 2013. Vol. 121. P. 537–545.
8. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2013. Т. 23. № 2. С. 41–70.
9. Afdhal N.H. New aproaches to the treatement of thrombocytopenia associated with CLD. Barcelona, 2013.
10. McHutchison J.G., Dusheiko G., Shiffman M.L. et al. Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis associated with hepatitis C // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. № 22. P. 2227–2236.
11. Afdhal N.H., Dusheiko G.M., Giannini E.G. et al. Eltrombopag increases platelet numbers in thrombocytopenic patients with HCV infection and cirrhosis, allowing for effective antiviral therapy // Gastroenterology. 2014. Vol. 146. № 2. P. 442–452.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?