количество статей
2668
Медицинский форум

Выбор первой линии терапии НМРЛ с частыми мутациями гена EGFR. Первый онкологический форум Юга России

Медфорум
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, гематология и радиология." № 3 (38) | 2015
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Рак легкого остается лидирующей причиной летальности от онкологических заболеваний в мире. Своевременно проведенная адекватная химиотерапия способствует увеличению выживаемости, улучшению контроля симптомов заболевания и качества жизни пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) – наиболее распространенной формой рака легкого. Современные методы диагностики помогают выявлять активирующие мутации гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), что в свою очередь позволяет сделать правильный выбор таргетной терапии. На симпозиуме, состоявшемся в рамках Первого онкологического форума Юга России, заведующий отделением клинических биотехнологий РОНЦ им. Н.Н. Блохина, директор Центра инновационных технологий в онкологии, д.м.н., профессор Константин Константинович ЛАКТИОНОВ проанализировал возможности первой линии терапии НМРЛ с мутациями гена EGFR, в частности таргетной терапии НМРЛ EGFRM+, характеризующейся клинической активностью в отношении частых мутаций гена EGFR.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак легкого, таргетная терапия, Гиотриф
Рак легкого остается лидирующей причиной летальности от онкологических заболеваний в мире. Своевременно проведенная адекватная химиотерапия способствует увеличению выживаемости, улучшению контроля симптомов заболевания и качества жизни пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) – наиболее распространенной формой рака легкого. Современные методы диагностики помогают выявлять активирующие мутации гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), что в свою очередь позволяет сделать правильный выбор таргетной терапии. На симпозиуме, состоявшемся в рамках Первого онкологического форума Юга России, заведующий отделением клинических биотехнологий РОНЦ им. Н.Н. Блохина, директор Центра инновационных технологий в онкологии, д.м.н., профессор Константин Константинович ЛАКТИОНОВ проанализировал возможности первой линии терапии НМРЛ с мутациями гена EGFR, в частности таргетной терапии НМРЛ EGFRM+, характеризующейся клинической активностью в отношении частых мутаций гена EGFR.

Применение ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) в качестве первой линии терапии НМРЛ улучшает показатели объективного ответа и результаты выживаемости по сравнению со стандартной химиотерапией1.

Назначая первую линию химиотерапии, необходимо помнить о возможном длительном эффекте ИТК. Если на фоне стандартной химиотерапии выживаемость без прогрессирования (ВБП) составляет около семи месяцев после начала терапии, то при использовании ИТК, в частности ИТК второго поколения – афатиниба при частых мутациях (Del19/L858R), ВБП впервые достигла 13,6 месяца1, 2.

Рациональная тактика лекарственной терапии у больных НМРЛ с активирующими мутациями EGFR (epidermal growth factor receptor – рецептор эпидермального фактора роста) заключается в применении ИТК в первой линии терапии при частых мутациях гена EGFR. Применение ИТК в первой линии терапии НМРЛ с мутациями EGFR обеспечивает двукратное увеличение продолжительности жизни при метастатическом или местнораспространенном НМРЛ. EGFR является представителем семейства рецепторов ErbB: EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) и Her 4 (ErbB-4). Мутации гена, влияющие на экспрессию белка EGFR или его активность, могут приводить к нерегулируемой пролиферации и малигнизации клеток. Среди них наиболее распространены делеция в 19-м экзоне (Del19) – 50% всех мутаций EGFR и точечные замены в 21-м экзоне (L858R) – 40% мутаций. Их частота варьирует от 10–15% в европейской до 40–45% в азиатской популяции больных аденокарциномой легкого.

Определение статуса EGFR – неотъемлемый компонент диагностики не только аденокарциномы легкого, но и адено-плоскоклеточных форм. При их выявлении рациональным считается назначение ИТК EGFR.

В рандомизированных исследованиях III фазы LUX-Lung 3 и LUX-Lung 6 сравнивали эффективность необратимого ингибитора ИТК афатиниба с эффективностью стандартной химиотерапии первой линии при НМРЛ с мутациями гена EGFR. В исследование были включены больные аденокарциномой легкого с функциональным статусом 0–1 по шкале ECOG, стадиями IIIB/IV, наличием мутаций гена EGFR, отсутствием предшествующей химиотерапии или терапии ИТК EGFR.

Пациенты в соотношении 2:1 были рандомизированы в группы афатиниба и стандартной химиотерапии. В исследовании LUX-Lung 3 изучали эффективность афатиниба и цисплатина/пеметрекседа в качестве препаратов первой линии у пациентов с распространенной аденокарциномой легкого с активирующими мутациями EGFR. В исследовании LUX-Lung 6 сравнивали эффективность афатиниба с эффективностью комбинации гемцитабина и цисплатина. Исследование LUX-Lung 6 проводилось исключительно в странах Азии. В обоих исследованиях было показано преимущество афатиниба с точки зрения объективного ответа и выживаемости до прогрессирования на фоне первой линии терапии. Эффективность афатиниба зависит от мутационного статуса. У больных с делецией в 19-м экзоне на фоне терапии афатинибом достоверно увеличиваются продолжительность жизни, ВБП и частота объективного ответа (в сравнении с химиотерапией при проведении первой линии системной терапии)1–3.

С учетом схожего дизайна этих исследований они были объединены, что позволило с высокой статистической достоверностью установить влияние на общую выживаемость. В отличие от препаратов первого поколения применение афатиниба в первой линии терапии приводило к достоверному увеличению общей выживаемости при сравнении с химиотерапией – 27,3 против 24,3 месяца (р = 0,037).

Практический интерес представляет влияние типа мутации EGFR на эффективность афатиниба. В исследовании LUX-Lung 3 общая выживаемость при наличии делеции в 19-м экзоне в группе афатиниба была максимальной – 33,3 месяца (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 26,8–41,5) против 21,1 месяца (отношение рисков (ОР) 0,54; 95% ДИ 0,36–0,79, p = 0,0015) при химиотерапии цисплатином и пеметрекседом. В аналогичной популяции (LUX-Lung 6) показатели общей выживаемости составили 31,4 (95% ДИ 24,2–35,3) и 18,4 месяца (ОР 0,64; 95% ДИ 0,44–0,94, p = 0,023) соответственно. При анализе генетического профиля опухоли и общей выживаемости впервые зафиксировано различие между делецией 19-го экзона и точечными заменами 21-го экзона. Причина данного различия в эффекте ИТК с учетом подтипа мутации EGFR неизвестна. В данном контексте объединенный анализ показал, что афатиниб достоверно улучшает общую выживаемость по сравнению с химиотерапией у пациентов с делецией в 19-м экзоне. Однако у пациентов с L858R клиническое преимущество афатиниба перед химиотерапией было продемонстрировано с учетом ВБП и объективного ответа1–3.

Профессор К.К. Лактионов подробно остановился на проблеме опухолевой гетерогенности. Очевидно, что опухоль изначально неоднородна и обнаружение одного типа мутации гена EGFR не означает, что при рецидиве опухоли будет выявлена та же мутация. Это подтверждено результатами ряда исследований.

При исследовании 180 образцов аденокарциномы легкого выявлена гетерогенность в 13,9% случаев. Частота возникновения гетерогенности опухоли, в частности наличие мутации гена EGFR, в дебюте заболевания и ее отсутствие при рецидиве варьировала от 6,37 до 24,4%. Кроме того, в 52,9% случаев в отсутствие ответа выявлена гетерогенность опухоли4.

Таргетная терапия с учетом мутационного статуса улучшает показатели выживаемости пациентов с НМРЛ.

Результаты исследований показывают, что при назначении ИТК EGFR у больных НМРЛ с наличием мутаций гена EGFR улучшаются показатели качества жизни и удлиняется время до ухудшения симптомов. При этом более высокая эффективность ИТК наблюдается при делеции в 19-м экзоне. Наличие делеции в 19-м экзоне прежде всего рассматривается как показание для назначения в первой линии терапии именно афатиниба. Препарат Гиотриф® (афатиниб) обеспечивает более длительную выживаемость у пациентов с НМРЛ и частыми мутациями гена EGFR по сравнению со стандартной химиотерапией.

■■■

Афатиниб под торговым названием Гиотриф® (компания-производитель «Берингер Ингельхайм») зарегистрирован в России в качестве препарата для монотерапии местнораспространенного или метастатического НМРЛ с мутациями EGFR у пациентов, ранее не получавших ИТК EGFR. Эффективность и безопасность афатиниба подтверждены в ряде крупных международных исследований у больных распространенным НМРЛ с мутациями гена EGFR.

Доказано, что у пациентов, принимавших афатиниб в первой линии терапии, улучшаются показатели выживаемости. Впервые было продемонстрировано улучшение показателя общей выживаемости, в частности при делеции в 19-м экзоне. Все нежелательные явления, связанные с использованием афатиниба, были класс-специфическими, контролируемыми и обратимыми1–3.

Эффективность препарата обусловлена его уникальным механизмом действия – стойкое и необратимое блокирование всех димеров рецепторов семейства ErbВ, играющих основную роль в возникновении и метастазировании опухоли.

У больных НМРЛ в качестве терапии первой линии, а также у пациентов, ранее не получавших ИТК EGFR, рекомендуемая доза составляет 40 мг один раз в сутки. Диапазон различных доз препарата позволяет корректировать дозу в случае развития нежелательных явлений5.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак легкого, таргетная терапия, Гиотриф

1. Yang J., Sequist L., Schuler M. et al. Overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring common (del19/L858R) EGFR mutations: pooled analysis of two large open-label phase III studies (LUX-lung 3 and LUX-lung 6) comparing afatinib with chemotherapy // J. Clin. Oncol. 2014. Vol. 32(5s). Abstr. 8004.
2. Sequist L.V., Yang J.C., Yamamoto N. et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations // J. Clin. Oncol. 2013. Vol. 31. № 27. P. 3327–3334.
3. Wu Y.L., Zhou C., Hu C.P. et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial // Lancet Oncol. 2014. Vol. 15. № 2. P. 213–222.
4. Chen Z.Y., Zhong W.Z., Zhang X.C. et al. EGFR mutation heterogeneity and the mixed response to EGFR tyrosine kinase inhibitors of lung adenocarcinomas // Oncologist. 2012. Vol. 17. № 7. P. 978–985.
5. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Гиотриф®.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео