количество статей
4344
вход
Практика

Взгляд невролога и эндокринолога на вопросы лечения диабетической полиневропатии

И.А. Строков
К.И. Строков
Ж.С. Албекова
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедра нервных болезней
РМАПО, кафедра эндокринологии и диабетологии
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедра эндокринологии
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Неврология и Психиатрия" №4 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В обзоре рассматриваются особенности клинических проявлений, патогенеза и патогенетической терапии различных форм диабетической полиневропатии, которые формируются при СД 1 и 2 типов. Подробно обсуждаются эффективность и безопасность внутривенного и перорального лечения диабетической полиневропатии тиоктовой (альфа-липоевой) кислотой.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: полиневропатия, диабет, глюкоза, инсулин, Тиогамма
В обзоре рассматриваются особенности клинических проявлений, патогенеза и патогенетической терапии различных форм диабетической полиневропатии, которые формируются при СД 1 и 2 типов. Подробно обсуждаются эффективность и безопасность внутривенного и перорального лечения диабетической полиневропатии тиоктовой (альфа-липоевой) кислотой.

Сахарный диабет (СД) вызывает развитие различных форм диабетической невропатии: гипергликемические, генерализованные полиневропатии, мононевропатии (черепных нервов и нервов конечностей), множественные мононевропатии, гипогликемические невропатии [35]. Представленность разных форм невропатии при СД 1 и 2 типов различна. Так, клинически значимая автономная невропатия преимущественно развивается при СД 1 типа, а обратимые мононевропатии типичны для пожилых больных с СД 2 типа. Наиболее важной с медико-социальной и экономической точки зрения является диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полиневропатия (ДПН), которая формируется при СД как 1, так и 2 типа и приводит к развитию болевого синдрома, нарушениям чувствительности, формированию язв стопы, снижению трудоспособности, ухудшению качества жизни и увеличению смертности [5, 6, 8, 15]. По крайней мере у 20% популяции больных СД развивается ДПН, а у стационарных больных она выявляется в 30% случаев [27]. При ДПН поражаются соматические (двигательные и чувствительные), а также автономные нервные волокна.

Клиническая картина различных форм невропатии ДПН имеет свои особенности. В патологический процесс вовлекаются в первую очередь нижние, а не верхние конечности, поражение всегда симметричное и локализуется в дистальных отделах ног, сенсорные нарушения доминируют над двигательными, прогрессирование симптоматики не бывает быстрым. При проведении дифференциальной диагностики ДПН с другими видами полиневропатий, которые довольно часто возникают у больных СД (по данным Рочестерского исследования, до 10% больных СД имеют недиабетические невропатии), выявление типичного клинического паттерна ДПН крайне важно.

Основная роль в развитии ДПН принадлежит хронической гипергликемии, что подтверждается взаимосвязью длительности СД и частоты диагностирования поражения периферических нервов. Другие факторы риска – возраст, висцеральное ожирение, высокий рост, курение, артериальная гипертензия, дислипидемия – имеют значительно меньшее значение в развитии ДПН. В патогенезе ДПН принимают участие многочисленные метаболические механизмы, обусловливающие поражение периферических нервных волокон и сосудов микроциркуляции [7, 13, 14]:

  • активация полиолового пути утилизации глюкозы, что приводит к накоплению сорбитола и фруктозы, уменьшению содержания миоинозитола и снижению активности Na+-K+-ATФазы;
  • блокирование гексозоаминового пути утилизации глюкозы с накоплением промежуточных продуктов обмена глюкозы, в частности глюкозо-6-фосфата, с активацией сигнальных полимераз (поли(АДФ-рибоза)-полимераза – PARP);
  • уменьшение содержания нейротрофических факторов – фактора роста нервов, инсулиноподобного фактора роста, нейротрофина-3 – и нарушение аксонального транспорта;
  • накопление конечных продуктов неферментного гликирования белков.

Метаболические патологические изменения вызывают поражение эндотелия, сосудистой стенки и нарушают реологические свойства крови. Это проявляется морфологическими изменениями микроциркуляторного русла, в том числе эндоневральных сосудов, например, утолщением сосудистой стенки, появлением извитости капилляров, нарушением проницаемости стенки микроциркуляторных сосудов с развитием феномена экстравазации плазмы. Активация вследствие метаболических нарушений ядерного фактора каппа B, уменьшение содержания в плазме оксида азота, увеличение активности протеинкиназы С и блокада обмена жирных кислот с уменьшением содержания сосудистых простагландинов приводит к нарушению эндотелий-зависимого расслабления сосудистой стенки и реологических свойств крови. По мере развития патологии эндоневральных сосудов в периферических нервных структурах возникают явления гипоксии и ишемии.

Существует точка зрения, что «начинается диабет как болезнь обмена, а заканчивается – как сосудистая патология» [3]. Более точным является представление о взаимосвязи метаболического и сосудистого компонентов, которые по мере развития патологического процесса, обусловленного гипергликемией, начинают действовать как независимые факторы риска формирования и прогрессирования полиневропатии. В 2001 г. M. Brownlee обобщил экспериментальные и клинические данные о молекулярных и биохимических основах патогенеза диабетической полиневропатии [13]. В 2003 г. коллектив германских и американских ученых опубликовал результаты экспериментальных исследований, развивающих и уточняющих теорию M. Brownlee [20]. Согласно современным представлениям, в формировании патологического процесса в нервных волокнах, эндотелии и сосудистой стенке ведущую роль играет оксидативный стресс, приводящий к разрушению митохондриальной ДНК одним из наиболее активных свободных радикалов – супероксид-анионом. Причиной развития оксидативного стресса при СД является образование большого числа свободных радикалов на фоне недостаточности собственных антиоксидантных систем. В определенной мере эту теорию подтверждает зависимость сроков развития ДПН у больных диабетом от полиморфизма определенных генов, а именно генов митохондриальной и эндотелиальной супероксиддисмутазы и гена PARP, что согласуется с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложнений СД [4, 25, 30].

Важным остается вопрос о возможности предотвращения развития ДПН и улучшении функции периферических нервов при нормализации углеводного обмена. Можно ли ограничиться только хорошим контролем СД, или этого недостаточно? Следует сказать, что современные методы инсулинотерапии не могут обеспечить достижение стабильной нормогликемии у большинства больных СД. Интенсивная терапия инсулином больных СД 1 типа может уменьшить риск развития сосудистых нарушений и вероятность развития ДПН, хотя не в состоянии полностью исключить ее возникновение или привести к серьезному регрессу симптоматики [33, 34]. Значение хорошего контроля гликемии в уменьшении риска развития ДПН у больных СД 1 типа доказано в исследовании DССТ/EDIC [9]. В эксперименте показано, что при индуцированном СД у собак после нормализации уровня гликемии (в отсутствие гипергликемии) развивалась полиневропатия. Это явление было названо феноменом гипергликемической памяти. Серьезных доказательств влияния интенсивной инсулинотерапии на риск развития ДПН при СД 2 типа не существует, хотя показано, что у больных СД 2 типа компенсация углеводного обмена приводит к увеличению активности антиоксидантных ферментов и уменьшению выраженности оксидативного стресса [2]. Результаты исследований UKPDS и ADVANCE не показали достоверного влияния хорошего контроля гликемии в течение длительного времени на состояние периферических нервов у больных СД 2 типа [32, 37]. В исследовании STENO 2 не отмечено влияния интенсивной терапии на развитие ДПН за 13-летний период наблюдения за больными с СД 2 типа [16].

Фармакологическая терапия ДПН определяется современными представлениями о механизмах формирования поздних осложнений СД. Лечение ДПН включает:

  • каузальное лечение, то есть меры, направленные на достижение уровня гликемии, максимально приближенного к нормогликемии;
  • патогенетическое лечение ДПН, основанное на современных представлениях о механизмах ее формирования;
  • симптоматическое лечение боли;
  • профилактику поздних осложнений и исключение по возможности факторов риска их развития [39].

Наибольший интерес в качестве патогенетической терапии ДПН представляют антиоксиданты – препараты, способные уменьшать оксидативный стресс, действующие на основное звено патогенеза и таким образом обеспечивающие профилактику и лечение поздних осложнений СД. Среди разнообразных лекарственных средств, обладающих антиоксидантным эффектом, наиболее перспективным средством для лечения ДПН является тиоктовая (альфа-липоевая) кислота [8].

Тиоктовая кислота была открыта D. O'Kane и I. Gunsalus в 1948 г., в 1951 г. ее выделили из экстрактов говяжьей печени и определили ее структурную формулу. Клинические исследования эффективности тиоктовой кислоты при различных заболеваниях были начаты в начале 50-х гг. прошлого столетия. Тиоктовая кислота – естественный коэнзим митохондриального мультиэнзимного комплекса, катализирующего окислительное декарбоксилирование α-кетокислот, таких как пируват и α-кетоглюторат. Тиоктовая кислота является мощным липофильным антиоксидантом, что обусловливает возможность ее терапевтического использования, и представляет собой рацемическую смесь R(+)- и S(-)-изомеров, плохо растворяющихся в воде и хорошо – в липофильных растворителях [28]. Вводимая в организм тиоктовая кислота восстанавливается, в основном из R(+)-изоформы, до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты, действуя в качестве «ловушки» основного свободного радикала – супероксида. Дигидролипоевая кислота не используется в качестве лекарственного препарата, так как при хранении легко окисляется. Тиоктовая кислота применяется для лечения отравлений металлами и грибами, неалкогольного и алкогольного стеатогепатита, алкогольной полиневропатии, но наиболее широко и успешно тиоктовая кислота используется в терапии ДПН [42].

Экспериментальные исследования на крысах со стрептозотоциновым и наследственным СД показали, что тиоктовая кислота уменьшает перекисное окисление липидов, увеличивает активность супероксиддисмутазы, улучшает эндоневральный кровоток и скорость распространения возбуждения (СРВ) в седалищном нерве, увеличивает утилизацию глюкозы в кардиомиоцитах, ингибирует развитие катаракты, предотвращает поражение гломерулярного аппарата почек [7, 14, 24, 26, 28, 29]. В клинических исследованиях с применением тиоктовой кислоты у больных СД отмечены улучшение состояния системы микроциркуляции, уменьшение перекисного окисления липидов, нормализация содержания оксида азота и стресс-белков, улучшение эндотелий-зависимых реакций сосудистой стенки, уменьшение активации фактора транскрипции NF-κB, улучшение фильтрационной функции почек и утилизации глюкозы [12, 19, 22, 38].

Клиническая фармакокинетика тиоктовой кислоты (при внутривенном введении и при приеме внутрь, отдельно для R(+)- и S(-)-тиоктовой кислоты, натощак и после еды) была детально изучена у здоровых добровольцев и больных СД [21]. Фармакокинетические характеристики тиоктовой кислоты при внутривенном введении не отличались у здоровых людей и больных СД, наблюдалась линейная зависимость между концентрацией тиоктовой кислоты в плазме и дозой вводимого внутривенно препарата в диапазоне от 200 до 1200 мг. У здоровых людей при приеме внутрь линейная зависимость концентрации тиоктовой кислоты в плазме от дозы препарата сохранялась в диапазоне 50–600 мг. При приеме таблетированной формы в дозе 200 мг тиоктовая кислота быстро абсорбируется и достигает максимальной концентрации через 40–90 минут, причем концентрация в плазме может иметь двойной пик. Биодоступность тиоктовой кислоты при приеме в виде таблеток варьирует, по данным разных авторов, от 27 до 55%. Как при внутривенном введении, так и при приеме таблеток через 24 часа тиоктовая кислота полностью элиминирует из плазмы. Оттуда она поступает в ткани, в том числе периферические нервы, где аккумулируется, особенно после многократных приемов препарата. Профиль кинетики тиоктовой кислоты в плазме не коррелирует с профилем кинетики препарата в тканях. При приеме таблеток у больных СД концентрация тиоктовой кислоты оказалась выше на 30–40%, чем у здоровых людей, что иногда объясняют задержкой опорожнения желудка из-за автономной гастроинтестинальной невропатии. Это предположение имеет основание, однако исследование больных СД с нормальной и сниженной скоростью опорожнения желудка не показало значительной разницы в концентрации тиоктовой кислоты. Исследование биодоступности тиоктовой кислоты при приеме таблеток у здоровых людей натощак (через 12 часов после еды) и сразу после завтрака показало, что прием пищи может значительно снижать максимальную концентрацию тиоктовой кислоты в плазме, площадь под кривой «концентрация – время» и значительно увеличивать время достижения пиковой концентрации [18]. Результаты исследования влияния пищи на биодоступность тиоктовой кислоты у больных СД, у которых опорожнение желудка может быть замедленным, позволили окончательно сформулировать рекомендации по приему таблеток тиоктовой кислоты: их следует принимать сразу утром натощак, за 30–45 минут до приема пищи [21]. Не выявлено влияния патологии печени, часто наблюдаемой у больных СД 2 типа, на фармакокинетику тиоктовой кислоты. Только небольшое количество тиоктовой кислоты выводится почками в неизмененном виде, в основном она подвергается β-окислительной деградации и выводится с мочой в виде различных метаболитов. Не отмечено фармакокинетического взаимодействия тиоктовой кислоты с сахароснижающими препаратами, например, глибенкламидом и акарбозой [17].

Клиническое применение тиоктовой кислоты для лечения ДПН началось в 50-е гг. прошлого столетия. До 1980 г. применялись дозы от 30 до 300 мг (как внутривенно, так и перорально) для оценки влияния на боль, рефлексы, вибрационную чувствительность и СРВ. C 1988 по 1995 г. дозы тиоктовой кислоты в проводимых исследованиях были увеличены до 400–600 мг. Полученные результаты были противоречивы, а для сравнения использовались группы больных, получавших витамины группы В, что в настоящее время можно также рассматривать как патогенетическую терапию. Кроме того, различались сроки лечения, а критерии оценки эффекта тиоктовой кислоты были недостаточно четко определены, что затрудняло метаанализ этих исследований. Первым исследованием эффективности внутривенного введения тиоктовой кислоты, выполненным с соблюдением требований доказательной медицины (рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое), можно считать проведенное в Германии исследование ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) [43]. У 328 амбулаторных пациентов с СД 2 типа проведена оценка эффективности и безопасности внутривенного введения тиоктовой кислоты. Больные были разделены на 4 группы: получавшие тиоктовую кислоту (в дозах 100, 600 или 1200 мг) и плацебо (14 инфузий в течение 3 недель). Основным критерием оценки ДПН служила шкала TSS (Total Symptom Score), которая позволяла оценить интенсивность и частоту появления в течение последних 24 часов основных позитивных невропатических симптомов, таких как стреляющая боль, жжение, онемение и парестезии. В качестве дополнительных критериев использовали опросник HPAL (Hamburg Pain Adjective List) для оценки болевого синдрома и результаты осмотра больного врачом с подсчетом NDS (Neuropathy Disability Score) для оценки негативной невропатической симптоматики в отношении рефлексов и чувствительности различных модальностей. Счет по шкале TSS в группе пациентов, принимавших тиоктовую кислоту в дозах 600 и 1200 мг, достоверно снижался через 3 недели по сравнению с группой, получавшей 100 мг препарата или плацебо (р < 0,002). Показатель по опроснику HPAL достовeрно снижался через 3 недели при введении 600 и 1200 мг по сравнению с плацебо (p < 0,01). NDS значительно, но не достоверно уменьшался только в группе больных, получавших 1200 мг тиоктовой кислоты, по сравнению с плацебо. Исследование ALADIN позволило сделать несколько важных выводов. Во-первых, были предложены адекватные критерии оценки ДПН, которые затем использовались в дальнейших работах, особенно это относится к принятию шкалы TSS в качестве основного показателя эффективности тиоктовой кислоты. Во-вторых, была показана дозозависимая эффективность тиоктовой кислоты, причем доза 600 мг признана оптимальной, так как прием препарата в дозе 1200 мг не приводил к увеличению эффективности лечения и сопровождался большим числом гастроинтестинальных побочных эффектов. В-третьих, в контролируемом исследовании доказаны эффективность и безопасность лечения ДПН внутривенным введением тиоктовой кислоты.

В проведенном в Германии исследовании ALADIN III у двух амбулаторных групп больных СД 2 типа (167 и 174 пациента соответственно) на первой стадии применялось внутривенное введение 600 мг тиоктовой кислоты или плацебо в течение 3 недель [39, 42]. Однако различие между группой больных, получавших тиоктовую кислоту, и группой плацебо было существенно менее значительным (p < 0,033). Возможно, это связано с большим количеством медицинских центров, принимавших участие в исследовании (70 центров), что сопровождалось техническими ошибками при подсчете баллов по шкале TSS. Значительно большая эффективность плацебо в этом исследовании по сравнению с ALADIN подтверждает такую возможность. В этом исследовании для анализа динамики силы мышц, рефлексов и порогов чувствительности была использована шкала NIS (Neuropathy Impairment Score), более подробная, чем шкала NDS. Баллы по шкале NIS снижались через 3 недели лечения внутривенным введением тиоктовой кислоты достоверно более значительно, чем в группе, получавшей плацебо (p < 0,02). Результаты исследования ALADIN III подтвердили уменьшение позитивной невропатической симптоматики и продемонстрировали возможность уменьшения неврологического дефицита у больных СД 2 типа с ДПН.

Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование SYDNEY проводилось в России с той же целью, что и исследование ALADIN, но имело целый ряд особенностей дизайна [1, 10]. Обследовали с тестированием по шкале TSS (ежедневно) и NIS (до и после лечения) 120 больных с СД 1 и 2 типов с симптомной ДПН, которые были разделены на две группы. Пациенты первой группы получали внутривенно тиоктовую кислоту в дозе 600 мг, второй – внутривенно плацебо (0,04 мг рибофлавина) в течение 3 недель. Особенностями исследования являлись:

  • госпитализация больных на месяц, что обеспечило постоянный контроль гликемии, соблюдение диеты, стандартные физические нагрузки и, таким образом, хороший контроль СД;
  • высокий исходный уровень баллов по шкале TSS (не менее 7,5 баллов), тогда как в предыдущих исследованиях исходный уровень составлял не менее 5 баллов, что обеспечивало гораздо больший возможный диапазон изменений шкалы TSS;
  • предварительное обучение эндокринологов и неврологов, принимавших участие в исследовании, что обеспечило стандартную оценку шкал TSS и NIS в процессе лечения, причем тестирование в одно время дня в ходе всего исследования проводил один врач-невролог;
  • в течение первой недели пациенты обеих групп получали плацебо (период отмывки); за этот период показатель по шкале TSS не должен был снижаться более чем на 3 балла или опускаться ниже 5 баллов, что позволило исключить плацебо-респондеров.

Из дополнительных показателей оценивали ЭМГ-характеристики, пороги вибрационной, болевой и температурной чувствительности и вариабельность сердечного ритма при глубоком дыхании с использованием аппарата CASE IV в начале и по окончании исследования.

Среднее значение баллов по шкале TSS уменьшилось на 5,72 ± 1,53 в группе, получавшей тиоктовую кислоту, и лишь на 1,82 ± 1,92 в группе плацебо (p < 0,001). Достоверное различие между группами по среднему количеству баллов шкалы TSS появилось только на четвертой неделе лечения. Анализ динамики баллов по каждому отдельному симптому (боль, жжение, онемение, парестезии) в процессе лечения показал достоверное уменьшение выраженности всех симптомов на четвертой неделе в группе, получавшей тиоктовую кислоту, по сравнению с плацебо-группой (p < 0,001). Счет баллов по шкале NISLL уменьшился на 2,70 ± 3,37 баллов в группе, получавшей тиоктовую кислоту, и только на 1,20 ± 4,14 в группе плацебо (p < 0,05). Из ЭМГ-показателей отмечено достоверное улучшение (уменьшение) дистальной латенции при стимуляции n. suralis (p < 0,05). Не выявлено статистически достоверных изменений порогов вибрационной, болевой и температурной чувствительности, а также вариабельности сердечного ритма. Изучение эффективности амбулаторного 3-недельного внутривенного введения тиоктовой кислоты больным СД (n = 241) в сравнении с внутривенным введением плацебо (n = 236) с тестированием шкал TSS и NIS в 33 диабетологических центрах США, Канады и Европы было выполнено также в исследовании NATHAN II Study (Neurological Assessment of Thioctic Acid II) [39, 41].

Стандартный метод и сроки введения тиоктовой кислоты в 4 исследованиях (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II) позволили провести метаанализ полученных в них результатов, сравнив данные 716 больных ДПН, получавших тиоктовую кислоту, и 542 больных, получавших плацебо [41]. Выявлен достоверно лучший эффект тиоктовой кислоты на баллы по шкале TSS в сравнении с плацебо (p < 0,05). Снижение баллов по шкале TSS более чем на 50% было у 52,7% больных, получавших тиоктовую кислоту, и у 36,9% пациентов в группе плацебо (p < 0,05). Среди отдельных симптомов шкалы TSS в наибольшей степени уменьшалось жжение. Метаанализ динамики шкалы NIS проводился только для 3 исследований, так как в исследовании ALADIN шкала NIS не использовалась. Не было получено достоверного отличия в отношении баллов по шкале NIS при использовании тиоктовой кислоты и плацебо. При оценке отдельных симптомов, включенных в шкалу NIS, достоверная разница была получена в отношении болевой и тактильной чувствительности и ахилловых рефлексов. Различий в побочных эффектах лечения между группами не было. Результаты метаанализа свидетельствуют, что при ДПН внутривенное введение тиоктовой кислоты в течение 3 недель (14 инфузий) безопасно и приводит к значительному уменьшению позитивной невропатической симптоматики и неврологического дефицита.

Первое заслуживающее внимания определение эффективности таблеток тиоктовой кислоты относится к 1988 г., когда было проведено двойное слепое исследование влияния перорального приема 600 мг тиоктовой кислоты в течение 84 дней у 35 больных СД с оценкой неврологического статуса и ЭМГ-показателей. Не было отмечено позитивного эффекта по сравнению с группой больных СД, получавших витамины группы В [11]. Такие результаты, очевидно, связаны с неадекватным дизайном исследования, поскольку в настоящее время известно, что тиамин, активируя транскетолазу, может патогенетически влиять на течение ДПН. Дальнейшие исследования эффекта таблеток тиоктовой кислоты при ДПН проводились по 3 направлениям:

  • изучение эффекта непродолжительного приема таблеток тиоктовой кислоты (недели/месяцы);
  • изучение эффекта таблеток тиоктовой кислоты (в течение нескольких месяцев), принимаемых после внутривенного введения препарата в течение 3 недель;
  • изучение эффекта длительного приема таблеток тиоктовой кислоты (годы) на течение ДПН.

В ORPIL (Oral Pilot Study) изучали эффективность приема в течение 3 недель таблеток тиоктовой кислоты, назначаемых 3 раза в день (суммарная дневная доза 1800 мг) в группе из 12 больных СД 2 типа с ДПН в сравнении с эффектом плацебо в аналогичной группе из 12 пациентов [41]. Баллы по шкале TSS в достоверно большей степени уменьшались в группе тиоктовой кислоты (p < 0,021). Баллы по опроснику HPAL изменялись в обеих группах без достоверных различий. Счет по шкале NDS достоверно уменьшался в группе тиоктовой кислоты по сравнению с группой плацебо (p < 0,025). Различий в частоте побочных эффектов между группами не отмечалось. Основным недостатком работы можно считать небольшое число обследованных больных, что затрудняет статистическую обработку.

В исследовании DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) у 73 больных СД 2 типа с нарушением вариабельности сердечного ритма использовали для лечения либо тиоктовую кислоту в таблетках (200 мг 4 раза в день, суммарная доза 800 мг), либо плацебо в течение 4 месяцев. Выявлено достоверное увеличение вариабельности сердечного ритма в группе тиоктовой кислоты по сравнению с группой плацебо (p < 0,05). Частота побочных эффектов в группах достоверно не отличалась [41].

В упоминавшемся выше исследовании ALADIN III 509 амбулаторных больных СД 2 типа с ДПН были разделены на 3 группы. Первая группа (n = 167) получала внутривенно 600 мг тиоктовой кислоты в течение 3 недель, а затем таблетки тиоктовой кислоты по 600 мг 3 раза в день в течение 6 месяцев. Вторая группа (n = 174) – внутривенно 600 мг тиоктовой кислоты в течение 3 недель, после чего пациенты переводились на прием таблеток плацебо 3 раза в день в течение также 6 месяцев. Третья группа (n = 168) по аналогичной схеме получала только плацебо. Анализировали баллы по шкале NIS до и после лечения. Не было получено достоверной разницы через 7 месяцев между первой и третьей группами. В исследовании, проведенном в России, было показано, что после окончания 3-недельного внутривенного введения тиоктовой кислоты в течение первого месяца наблюдается дальнейшее улучшение состояния, причем эффект лечения существенно уменьшается только через 6 месяцев [39]. Таким образом, целесообразность назначения после курса внутривенного введения тиоктовой кислоты приема таблеток тиоктовой кислоты нуждается в дальнейшем подтверждении.

Целесообразность длительного приема таблеток тиоктовой кислоты с целью лечения и замедления прогрессирования ДПН изучалась в исследовании ALADIN II [41]. Таблетки тиоктовой кислоты получали в течение 2 лет две группы больных СД 1 и 2 типов: одна группа (n = 18) получала тиоктовую кислоту в дозе 600 мг 2 раза в день, вторая (n = 27) – в дозе 600 мг один раз в день. Третья группа (n = 20) получала таблетки плацебо. Исследование показало увеличение СРВ по чувствительному нерву (n. suralis) по сравнению с плацебо для обеих групп, получавших тиоктовую кислоту. Потенциал действия n. suralis достоверно увеличился только в группе больных, получавших 600 мг тиоктовой кислоты (p < 0,05), а СРВ по двигательному n. tibialis достоверно возросло по сравнению с плацебо только в группе больных, получавших 1200 мг тиоктовой кислоты. Не отмечено различий между группами через 2 года по баллам шкалы NDS.

В исследовании ISLAND (Irbesartan and Lipoic Acid in Endotelial Dysfunction) прием таблеток тиоктовой кислоты в дозе 300 мг в качестве монотерапии у больных с метаболическим синдромом в течение 4 недель приводил к увеличению эндотелий-зависимой вазодилатации брахиальной артерии, что сопровождалось уменьшением содержания в плазме интерлейкина-6 и активатора плазминогена-1. Таким образом, показано действие тиоктовой кислоты на эндотелиальную дисфункцию, реализующееся через противовоспалительные и антитромботические механизмы [28].

В мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании SYDNEY II принимал участие 181 пациент из России и Израиля. Больные получали тиоктовую кислоту один раз в день в дозах 600 мг (45 больных), 1200 мг (47 больных) и 1800 мг (46 больных) или плацебо (43 больных) в течение 5 недель после получения в течение одной недели плацебо (изучали стабильность баллов по шкале TSS) [40]. Проведен анализ динамики по шкалам TSS, NSC и NIS. Общая сумма баллов по шкале TSS уменьшилась в первой группе на 4,9 балла (51%), во второй группе – на 4,5 балла (48%) и в третьей группе – на 4,7 балла (52%). В группе плацебо отмечено снижение суммы баллов на 2,9 балла (32%), что достоверно меньше (р < 0,05) по отношению ко всем группам лечения. Полученные данные свидетельствуют, что улучшение при приеме таблеток тиоктовой кислоты не дозозависимое, и доза 600 мг тиоктовой кислоты в день была оптимальной с точки зрения соотношения «риск/улучшение».

Побочные эффекты тиоктовой кислоты обычно не являются тяжелыми, и их частота дозозависима. В исследовании SYDNEY II побочные явления – тошнота (наиболее частое), диарея и головокружение – отмечены при приеме тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в 13%, 1200 мг – в 21%, 1800 мг – в 48% случаев. При внутривенном введении тиоктовой кислоты в исследовании ALADIN побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота) чаще отмечались при приеме дозы 1200 мг (32,6%), чем при приеме 600 мг (19,8%) и введении плацебо (20,7%). Описано несколько случаев развития у больных СД на фоне приема тиоктовой кислоты аутоиммунного инсулинового синдрома, который характеризовался частыми гипогликемиями. Возможность появления аутоиммунного инсулинового синдрома определяется наличием у пациентов гаплотипов HLA-DRB1*0406 и HLA-DRB1*0403 [23, 36].

При инфузиях тиоктовой кислоты не следует забывать о необходимости затемнения емкости с раствором, так как тиоктовая кислота легко окисляется на свету и теряет свою эффективность. В клинической практике для этого обычно используется стандартное обертывание флакона с раствором тиоктовой кислоты фольгой. В этом смысле оправданным выглядит выпуск фирмой «Вёрваг Фарма» (Германия) препарата Тиогамма во флаконах из темного стекла. В небольшом по объему флаконе (50,0 мл) хранится уже готовый для введения раствор, содержащий стандартные 600 мг тиоктовой кислоты. Следует учесть, что обычно ампулу с 600 мг тиоктовой кислоты растворяют в 200,0 мл физиологического раствора, поэтому подобная форма выпуска препарата очень удобна для амбулаторной терапии внутривенным введением тиоктовой кислоты и позволяет существенно сократить время введения препарата в стационаре.

Наблюдение за больными, получившими полный курс инфузий тиоктовой кислоты в течение трех недель, показало, что уменьшение позитивной невропатической симптоматики (боль, жжение, онемение, парестезии) достоверно сохраняется в течение 6 месяцев [31]. Вместе с тем вопрос о целесообразности дальнейшего приема тиоктовой кислоты в таблетированной форме остается открытым, так как не проведено исследования динамики негативной невропатической симптоматики (сила мышц, рефлексы, состояние чувствительности различных модальностей) и электромиографических показателей в течение полугода после курса инфузий. В этой связи можно считать обоснованными предложения по приему после окончания курса инфузий в течение 2–3 месяцев таблеток тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в день. Применение больших доз тиоктовой кислоты (1200 мг, 1800 мг) в виде таблеток, судя по результатам исследования SYDNEY II, не привело к более значимому улучшению состояния больных с ДПН, в то время как число нежелательных побочных эффектов значительно увеличилось.

Полученные к настоящему времени экспериментальные и клинические данные об эффективности внутривенного введения и приема таблетированной формы Тиогаммы позволяют считать, что Тиогамма действует на патогенетические механизмы формирования ДПН, а клиническое улучшение состояния больных с ДПН при лечении Тиогаммой является доказанным.

Результаты проведенных клинических исследований позволили сформировать алгоритм лечения больных СД с диабетической полиневропатией препаратами тиоктовой кислоты (Тиогамма). Лечение начинают с внутривенного введения Тиогаммы в разовой дозе 600 мг в течение 14–15 дней. Учитывая возможности введения препарата в стационаре или амбулаторно (нерабочие дни у медицинского персонала), Тиогамму обычно вводят в течение 5 дней подряд, затем следуют 2 дня перерыва, и такие циклы повторяются 3 раза. Результаты исследования эффективности внутривенного введения тиоктовой кислоты у больных ДПН (ALADIN) свидетельствуют о том, что использование большей дозы при внутривенном введении нецелесообразно, так как результат использования доз 600 мг и 1200 мг оказался аналогичным. Вместе с тем использование более коротких курсов внутривенного введения препарата Тиогамма (до 10 инфузий) не позволит в подавляющем большинстве случаев добиться существенного улучшения состояния больных.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: полиневропатия, диабет, глюкоза, инсулин, Тиогамма

1. Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: Symptomatic Diabetic Neuropathy (SYDNEY) Trial // Фарматека. 2004. № 11 (88). С. 69–73.
2. Антонова К.В., Недосугова Л.В., Балаболкин М.И. и др. Влияние компенсации углеводного обмена на свободнорадикальное окисление липопротеидов низкой плотности и активности ферментативной антиоксидантной системы при сахарном диабете типа 2 // Проблемы эндокринологии. 2003. Т. 49. № 2. С. 1–4.
3. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. М.: Медицина, 1989.
4. Зотова Е.В., Чистяков Д.А., Савостьянов К.В. и др. Изучение ассоциации полиморфных маркеров Ala(-9)Val гена SOD2 и Arg213Gly гена SOD3 с диабетической полинейропатией у больных сахарным диабетом типа 1 // Молекулярная биология. 2003. № 3. С. 345–348.
5. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. М.: Медицина, 2000. 130 с.
6. Строков И.А., Аметов А.С., Козлова Н.А., Галеев И.В. Клиника диабетической невропатии // РМЖ. 1998. № 12. С. 797–801.
7. Строков И.А., Манухина Е.Б., Бахтина Л.Ю. и др. Состояние эндогенных протекторных систем у больных инсулинзависимым сахарным диабетом с полинейропатией: эффект антиоксидантной терапии // Бюлл. эксперимент. биол. и медиц. 2000. Т. 130. № 10. С. 437–441.
8. Cтроков И.А. Диабетическая невропатия // Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения / А.С. Аметов. М., 2011. С. 506–529.
9. Allers J.W., Herman W.H., Pop-Busui R. et al. Effect of prior intensive insulin treatment during the DCCT on peripheral neuropathy in type 1 diabetes during the Epidemiology of Diabetes Interventions end Complications (EDIC) Study // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. P. 1090–1096.
10. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with α-lipoic acid // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. № 3. P. 770–776.
11. Biewenga G.P., Haenen G.R.M., Bast A. The role of lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy // Drug. Met. Rev. 1997. Vol. 29. P. 1025–1054.
12. Borcea V., Nourooz-Zadeh J., Wolff S.P. et al. Alpha-lipoic acid decreases oxidative stress in patients with diabetes mellitus // Free Radic. Biol. Med. 1999. Vol. 22. P. 1495–1500.
13. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001. Vol. 414. P. 813–820.
14. Cameron N.F., Cotter M.A. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy // Diabetes. 1997. Vol. 46 (Suppl. 2). P. S31–S37.
15. Coppini D.V., Bowtell P.A., Weng C. et al. Showing neuropathy is relared to increasing mortality in diabetic patients – a survival abalysis using an accelerated failure time model // J. Clin. Epidemiology. 2000. Vol. 53. P. 519–523.
16. Gaede P., Lund-Andersen H., Parving H.H. et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 580–591.
17. Gleiter C.H., Schreeb K.H., Freudenthaler S. et al. Lack of interaction between thioctic acid, glibenclamide and acarbose // Br. J. Clin. Pharmacol. 1999. Vol. 48. P. 819–825.
18. Gleiter C.H., Schug B.S., Hermann R. et al. Influence of food intake on the bioavailability of thioctic eneantiomers // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1996. Vol. 50. P. 513–514.
19. Haak E.S., Usadel K.H., Kohleisen M. et al. The effect of α-lipoic acid on the neurovascular reflex arc in patients with diabetic neuropathy assessed by capillary microscopy // Microvasc. Res. 1999. Vol. 58. P. 28–34.
20. Hammes H.P., Du X., Edelstein D. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy // Nature Med. 2003. Vol. 9. P. 1–6.
21. Hermann R., Niebch G. Human pharmacokinetics of α-lipoic acid // Lipoic acid in health and disease / J. Fuchs, L. Packer, G. Zimmer eds. NY, 1997. P. 337–360.
22. Hofmann M.A., Bierhaus A., Zumbach M.S. et al. Insufficient glycemic control increases nuclear factor-κB binding activity in peripheral blood mononuclear cells isolated from patients with type I diabetes // Diabetes Care. 1998. Vol. 21. P. 1310–1316.
23. Ishida Y., Ohara T., Okuno Y. et al. α-Lipoic acid and insulin autoimmune syndrome // Diabetes Care. 2007. Vol. 30. P. 2240–2241.
24. Nagamatsu M., Nickander K.K., Schmelzer J.D. et al. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy // Diabetes Care. 1995. Vol. 18. P. 1160–1167.
25. Nosikov V.V., Strokov I.A., Nikitin A.G. et al. Poly (ADP-ribose) polymerase-1 gene (PARP1) involved in the genetic susceptibility to diabetic polyneuropathy in Russian patients with Type 1 diabetes mellitus // Abstr. of the 14th Annual Scientific Meeting of the Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD (NEURODIAB). 2004. P. 138.
26. Packer L., Witt E.H., Tritschler H. Alfa-lipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic. Biol. Med. 1995. Vol. 19. P. 227–250.
27. Shaw J.F., Zimmet P.Z. Gries F.A., Ziegler D. Epidemiology of diabetic neuropathy // Textbook of diabetic neuropathy / F.A. Gries, N.F. Cameron, P.A. Low et al. eds. NY, 2003. P. 64–82.
28. Sola S., Mir M.Q., Cheema F.A. et al. Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study // Circulation. 2005. Vol. 111. P. 343–348.
29. Stevens M.J., Obrosova I., Cao X. et al. Effect of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy // Diabetes. 2000. Vol. 49. P. 1006–1015.
30. Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa O.I. et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based case-control study // Acta Diabetol. 2003. Vol. 40. P. 375–379.
31. Strokov I.A., Novosadova M.V., Lavrova I.N. et al. The prolonged clinical effect of tioctic acid in symptomatic distal diabetic polyneuropathy // Abstr. of the 14th Annual Scientific Meeting of the DFSG and NEURODIAB. 2004. P. 195.
32. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes / The Advance Collaborative Group // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 560–572.
33. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy / The DCCT Research Group // Ann. Intern. Med. 1995. Vol. 122. P. 561–568.
34. The Diabetes Control and Complication Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 329. P. 977–986.
35. Thomas P.K. Metabolic neuropathy // J. R. Coll. Phys. Lond. 1973. Vol. 7. P. 154–160.
36. Uchigata Y., Hirata Y. Insulin autoimmune syndrome // Ann. Med. Interne. 1999. Vol. 150. P. 245–253.
37. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compare with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 837–853.
38. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy // Treat Endocrinol. 2004. Vol. 3. P.1–17.
39. Ziegler D. Tretment of diabetic neuropathy and neuropathic pain: how far have we come? // Diabetes Care. 2008. Vol. 31. P. 255–261.
40. Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral treatment with α-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy. The SYDNEY 2 trial // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. P. 2365–2370.
41. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant α-lipoic acid: a meta-analysis // Diabetic Medicine. 2004. Vol. 21. P. 114–121.
42. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H. et al. α-Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: Current evidence from clinical trials // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1999. Vol. 107. P. 421–430.
43. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant α-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia. 1995. Vol. 38. P. 1425–1433.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео