XIII Всероссийский научный форум «Мать и дитя»: Фолаты: мифы и реальность

Общеизвестно, что питание беременной женщины не только определяет ее здоровье, но и значительно влияет на течение беременности, рост плода и будущее здоровье новорожденного. К.м.н. Е.Г. КОБАИДЗЕ (Пермь) напомнила участникам симпозиума, что с недостатком основных пищевых веществ и энергии связано рождение маловесных детей, а дефицит ряда незаменимых микронутриентов может привести к формированию врожденных пороков развития (ВПР) плода. 

Полноценность питания достигается за счет достаточного по калорийности рациона, сбалансированного по составу биологически значимых элементов, необходимых организму человека для обеспечения нормальной жизнедеятельности. Во время беременности и лактации потребность женщины в макро- и микронутриентах значительно возрастает, в связи с чем в мире широко обсуждается вопрос о целесообразности назначения беременным и кормящим женщинам витаминно-минеральных комплексов. Некоторые авторы придерживаются мнения, что для удовлетворения потребности организма достаточно включать в дневной рацион овощи, фрукты, зелень и продукты животного происхождения (яйца, молоко, рыба, мясо). Однако уже не вызывает сомнения, что потребление продуктов быстрого приготовления, а также замороженных или выращенных путем применения генной инженерии продуктов значительно ухудшает качество и сбалансированность питания. 

Для решения вопроса о целесообразности изменения рациона питания беременной и назначения ей витаминно-минеральных комплексов многие авторы рекомендуют провести ряд тестов. Прежде всего, при сборе анамнеза следует тщательно изучить примерный рацион питания женщины, для чего беременной рекомендуется вести дневник питания в течение как минимум 7 дней. Обязательно необходимо уточнить наличие или отсутствие косвенных признаков авитаминоза (утомляемость, сухость кожи и слизистых, кровоточивость десен, ломкость ногтей и др.). Кроме того, следует исключить заболевания желудочно-кишечного тракта и эндокринной системы, которые могут способ­ствовать развитию или быть следствием недостаточности микронутриентов (сахарный диабет, патология щитовидной железы, дефицит йода, хронический гастрит, синдром раздраженной толстой кишки и др.). 

Е.Г. Кобаидзе поделилась результатами собственного исследования рациона питания беременных женщин. После анализа дневников питания, которые женщины (n = 43) вели в течение 7 дней, оказалось, что 2/3 их рациона составляют картофельные, макаронные, хлебобулочные изделия, оставшуюся треть – мясные продукты (из них 70% полуфабрикаты), морепродукты – в основном замороженная рыба, кроме того, 80% только в жареном виде. Что касается потребления свежих овощей и фруктов, то чаще всего женщины ели яблоки (50%), 30% рациона составляли морковь, помидоры и огурцы, а зеленый салат, петрушка, зеленый лук в совокупности – меньше 10%. При этом подавляющее большинство женщин оценивали свое питание как разнообразное и достаточное, объективное исследование же продемонстрировало ограниченность потребляемых продуктов питания и недостаточность поступления необходимых микронутриентов. 

Следует помнить также, что даже достаточное питание не всегда может обеспечить поступление в организм необходимого количества некоторых нутриентов. В качестве примера Е.Г. Кобаидзе привела фолиевую кислоту. Наи­большие количества фолиевой кислоты содержат такие продукты, как печень, дрожжи, листовые овощи (шпинат, петрушка, салат-латук, перо лука и др.). Однако необходимый уровень фолатов может обеспечить потребление 800 г свежего салата, 500 г свежей петрушки или 500 г вареной печени в день, что маловероятно в реальной клинической практике. Таким образом, очевидно, что в большинстве случаев не обойтись без обязательного приема витаминно-минеральных комплексов. 

Между тем значение фолиевой кислоты для организма трудно переоценить. Основная функция этого жизненно важного витамина – синтез ДНК и клеточная репликация. Фолаты участвуют в синтезе аминокислот, нуклеиновых кислот, эссенциальных фосфолипидов, нейротрансмиттеров. При этом следует учесть, что биологической активностью обладают лишь тетрагидрофолат и его производные, а фолиевая кислота сама по себе не является биологически активным соединением. Только после процессов метаболизма фолиевая кислота реализует свое основное биологическое действие – трансформируется в биологически активную форму 5-метилтетрагидрофолат (рис. 1). При недостаточной активности фермента процесс трансформации фолиевой кислоты нарушается, что приводит к увеличению в крови концентрации гомоцистеина и снижению концентрации 5-метилтетрагидрофолата. Избыточный уровень гомоцистеина, в свою очередь, приводит к развитию эндотелиопатии, гиперкоагуляции, тромбозу и развитию тяжелых акушерских осложнений, таких как самопроизвольный аборт, преждевременные роды, преждевременная отслойка плаценты. 

В процессе метаболизма фолатов важную роль играет полиморфизм генов, поскольку в организме каждой второй женщины из-за ограниченной активности ферментов фолиевая кислота не может полностью превратиться в биологически активную форму – 5-метилтетрагидрофолат. Так, полиморфизм гена С677Т приводит к термолабильности метилентетрагидрофолатредуктазы. У гомозиготных генотипов активность фермента снижается на 70%, что приводит к значительной гипергомоцистеинемии. Как показали популяционные исследования, гомозиготный тип (ТТ) встречается примерно в 9% случаев, гетерозиготный (СТ) – в 34%, а так называемый дикий тип (СС) – в 57%. В последние годы получены многочисленные доказательства того, что среди женщин с осложненной беременностью значительно чаще встречаются гомозиготные (ТТ) и даже гетерозиготные (СТ) генотипы. 

Таким образом, в некоторых случаях недостаточно и неэффективно просто потреблять фолиевую кислоту. В связи с этим с целью коррекции фолатного статуса во время беременности оптимальным является прием биологически активной формы фолатов в виде 5-метилтетрагидрофолата (метафолин). Е.Г. Кобаидзе процитировала профессора К. Пьетржика, который утверждает, что «метафолин обладает значительно лучшей биологической эффективностью, чем фолиевая кислота. Оптимального содержания фолата в организме женщины не только в период беременности, но и в период кормления грудью можно достичь при помощи частичной замены фолиевой кислоты этим соединением». Из всех представленных витаминно-минеральных комплексов для женщин, применяющихся в период прегравидарной подготовки и беременности, метафолин содержится только в Фемибионе I Наталкер (предназначенном для женщин, планирующих беременность и беременных на сроке до 13 недель). Кроме метафолина, в состав Фемибиона I Наталкер входят витамины С, РР, Е, В₁, В₂, В₅, В₆, В₁₂, биотин, йод – все необходимые женщине в этот период жизни нутриенты. 

В заключение Е.Г. Кобаидзе еще раз подчеркнула, что акушеры-гинекологи, рекомендуя женщинам прием витаминных минеральных комплексов, не только обеспечивают ее необходимыми для здоровья нутриентами, но и предот­вращают нарушения здоровья ее будущего ребенка.

Необходимость приема фолиевой кислоты в адекватных дозах подчеркнула д.м.н., профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии Ивановской государственной медицинской академии О.А. ГРОМОВА. По данным крупных исследований, включающих десятки тысяч человек, большинство взрослых людей потребляют меньше фолатов, чем это установлено нормами. Беременным и кормящим женщинам рекомендуется 400–800 мкг фолатов в сутки, а всем остальным – 400 мкг/сут, верхний предел физиологической потребности – 1000 мкг. Степень всасывания и утилизации фолатов и фолиевой кислоты зависит от характера пищи, способа ее приготовления и состояния желудочно-кишечного тракта. Нарушать усвоение фолиевой кислоты могут лекарственные препараты: противовоспалительные средства, антиметаболиты фолиевой кислоты, гипогликемические, диуретические и сульфанил­амидные препараты. К дефициту фолиевой кислоты приводят также заболевания печени, поскольку печень является одним из основных депо фолатов.

Однако можно ли компенсировать дефицит фолатов и фолиевой кислоты только за счет питания? Как уже говорила к.м.н. Е.Г. Кобаидзе, чтобы обеспечить поступление ежедневной дозы фолатов в организм, надо, например, съесть 500 г вареной печени. Во-первых, это маловероятно, а во-вторых, чревато получением избыточного количества витамина А, потребление которого жестко регламентировано при беременности. Содержание ретинола в 100 г печени составляет от 5000 до 17 000 мкг, что в 1,7–5,7 раза выше рекомендуемой суточной нормы потребления. Таким образом, уровень ретинола в крови будет значительно выше у женщин, потреблявших паштет из печени, нежели у женщин, принимавших витамин А в составе витаминно-минеральных комплексов. Следовательно, гипервитаминоз более вероятен при следовании безграмотным советам, таким как «ешьте больше печени», чем при употреблении специально разработанных витаминно-минеральных комплексов.

Профессор О.А. Громова затронула еще одну важную проблему – дозировки фолиевой кислоты. Фолиевая кислота не является эндогенным фолатом и в дозах, превышающих рекомендованные нормы, приводит к развитию функционального дефицита фолатов. После перорального приема фолиевой кислоты происходит ее абсорбция в тонком кишечнике и в течение 2–3 часов уровни фолиевой кислоты достигают максимума в плазме крови. С током крови привнесенная фолиевая кислота поступает практически во все органы и ткани и взаимодействует с фолат-транспортерами (или так называемыми фолат-рецепторами) – белками, связанными с полисахаридами мембраны и переносящими фолаты внутрь клетки. Фолат-транспортеры имеют более высокое сродство к экзогенной фолиевой кислоте, чем к основным формам фолатов крови (тетрагидрофолатам). Следовательно, избыток экзогенной фолиевой кислоты в плазме крови ингибирует транспорт эндогенных фолатов, более востребованных для нужд организма. В результате на фоне избыточного приема фолиевой кислоты возникает функциональный недостаток эндогенных фолатов, которые не могут реализовать свои эффекты, так как метаболические маршруты оккупированы избытком введенной в составе препаратов фолиевой кислоты. Таким образом, сбалансированное дозирование фолиевой кислоты фундаментально обосновано (рис. 2). 

Эффективность и безопасность использования синтетической фолиевой кислоты доказаны для доз 400–1000 мг/сут. Именно при поступлении такой дозы фолатов риск дефектов нервной трубки снижается на 40–70%, уменьшается также вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна, синдромом Ангельмана, синдромом хрупкой Х хромосомы. Однако женщинам, например, с высоким риском рождения ребенка с дефектом нервной трубки многие гинекологи по-прежнему рекомендуют прием фолатов в дозе 4000–6000 мкг/сут. Столь высокая дозировка синтетической фолиевой кислоты необоснованна. Более того, данные клинических испытаний препаратов фолиевой кислоты указали на повышение риска развития онкологических заболеваний при передозировке фолиевой кислоты. Другие негативные эффекты избыточного потребления синтетической фолиевой кислоты – это увеличение риска развития ожирения у детей, родившихся от матерей с высокими уровнями фолатов плазмы во время беременности, понижение антионкологического иммунитета (активности NK-лимфоцитов) в постменопаузальный период и др. Таким образом, поголовное назначение высоких доз фолиевой кислоты клинически не подтверждено и не оправдано. 

Кроме необходимости соблюдения адекватной дозы следует обратить внимание на то, в каком виде она должна вводиться в организм. Профессор Э.И. Цейтель, научный директор Фонда общественного контроля наследственных заболеваний, проводил сравнение эффективности поливитаминных комплексов, содержащих фолиевую кислоту, и монотерапии фолиевой кислотой. Риск дефектов нервной трубки снизился на 92% при приеме поливитаминов и лишь на 32% – при приеме монопрепаратов фолиевой кислоты. Установлено снижение распространенности пороков развития сердечно-сосудистой системы как после использования поливитаминов, так и после использования высоких доз фолиевой кислоты, однако профилактическая эффективность поливитаминов была выше. Снижение распространенности пороков развития мочевыводящих путей, врожденного пилоростеноза и пороков развития конечностей было отмечено только после использования поливитаминов как в исследованиях Э.И. Цейтеля, так и в других обсервационных исследованиях.

Таким образом, беременным следует рекомендовать прием поливитаминных и минеральных комплексов, сбалансированных по составу и содержащих обоснованные дозы таких важных элементов, как фолиевая кислота. К таким препаратам относится и Фемибион I Наталкер. Более высокая биодоступность метафолина, входящего в состав Фемибиона, позволяет снизить риск рождения плода с пороками развития у более широкого круга пациенток, по сравнению с теми, кто принимает монопрепараты фолиевой кислоты. 

Согласно данным Национального американского центра по врожденным дефектам развития, ежегодно в мире рождается от 10 до 20 млн детей с врожденными аномалиями. К.м.н. Н.И. КОХНО (зав. кафедрой женских болезней и репродуктивного здоровья Института усовершенствования врачей НМХЦ им. Н.И. Пирогова) подчеркнула, что рождение ребенка с врожденным пороком развития является серьезной социально-экономической проблемой. Это связано с тем, что ВПР вносит значимый вклад в структуру причин младенческой смертности, детской заболеваемости и инвалидности. Значительных экономических затрат требует высококвалифицированная медико-социальная помощь детям с ВПР. Кроме того, следует учитывать морально-психологические аспекты воздействия факта рождения ребенка с ВПР на благополучие семьи и общества в целом.

Выявить ВПР в первом триместре беременности позволяют ультразвуковые методы исследования. При обнаружении ВПР, не совместимых с жизнью, рекомендуется прерывание беременности по медицинским показаниям. ВПР, которые можно корректировать в неонатальном периоде, не являются показанием для прерывания беременности. Однако есть пороки, которые не просто отражаются на качестве жизни, а приводят к глубокой инвалидизации детей, такие как дефекты нервной трубки.

В структуре этиологических причин дефектов нервной трубки значительную роль играет гипергомоцистеинемия – повышенная концентрация гомоцистеина (серосодержащая аминокислота) в крови. Гомоцистеин свободно проникает через плацентарный барьер и оказывает тератогенное и фетотоксическое действие. Взаимодействуя с NMDA-рецепторами на мембране лимфоцитов, гомоцистеин увеличивает уровень кальция и свободных радикалов в клетке, что в конечном итоге приводит к росту выработки продукции лимфоцитами интерферона-гамма и фактора некроза опухоли альфа. Таким образом, гомоцистеин и продукты его обмена могут оказывать систематическую стимуляцию клеток иммунной системы, тем самым истощая ее и являясь серьезным фактором риска развития целого ряда заболеваний. Так, повышенный уровень гомоцистеина может стать причиной нарушения микроциркуляции, микротромбообразования, эндотелиоза, невынашивания беременности, гестоза. Исследования показали, что высокий уровень содержания гомоцистеина в крови увеличивает риск преждевременных родов (ранее 32 недель) почти в 2 раза. 

Гомоцистеин не является структурным элементом белков, а потому не поступает в организм с пищей, единственный источник гомоцистеина в организме человека – это метаболическое превращение метионина, одной из восьми незаменимых аминокислот. Ключевую роль в синтезе метионина из гомоцистеина играет фермент 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза, который восстанавливает 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата, несущего на себе метильную группу, необходимую для реметилирования гомоцистеина. Кофакторами ферментов, участвующих в этих процессах, выступают витамины, прежде всего пиридоксин (витамин В₆), цианокобаламин (витамин В₁₂), и фолиевая кислота. Именно поэтому повышенный уровень гомоцистеина может быть связан с дефицитом фолиевой кислоты, витаминов В₆, В₁₂, а также генетическими дефектами ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина. Результатом недостаточного поступления фолатов в организм женщины во время беременности могут быть не только ВПР (сердечно-сосудистой, нервной систем, конечностей, органов зрения) плода, но и рождение детей с маленьким весом (гипотрофия), тромбоцитопения, прежде­временные роды, невынашивание беременности, преждевременная отслойка плаценты.

Среди причин выкидыша недостаточное потребление фолатов называется в 19% случаев для женщин с однократным выкидышем и в 30% случаев для женщин с повторяющимися выкидышами на начальных сроках беременности. 

Защитная концентрация фолатов в эритроцитах составляет 906 нмоль/л (400 нг/мл). При такой концентрации риск развития дефектов нервной трубки минимален. Для достижения защитной концентрации требуется около 20 недель, поскольку уровень фолатов в организме нарастает медленно. Это обусловливает необходимость приема фолиевой кислоты и до зачатия. Дополнительный прием фолиевой кислоты до зачатия снижает частоту преждевременных родов на 20–28-й неделе беременности на 70%, начало терапии только после зачатия уменьшает риск данного осложнения всего на 50%. Кроме того, дополнительный прием фолиевой кислоты уменьшает частоту рождения маловесных детей на 57% и 39% соответственно. Риск развития врожденного порока сердца уменьшается примерно на 26%, дефекта сердечной перегородки – на 40%. Прием фолиевой кислоты/фолатов до начала и в период беременности может также предупредить возникновение других ВПР (мозга, сердца, конечностей, губ, нёба, органов брюшной полости). 

Очень важно, чтобы фолиевая кислота поступала в организм в усваиваемой форме – в форме 5-метилтетрагидрофолата (метафолина) (рис. 3). В этом случае организм непосредственно получает большое количество биологически активной формы вещества, причем оптимальный эффект достигается также в случае полиморфизма метилентетрагидрофолатредуктазы. Метафолин обладает оптимальной биодоступностью, является биологическим эквивалентом для снижения уровня гомоцистеина и обусловливает значительно более высокий уровень содержания фолатов в эритроцитах крови.

Как уже говорилось, единственный витаминно-минеральный комплекс, который содержит метафолин, – это Фемибион I Наталкер. Он изготовлен без красителей и консервантов, капсулы из крахмала не содержат желатин, лактозу, глютен. Немаловажно, что капсулы легко проглатываются и их можно запивать прохладным молоком. Кроме того, Фемибион I Наталкер хорошо переносится. «Прием Фемибиона позволит не допустить развития серьезных патологий – врожденных пороков развития у детей», – подчеркнула Н.И. Кохно.

Как отметил д.м.н., профессор С.В. ПАВЛОВИЧ (кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии и ре­продуктологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова), анемия является одним из наиболее частых осложнений беременности. Об анемии могут свидетельствовать следующие симптомы: бледность кожи и слизистых, головокружение, шум в ушах, головная боль, повышенная утомляемость, лабильность настроения, апатия, снижение работоспособности и ослабление способности к концентрации и др. Анемия характеризуется снижением уровня гемоглобина в крови (менее 120 г/л у женщин), уменьшением количества эритроцитов (менее 4,6 × 10¹²/мкл у женщин), появлением их патологических форм, а также изменением витаминного баланса, снижением в организме количества микроэлементов и ферментов. В зависимости от уровня гемоглобина определяют тяжесть течения анемии: легкая (110–90 г/л), средняя (89–70 г/л), тяжелая (менее 70 г/л). При оптимальном уровне гемоглобина – 120 г/л – достигается максимальный уровень благоприятных исходов беременности. При уровне гемоглобина 100–110 г/л риск развития преждевременных родов повышается на 20%, 90–100 г/л – на 60%. 

Чаще всего у беременных встречается железодефицитная анемия, которая характеризуется нарушением синтеза гемоглобина из-за развивающегося вследствие различных физиологических и патологических процессов дефицита железа. При дефиците железа у беременных повышается риск осложнений в родах, а при отсутствии своевременной и адекватной терапии может возникнуть дефицит железа и у плода. Наличие железодефицитной анемии может привести к внутриутробной гипоксии и гипотрофии плода, чаще выявляются признаки внутриутробного инфицирования. У младенцев, родившихся от матерей с анемией, в период новорожденности наблюдается большая потеря массы тела и более медленное ее восстановление, чаще отмечаются гнойно-септические заболевания. Имеются данные о снижении уровня психомоторного развития у детей с анемией первых лет жизни, наблюдаются изменения метаболизма клеточных структур, нарушения синтеза гемоглобина, снижение уровня иммуноглобулинов, комплемента, абсолютного и относительного числа В- и Т-лимфоцитов.

Дефицит фолиевой кислоты во время беременности нередко приводит к фолиеводефицитной анемии, что проявляется снижением уровня фолата в сыворотке крови (норма – 6–20 нг/мл) и в эритроцитах (норма – 160–640 нг/мл). Действие фолиевой кислоты тесно связано с действием витамина B₁₂, который играет важную роль в процессах метаболизма, участвует в белковом, жировом и углеводном обмене. Витамин B12 является кофактором фермента гомоцистеинметилтрансферазы, участвующей в превращении гомоцистеина в метионин. Метионин важен для синтеза фосфолипидов и миелиновой оболочки нейронов, поэтому дефицит витамина B₁₂ сопровождается неврологической симптоматикой (психические расстройства, полиневриты, фуникулярный миелоз – поражение спинного мозга). Накопление гомоцистеина из-за дефицита витамина В₁₂ или фолиевой кислоты является фактором риска развития атеросклеротических изменений. Гипергомоцистеинемия ассоциирована также с нарушениями микроциркуляции, риском тромбообразования, эндотелиальной дисфункции. Доказана взаимосвязь гипергомоцистеинемии с привычным невынашиванием, преэклампсией, хроническим дистрессом плода.

При дефиците фолиевой кислоты заместительная терапия назначается в дозе 1–5 мг/сут до нормализации показателей крови. Указанная доза эффективна даже при наличии синдрома мальабсорбции. В дальнейшем прием фолиевой кислоты в дозе до 1 мг/сут должен продолжаться до окончания лактации. Лечение мегалобластной анемии, связанной с дефицитом витамина В₁₂, производят цианокобаламином внутримышечно по 200–500 мкг/сут в течение недели, затем через день; курс лечения продолжается 4–5 недель. Другой режим лечения предусматривает назначение препарата внутримышечно в дозе 1000 мкг/сут на протяжении 2 недель, затем один раз в неделю до нормализации гематологических показателей, после чего один раз в месяц пожизненно. 

Для профилактики фолиеводефицитной анемии можно рекомендовать прием специализированных витаминно-минеральных комплексов. Профессор С.В. Павлович отметил, что Фемибион Наталкер – это новое поколение витаминов для беременных и кормящих женщин. Активные компоненты распределены между 2 лекарст­венными формами. Фемибион I Наталкер содержит, наряду с витаминами С, РР, Е, В₁, В₂, В₅, В₆, В₁₂, легкоусвояемую форму фолиевой кислоты (200 мкг метафолина). Фемибион II Наталкер содержит также докозагексаеновую кислоту и витамин Е. В настоящее время существуют результаты исследования, которые доказывают, что прием подобных витаминно-минеральных комплексов до зачатия, в период беременности обеспечивает профилактику ВПР плода и способствует рождению здорового ребенка.