Диеногест как специфический блокатор внутриклеточных сигнальных систем при эндометриозе

Л.А. Марченко, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии НЦАГиП им. В.И. Кулакова, Москва

Рисунок 1. Возможные пути для подавления эндометриоза

Рисунок 2. Идеальный метод лечения эндометриоза

Эндометриоз – доброкачественное разрастание по морфологическим и функциональным свойствам ткани, подобной эндометрию, которое характеризуется способностью к инфильтрирующему росту, проникновением в окружающие ткани и деструкцией последних, метастазированием, отсутствием вокруг очага соединительной капсулы.

Изучение эндометриоза имеет более чем 100-летнюю историю, но эта проблема остается актуальной и сегодня, что объясняется всевозрастающей частотой эндометриоза и, соответственно, учащением бесплодия при нем; формированием стойкого болевого синдрома.

Для клиницистов аксиомой является то, что в генезе развития эндометриоза иммунологическая и генетическая теории сегодня играют ведущую роль. С их помощью возможно объяснить, почему у одних женщин развивается эндометриоз, а у других – нет. Существуют и другие теории развития эндометриоидных поражений, множество их дискутируются в литературе: экологическая, метапластическая, диз­онтогенетическая, диссеминационная, транслокационная, теория окислительного стресса и другие, общим является наличие гетеротопических очагов, состоящих из эпителиального компонента эндометриоидного типа и окружающей его цитогенной стромы.

Так, имплантационная теория, описанная в 1921 году J.A. Sampson, базируется на возможности переноса эндометрия из полости матки через маточные трубы в брюшную полость. Существует вероятность также транслокации эндометрия при хирургических вмешательствах на матке и диссеминации эндометриальных клеток гематогенным и/или лимфогенным путем. Именно гематогенный путь «метастазирования» приводит к развитию редких форм эндометриоза с поражением легких, кожи, мышц.

Метапластическая теория объясняет появление эндометриоподобной ткани за счет метаплазии мезотелия брюшины и плевры, эндотелия лимфатических сосудов, эпителия канальцев почек и ряда других тканей в результате различных нарушений (гормональных, воспалительных, механической травмы). Однако строгих научных доказательств данная теория не получила.

Дизонтогенетическая теория основывается на возможности нарушения эмбриогенеза и развития эндометриоидной ткани из аномально расположенных зачатков Мюллерова канала. Приверженцы данной теории подчеркивают, что эндометриоидные поражения часто сочетаются с врожденными аномалиями половых органов (двурогая матка, добавочный рог матки, затрудня­ющие нормальный отток менструальной крови), что подтверждает правильность их теоретических предположений. Известно, что при аномалиях развития, вызывающих затруднение оттока менструальной крови из матки во влагалище, эндометриоз встречается в 2 раза чаще, чем при этих же пороках без затрудненного оттока крови.

Иммунологические теории формирования эндометриоидной гетеротопии включают теорию разнообразия макрофагальных популяций, теорию Oosteilynk. Первая утверждает, что у больных, страдающих эндометриозом, в перитонеальной жидкости преобладают гиперактивные долгоживущие популяции макрофагов, секретиру­ющие множество ростовых факторов и воспалительных цитокинов, тогда как у больных, толерантных по отношению к эндометриозу, в перитонеальной жидкости преобладают короткоживущие популяции моноцитов-макрофагов. Вторая указывает на преобладание в перитонеальной жидкости NK-клеток со сниженной цитотоксичностью по отношению к эндометриоидной ткани и гемопоэтическим клеткам. Другие теории описывают роль локальной продукции E2, что способствует повышению активности ароматазных систем за счет увеличения экспрессии единичного ядерного рецептора Steroidogenik factor-1 (SF-1), дефицит продукции 17-b дегидрогеназы II приводит к прогестероновой резистентности за счет дисрегуляции изоформы B прогестеронового рецептора в некоторых эндометриоидных гетеротопиях (генетическая основа эндометриоза – если женщине генетически не повезло, у нее сформируется тяжелый процесс), а также роль gaptoglobulin (ENDO1) – увеличение местной продукции ИЛ-6, ИЛ-8, VEGF, PDGF.

Таким образом, в процессах контроля механизмов пролиферации неоангиогенеза, в регуляции апоптоза ведущую роль играют цитотоксические лимфоциты, интерфероны и макрофаги. Поэтому, конечно, лечение будущего – это использование и моноклональных специфических антител, и различные иммунологические и другие подходы.

Перед клиницистами стоят следу­ющие основные цели при лечении эндометриоза: прежде всего – это уменьшение болевого синдрома как маркера эндометриоза, ликвидация, по возможности, очагов эндометриоидных гетеротопий, противорецидивная терапия и восстановление фертильности.

В России и на Западе в отношении восстановления фертильности существуют разные точки зрения. На Западе страдающих эндометриозом и бесплодием после лапароскопии и удаления очага эндометриоза направляют на программу ЭКО. Я думаю, что и в России настанет время, когда мы будем поступать таким же образом. Но пока эндометриоз как показание не включен в программу бесплатного ЭКО. Профессор Л.В. Адамян и другие ученые все-таки предлагают женщинам подумать и решить вопрос о донации яйцеклеток при наследственных формах эндометриоза. Конечно, это решение остается за пациентками и врачом, но стоит принять во внимание, что такая точка зрения существует.

Сегодня возможны различные лечебные подходы к тому, чтобы ограничить неукротимый рост эндометриоидных гетеротопий (рисунок 1). Патогенетические механизмы блокады эндометриоидного очага заключаются в подавлении гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, селективной модуляции содержания эстрогенов и прогестагенов, подавлении ангио­генеза, взаимодействии с факторами воспаления или иммунологическими факторами (блокирование хемокиновых рецепторов). Поиск идеального метода лечения эндометриоза продолжается, существует два пути для разработки новых продуктов: создание таких лекарственных средств, которые затрагивают гормональную регуляцию, и таких, которые способствуют изменению эндометриоидных очагов на молекулярном уровне.

Однако, в клинической практике ввиду того, что эндометриоз – болезнь пожизненная, применяют комбинированные контрацептивы, хотя они не позиционированы для использования по прямым показаниям для лечения эндометриоза, как, например, Даназол. Весь мир очень широко ими пользуется не только как препаратами для регуляции рождаемости. Более чем в 80% случаев для лечения эндометриоза применяются прогестагены и агонисты гонадотропин-рилизинг гормона.

Идеальным методом лечения можно считать медикаментозный, потому как при хирургическом лечении рецидивы возникают через 3 года, как бы хорошо хирург не прооперировал, в 8% случаев, а через 5 лет – в 50%. Эндометриальные гетеротопии чаще располагаются в области малого таза (яичники, фаллопиевы трубы, внешняя поверхность матки, связки, поддержива­ющие матку, брюшина, Дугласовое пространство), реже – в области прямой кишки, мочевого пузыря, влагалища, вульвы, кишечника, уретры, шейки матки и хирургических швов, в крайне редких случаях – вне малого таза и живота, а именно в области бедер, рук, в легких и даже в глазах. Такая частота рецидива устрашающа. Опять идти к хирургу, понимая, что уже был отрицательный опыт?! Потому то и развиваются тяжелые формы эндометриоза – к сожалению, больные очень запущенные, они долго не обращаются к врачам.

Говоря о медикаментозном методе лечения, необходимо учитывать все три вершины треугольника, обозначающего идеальный препарат (рисунок 2): эффективность, безопасность лекарственного средства и его цену.

Что значит добиться эффективности? Во-первых, уменьшить боли, потому что это основная жалоба, с которой обращаются больные. Во-вторых, блокировать рост эндометриоидных гетеротопий. В-третьих, избежать рецидивов заболевания. При этом надо использовать безопасные препараты, так как лечение эндометриоза – пожизненная программа. Соответственно, цена препарата при длительном лечении имеет значение, так как, к сожалению, при эндометриозе пациентки не получают бесплатного лечения.

Механизм терапевтического действия прогестагенов (в основном это производные 19-нортестостерона): торможение овуляции – блокада децидуальной трансформации очагов эндометриоза – некроз и абсорбция. Эффективность лечения достигает 82%. Режимы: с 5 по 25 дни менструального цикла, но лучше назначать в непрерывном режиме. Однако прогестагены имеют огромное количество побочных действий, как то прибавка в весе, негативное воздействие на липидный профиль, тошнота, болезненное нагрубание молочных желез, развитие инсулинорезистентности. Самая большая ошибка – назначение их во второй фазе менструального цикла: улучшая функцию яичников, они способствуют тем самым развитию эндометриоидной гетеротопии. Вот поэтому новый гестаген диеногест – «гибридный» гестаген, объединяющий преимущества производных нортестостерона и прогестерона, – стал объектом пристального внимания в поиске терапевтических альтернатив в лечении эндометриоза.

Толчком для применения диеногеста при эндометриозе послужили данные, полученные в экспериментальных исследованиях, позволившие высказать предположение, что механизм его действия может быть не просто прогестагенным, но и специфическим антипролиферативным (нормализация вызванных имплантами нарушений внутриклеточных сигнальных систем и иммунных поражений) (Ottel M. и соавт, 1995; Kisuri Y. и соавт., 1999). Диеногест является антагонистом ангиогенеза и оказывает антипролиферативное действие, не связанное с его прогестагенным воздействием (за счет ингибирования протеинкиназы С).

Единственный препарат на российском рынке – Жанин – содержит диеногест в дозе, эффективной для терапии эндометриоза (2 мг/сут.). Как и натуральный прогестерон, диеногест обладает преимущественно периферическим гестагенным эффектом в отличие от других синтетических гестагенов. Его способность вызывать секреторную трансформацию эндометрия выше, чем у других прогестагенов (левоноргестрела, медроксипрогестерона, дроспиренона, норэтистерона), диеногест обладает выраженным антиэстрогенным действием на эндометрий.

Диеногест нормализует иммунологические показатели в перитонеальной жидкости: снижает количество мононуклеаров в перитонеальной жидкости, повышает их естественную киллерную активность, снижает продуцирование брюшинными макрофагами интерлейкина-1b.

Эффективность 2 мг диеногеста, принимаемого ежедневно в течение 24 недель, сравнима с традиционным терапевтическим режимом Даназола или агонистов гонадотропин-рилизинг гормона. Однако в отношении безопасности и переносимости терапия диеногестом имеет явные преимущества: хорошая переносимость и меньшее количество побочных эффектов, чем при большинстве известных терапевтических режимов (Moore C., Kohler G. et al., 1999).

Больным с эндометриозом показано длительное лечение (независимо от наличия болей, бесплодия, ациклических кровотечений или меноррагий). Используя непрерывный режим применения Жанин (63 таблетки), мы повышаем эффективность лечения эндометриоза за счет отсутствия переноса частиц эндометрия во время менструальноподобной реакции после каждого курса, если бы назначали другой режим. Преимуществом пролонгированного режима является стойкая аменорея, что важно для пациенток после хирургического лечения как противорецидивная терапия. Очень важно также и то, что такой режим приема препарата способствует нормализации эмоционального состояния, настроения, так как повышается уровень серотонина и снижается уровень моноаминооксидазы.

Жанин обладает двойным механизмом действия при эндометриозе: содержит адекватную дозу диеногеста для терапии эндометриоза и характеризуется отсутствием эстрогенной стимуляции эндометрия.

Если обратиться к доказательной медицине, изученные гормональные препараты (КОК, Даназол, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона и др.) являются одинаково эффективными в лечении эндометриоза, хотя разнятся по цене и по выраженности побочных эффектов. И только врач должен избрать препарат, который он будет использовать. Согласно систематическому обзору базы данных Cochrane, назначение низкодозированных КОК в течение в среднем 28 циклов снижает риск рецидивов до 6% по сравнению с контрольной группой женщин, не получавших этого лечения, где риск рецидивов составил 49%.

В ближайшее время, когда мы проведем исследования и зарегистрируем в России препарат диеногеста по показанию эндометриоз, мы сможем использовать и более безопасные режимы лечения этой тяжелой патологии.