Эффективное управление сахарным диабетом 2 типа: когда практика и наука тождественны

Юрис Мейер, профессор, Германия

Рисунок 1. Масса бета-клеток у пациентов с диабетом

Рисунок 2. Снижение уровня HbA1c при применении монотерапии ситаглиптина

Рисунок 3. Сравнение влияния ситаглиптина и сульфонилмочевины на вес тела и эпизоды гипогликемии

А.С. Аметов, д.м.н., профессор, Москва

Рисунок 4. Общепринятая схема лечения сахарного диабета 2 типа

Рисунок 5. Эффективность комбинации ситаглиптина с  метформином в сравнении с монотерапией метформином

Рисунок 6. Влияние различных классов гипогликемических средств на баланс β- и α-клеток поджелудочной железы

Рисунок 7. Алгоритм лечения сахарного диабета 2 типа в соответствии с Рекомендациями Национального института здравоохранения Великобритании

М.В. Шестакова, д.м.н., профессор, Москва

Рисунок 8. Динамика среднего показателя HbA1с

Рисунок 9. Динамика HbA1с по группам

Рисунок 10. Динамика среднего показателя ГН

Раннее начало комбинированной терапии сахарного диабета 2 типа

Известно, что при диабете 1 типа количество бета-клеток поджелудочной железы значительно снижается. Однако необходимо отметить, что тоже самое происходит и при диабете 2 типа – примерно 60% бета-клеток погибает в связи с апоптозом (рисунок 1).

Важной проблемой является не только высокая скорость апоптоза при диабете 2 типа, но и ускорение этого патологического процесса при применении различных гипогликемических препаратов. Так, обнаружено, что при терапии препаратами сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом 2 типа быстро происходит потеря адекватного гликемического контроля – уже в среднем через 3,5 года (для глибенкламида) уровень гликированного гемоглобина возвращается к исходному и в дальнейшем превышает его.

Гибель бета-клеток поджелудочной железы вследствие апоптоза приводит к значительному снижению их количества. Одновременно развивается гипертрофия альфа-клеток поджелудочной железы. Эти процессы ведут, с одной стороны, к недостаточной выработке инсулина и снижению захвата глюкозы периферическими тканями, а с другой стороны, – к гиперглюкагонемии и повышению выработки глюкозы печенью.

К сожалению, многие из противодиабетических средств имеют побочные эффекты, усугубляющие факторы риска осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Так, исследования UKPDS и ADOPT показали, что большинство гипогликемических препаратов приводят к нарастанию избыточного веса у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (например, при лечении инсулином в течение 12 лет средняя прибавка веса составила 8 кг).

Кроме того, оказалось, что эпизоды тяжелой гипогликемии во время противодиабетического лечения могут приводить к значительному повышению уровня смертности пациентов.

Так, исследование ACCORD показало, что всего лишь один такой эпизод ведет к повышению общей смертности примерно в 3 раза.

На фоне этих данных особый интерес представляет новый подход в лечении больных сахарным диабетом 2 типа – на основе действия гормона ГПП-1 (глюкогоноподобный пептид), секретируемого в норме желудочно-кишечным трактом в ответ на прием глюкозы и являющегося одним из самых сильных стимуляторов секреции инсулина.

Последние исследования выявили следующие эффекты ГПП-1:

• потенциирует глюкозозависимую секрецию инсулина;
• усиливает биосинтез инсулина;
• повышает экспрессию гена инсулина;
• повышает экспрессию генов, важных для функции β-клеток (глюкокиназы, GLUT 2 и др.);
• оказывает митотическое действие на β-клетки и способствует дифференцировке клеток-пред­шественников протоков;
• подавляет апоптоз β-клеток;
• подавляет секрецию глюкагона;
• снижает аппетит и потребление пищи.

Введение экзогенного ГПП-1 восстанавливает нормальный инсулиновый ответ на глюкозу у пациентов с СД 2. ГПП-1 действует глюкозозависимым способом, то есть не может вызвать гипогликемию.

К сожалению, существуют серьезные ограничения использования природного ГПП-1 – примерно через 2 минуты после применения ГПП-1 полностью инактивируется ферментом дипептидилпептидазой – 4 (ДПП-4).

В связи с этим было предложено ингибирование фермента ДПП-4. Первым ингибитором, который был создан, явился ситаглиптин (Янувия).

На рисунке 2 представлены результаты трех клинических исследований, показавших значительное снижение уровня гликелированного гемоглобина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при применении монотерапии ситаглиптином при сравнении с плацебо уже в течение очень короткого периода времени (12-24 недели).

Проанализировано комбинированное применение ситаглиптина с другими классами противодиабетических средств.

Так, совместное применение ситаглиптина с метформином показало практически равную эффективность по снижению гликированного гемоглобина при сравнении с комбинацией глипизида и метформина. Обнаружено, что степень снижения гликированного гемоглобина зависит от его исходного значения.

Наиболее выраженное снижение уровня HbA1с наблюдалось в группах с исходно высоким его уровнем.

Очень важным является влияние ситаглиптина на массу тела и эпизоды гипогликемии. Оказалось, что комбинация ситаглиптина и метформина приводит к снижению массы тела в отличие от комбинации сульфонилмочевины и метформина, которая ведет к увеличению массы тела. Также обнаружено, что применение ситаглиптина совместно с метформином в течение 52-х недель дает лишь 5% гипогликемических эпизодов, в то время как сульфонилмочевина совместно с метформином – 32% таких осложнений (рисунок 3).

Применение метформина и ситаглиптина в качестве монотерапии и в комбинации показало наибольшую эффективность этих средств именно при сочетанном применении.

Такой выраженный синергетический эффект этих средств можно объяснить особенностями их механизма действия – метформин вызывает стимуляцию секреции ГПП-1 в кишечнике, а ситаглиптин предотвращает разрушение ГПП-1.

Доказано длительное сохранение гипогликемического эффекта терапии ситаглиптином в комбинации с метформином (наблюдение в течение 104 недель).

Безусловно, нужны еще более долгосрочные исследования для более полного анализа возможностей ситаглиптина в замедлении прогрессирования сахарного диабета 2-го типа.

Необходимо отметить, что раннее применение комбинированной терапии способно предотвратить развитие осложнений у пациентов с диабетом, усилить контроль гипергликемии и, в конечном итоге, улучшить отдаленный прогноз.

Эффективное снижение гликемии – терапия без рисков для пациента

Сахарный диабет – грозная проблема общемирового значения. Так, распространенность в России этого заболевания составляет 9%. В настоящее время принято определять сахарный диабет 2-го типа как прогрессирующее заболевание, при котором риск развития инфаркта миокарда, инсульта, микрососудистых событий и смертность сильно ассоциированы с гипергликемией (Vivian A. Fonseca, 2009).

При сахарном диабете 2 типа происходит увеличение гибели бета-клеток, не компенсирующееся адекватной их регенерацией, что сопровождается снижением выработки инсулина.

По мнению R.P. Robertson (2009), основу патогенеза сахарного диабета 2 типа составляет персональный геном человека, который как заряженное ружье может содержать гены, готовые под воздействием факторов окружающей среды «выстрелить» и вызвать развитие заболевания. Так, например, существуют гены, ответственные за развитие ожирения, развитие инсулинорезистентности, нарушение функции β-клеток, уменьшение массы β-клеток и так далее. Все они при определенной концентрации определенных факторов внешней среды способны запустить развитие заболевания.

Гипергликемия – это конечный результат действия восьми факторов ее развития («угрожающий октет»): снижение секреции инсулина, уменьшение инкретинового эффекта, усиленный липолиз, усиленная реабсорбция глюкозы из ЖКТ, снижение захвата глюкозы периферическими тканями, дисфункция нейротрансмиттеров, повышенная продукция глюкозы в печени, усиление секреции глюкагона.

Основными целями при лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа должны быть следующие (ранжированы по степени важности):

• защита β-клеток поджелудочной железы от истощения;
• оптимальный баланс глюкозы;
• предотвращение и/или замедление развития макро- и микрососудистых осложнений;
• минимальные побочные эффекты.

На рисунке 4 представлена общепринятая схема лечения сахарного диабета 2 типа. 5 основных групп гипогликемических препаратов далеки от идеала – 3 группы из них дают выраженную гипогликемию, 4 группы приводят к повышению массы тела.

На этом фоне особенно привлекательны к изучению и использованию новые появляющиеся сейчас препараты, основанные на инкретиновом эффекте. При применении инкретиномиметиков и ингибиторов ДПП-4 отсутствуют эпизоды гипогликемии, снижается масса тела, растет количество β-клеток.

Первым представителем этих перспективных препаратов является ситаглиптин (Янувия). Ситаглиптин в качестве монотерапии и в комбинации с метформином показал долговременный стабильный гипогликемический эффект – достоверное значительное снижение уровня HbA1c в течение 2-х лет. Среднее снижение HbA1с при использовании ситаглиптина 100 мг/д в сочетании с метформином 2000 мг/д в течение 1 года составило 1,8%, в течение 2 года – 1,7%.

Добавление ситаглептина к метформину приводит к значительному повышению процента пациентов, достигших целевого уровня гликированного гемоглобина (46,1% против 30,4% соответственно) (рисунок 5).

Хроническое воздействие ситаглиптином восстанавливает почти до нормы баланс β-клеток и α-клеток при сахарном диабете в эксперименте (рисунок 6).

Препарат ситаглиптин (Янувия) можно рекомендовать следующим пациентам:

• Пациенты с HbA1с выше 7% (или при гликемии натощак выше 6,1 ммоль/л), получающие метформин с/без сульфонилмочевиной;
• Пациенты с впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа (в виде монотерапии или в комбинации с метформином);
• В ранней фазе заболевания (по возможности);

Пациенты с проблемами веса:

• с избыточным весом;
• с нормальным весом, но при наличии значительной прибавки веса (более 2 кг за первый год) на фоне приема других пероральных сахароснижающих препаратов.

Пациенты с высоким риском гипогликемии на фоне приема сульфонилмочевины.

Итак, уникальная комбинация ситаглиптина с метформином соответствует первым 4-м характеристикам «идеального» комбинированного лечения СД 2 типа:

• аддитивное действие на ключевые звенья патогенеза сахарного диабета;
• доказанная эффективность;
• не связана с риском развития осложнений;
• не связана с прибавкой веса;
• практическое отсутствие побочных явлений;
• легкость в подборе режима дозирования.

На основе этих данных недавно появились 2 алгоритма лечения больных сахарным диабетом 2 типа. Так, в Рекомендациях Шотландского Международного Сообщества (SIGN) предлагается начинать гипогликемическую терапию с метформина, а при ее недостаточной эффективности (HbA1с выше целевого уровня 7%) применять комбинации метформина с ингибиторами ДПП-4 или с сульфонилмочевиной.

Рекомендации Национального института здравоохранения Великобритании (NICE) близки к вышеописанным. Также в начале терапии используется метформин. При условии сохранения высокого уровня гликированного гемоглобина (выше 6,5%) предлагается применять 3 вида комбинации метформина – метформин + сульфонилмочевина, метформин +  ингибиторы ДПП-4 или метформин +  тиазолидиндион (рисунок 7).

Необходимо подчеркнуть, что не только свойства гипогликемического препарата обуславливают успех в лечении больных сахарным диабетом 2 типа. Ранняя интенсификация, лечение до цели, пожизненное обучение пациентов и членов их семей – вот пути внедрения новейших знаний в практику, от активности использования которых зависит жизнь и качество жизни больных.

Наблюдательная программа контролируемого лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа «Диа-Да!»

«Диа-Да!» – такое жизнеутверждающее название имеет российское исследование, проведенное в 2008-2009 годах, в 10 крупнейших российских городах с участием почти 1000 пациентов. Целью исследования была оценка эффективности и безопасности лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа комбинацией ситаглиптин + метформин.

В наблюдательную программу были включены пациенты с сахарным диабетом 2 типа старше 18 лет без сахароснижающих препаратов или на монотерапии метформином с уровнем гликемии натощак выше 6,1 ммоль/л или уровнем HbA1с выше 7%. Количество мужчин было практически равно количеству женщин. Большинство пациентов были в возрасте от 40 до 60 лет. Большинство пациентов имели избыточную массу тела. У основной массы пациентов уровень гликированного гемоглобина был от 7 до 9%. На протяжении всего исследования больные получали комбинированную терапию ситаглиптином 100 мг совместно с метформином.

Дизайн исследования включал 3 визита больных с промежутками между ними в 3 месяца. Во время визитов проводилось измерение HbA1c и гликемии натощак. Общая продолжительность наблюдения составила 6 месяцев.

Уже на втором визите (то есть через 3 месяца от начала терапии) обнаружено среднее снижение уровня HbA1с на 1%. На третьем визите (то есть через полгода от начала терапии) – на 1,7% (статистически достоверное различие) (рисунок 8).

Также было отмечено, что степень снижения гликелированного гемоглобина зависит от его исходного уровня – чем он выше, тем более выражено снижение (рисунок 9). Максимальное снижение было у пациентов со значением HbA1с выше 10% и составило 7,7%.

Во время программы у пациентов уменьшился показатель гликемии натощак в среднем с 8,8 ммоль/л до 6,1 ммоль/л на третьем визите (статистически достоверно) (рисунок 10).

В этом исследовании также была оценена степень удовлетворенности лечением как пациентов, так и лечивших их докторов по пятибалльной шкале (5 – полное согласие с тезисом, 1 – полное несогласие). Средняя оценка удовлетворенности лечением составила 4,8-4,9 баллов.

Подавляющее большинство пациентов принимали препараты без перерыва (91-92%). Симптомы гипогликемии были отмечены у 2,5% пациентов на втором визите, у 1,2% пациентов – на третьем визите. Нежелательные явления наблюдались только у 2% пациентов на втором визите и у 0,5% на третьем визите.

Таким образом, за 6 месяцев контролируемого лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа с применением комбинации ситаглиптин + метформин:

• среднее снижение HbA1с составило 1,7%;
• 76% пациентов достигли целевого показателя HbA1с меньше или равно 7%; гликемия натощак снизилась в среднем с 8,8 на первом визите до 6,1 ммоль/л на третьем визите;
• наблюдалось снижение веса в среднем на 3,8 кг.