Фармакогенетические особенности эффективности применения антиангиогенной терапии при неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) – прогрессирующее заболевание, характеризующееся поражением макулярной зоны (центральной зоны сетчатки в заднем полюсе глаза) вследствие развивающихся патологических процессов в ретинальном пигментном эпителии, мембране Бруха и хориокапиллярах.

Согласно результатам метаанализа популяционных исследований (129 664 пациента), в настоящее время в мире насчитывается около 64 млн пациентов с ВМД, являющейся причиной слепоты у 2,1 млн человек из 32,4 млн слепых в мире. По прогнозам, число пациентов с ВМД к 2040 г. возрастет до 288 млн. Заболеваемость ВМД в России превышает 150 случаев на 10 000 населения [1].

В настоящее время терапией первой линии при неоваскулярной ВМД (нВМД) является антиангиогенная (ААГ) терапия. Однако, несмотря на ее эффективность, в ряде случаев у пациентов с нВМД наблюдается несоответствие ожидаемых (клинические морфофункциональные данные) и полученных результатов, терапевтический ответ может быть снижен или отсутствовать. Вариабельность терапевтического ответа обусловлена наследственными факторами, генетическими полиморфизмами.

Ген фактора комплемента Н (Complement Factor H, CFH) и ген фактора комплемента I (Complement Factor I, CFI) – ингибиторы системы комплемента. Ген CFH кодирует фактор комплемента Н, известный как бета-1Н-белок – сывороточный гликопротеин из суперсемейства регуляторных белков системы комплемента, главный регулятор альтернативного пути. CFH напрямую блокирует образование и ускоряет распад C3-конвертазы и является кофактором протеолитической инактивации C3b-компонента (C3 расщепляется C3-конвертазой на фрагменты C3а и C3b), фактором комплемента I (Complement Factor I, CFI); образующийся в результате iC3b не способен связываться с фактором комплемента B (Complement Factor B, CFB) для образования C3-конвертазы.

Взаимодействие CFH и CFI приводит к преобразованию C3b в неактивную молекулу iC3b с блокадой ключевого механизма активации комплемента – образования больших количеств C3-конвертазы с последующей продукцией мембраноатакующего комплекса (MAK).

При однонуклеотидном полиморфизме (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) гена CFH (rs1061170 – международный код полиморфизма, или Y402H, или T1227C) в позиции 1q32 ДНК происходит замена тиамина (Т) на цитозин (С). В 402-й позиции аминокислотной последовательности белка CFH аминокислота тирозина заменяется гистидином (Tyr402His). Существующие генотипы – YY (ТТ), YH (ТС), HH (CC).

В 2016 г. N. Hong и соавт. выполнили метаанализ 14 исследований (2963 пациента), в которых оценивали наличие взаимосвязи между полиморфизмом Y402H гена CFH у пациентов с нВМД и ответом на ААГ-терапию [2].

В ретроспективном исследовании M.A.Jr. Brantley и соавт. (2007) был проведен анализ результатов лечения 86 пациентов с нВМД препаратом бевацизу­маб с шестинедельным интервалом между интравитреальными инъекциями. Терапия проводилась до прекращения активности макулярной неоваскуляризации (МНВ). У пациентов с генотипами YY (ТТ) и YH (ТС) при полиморфизме Y402H гена CFH повышение остроты зрения отмечалось в 53,7% случаев, с генотипом HH (СС) – в 10,5% (р = 0,004) [3].

Аналогичные результаты получены в австрийском проспективном исследовании (197 пациентов с нВМД, используемый препарат – бевацизумаб, интервал между инъекциями – шесть недель, проведение терапии до прекращения активности МНВ). Снижение остроты зрения у пациентов с генотипом HH (СС) CFH зафиксировано в 41% случаев, у пациентов с генотипами YY (ТТ) и YH (ТС) CFH – в 28 и 26% случаев соответственно [4].

В исследовании M. McKibbin и соавт. (2012) 104 пациента с нВМД получали ААГ-терапию ранибизумабом. На фоне лечения у пациентов с генотипом YН (ТС) Y402H CFH повышение остроты зрения на 5 букв отмечалось чаще, чем у пациентов с генотипом YY (ТТ) CFH (р = 0,04). Различий между генотипами YY и НН (CC) не установлено [5].

В ретроспективном исследовании M. Menghini и соавт. (2012) у пациентов с генотипом НН (CC) Y402H CFH чаще наблюдали плохой ответ (снижение остроты зрения на 5 букв и более) (p = 0,0082 и p = 0,0167 через 12 и 24 месяца соответственно) на ААГ-терапию ранибизумабом [6].

Результаты исследования O. Dikmetas и соавт. (2013) с участием пациентов с нВМД из Турции (n = 193) с генотипами CC и ТТ Y402H CFH продемонстрировали соответственно плохой и хороший ответ на терапию ранибизумабом [7].

Исследования E. van Asten и соавт. (2014) и W. Matsumiya и соавт. (2014) также свидетельствуют о наличии у пациентов с нВМД зависимости характера ответа на ААГ-терапию (ранибизумаб) от генотипа Y402H CFH [8, 9].

Между тем в ретроспективных исследованиях A. Orlin и соавт. (2012) (150 пациентов, ААГ-терапия – ранибизу­маб и/или бевацизумаб) и K. Yamashiro (2012) (105 пациентов, ААГ-терапия – ранибизумаб) фармакогенетическая связь между полиморфизмом Y402H гена CFH и ответом на терапию не прослеживалась [10, 11].

A.J. Lotery и соавт. (2013) на основании данных оптической когерентной томографии (ОКТ) в отношении центральной толщины сетчатки (проспективное исследование) также не обнаружили фармакогенетической ассоциации между полиморфизмом Y402H гена CFH и ответом на ААГ-терапию [12].

В ретроспективном исследовании I. Habibi и соавт. (2013) не зафиксировано значительной разницы в ответе на терапию с использованием бевацизумаба с шестинедельными интервалами у пациентов с нВМД из Туниса с различными генотипами Y402H CFH (p = 0,59) [13].

В исследовании S.A. Hagstrom и соавт. (2013) не установлено статистически значимых различий в результатах проведения ААГ-терапии (острота зрения, центральная толщина сетчатки, количество инъекций) с применением ранибизумаба и бевацизумаба ежемесячно и в режиме «по необходимости» (Pro re nata, PRN) у пациентов с нВМД с различными генотипами Y402H CFH [14].

Аналогичные результаты получены U.C. Park и соавт. (2014) у 273 пациентов из Кореи с нВМД на фоне терапии ранибизумабом. Спустя пять месяцев от начала лечения (повышение остроты зрения) статистически значимых различий в группах пациентов с разными генотипами Y402H CFH не отмечалось [15].

Полученные противоречивые результаты исследований, включенных в метаанализ N. Hong и соавт. (2016), по мнению авторов, могут быть обусловлены различным дизайном, а также тем, что большинство из них проводились ретроспективно. По результатам мета­анализа N. Hong и соавт. (2016) пришли к выводу, что наличие полиморфизма rs1061170/Y402H гена CFH может служить генетическим предиктором ответа на ААГ-терапию у пациентов с нВМД: при наличии генотипа ТТ rs1061170/Y402H вероятность хорошего результата выше, чем при наличии генотипа СС (р = 0, 017) [2]. Сказанное подтверждают и результаты ряда других исследований. Так, в ретроспективном исследовании A.Y. Lee и соавт. (2009) на фоне ААГ-терапии у 156 пациентов с нВМД с использованием препарата ранибизумаб в режиме PRN установлена корреляционная зависимость между полиморфизмом Y402H гена CFH и количеством потребовавшихся инъекций. В течение девяти месяцев пациентам с генотипом ТТ (YY) выполнили 3,3 инъекции, ТС (YН) и СС (НН) – 3,8 и 3,9 инъекции соответственно. Кроме того, у пациентов с генотипом CC (HH) необходимость в дополнительной инъекционной терапии была выше, чем у пациентов с генотипом ТТ (YY) (p = 0,04) [16].

При обследовании 90 пациентов из Польши, получавших ААГ-терапию ранибизумабом, установлено, что максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) при генотипе НН (CC) увеличивается меньше, чем при других генотипах (p = 0,04) [17].

В исследовании B. Kloeckener-Gruissem и соавт. (2011) у пациентов с генотипом HH (СС) CFH плохой ответ на терапию ранибизумабом наблюдался в 38% случаев, хороший – в 15% (всего 243 глаза) [18].

Показано, что у пациентов с генотипом НН результат при проведении ААГ-терапии хуже (незначительная резорбция отека), чем у пациентов с генотипами YH и YY (p < 0,015) [19].

A. Kubicka-Trząska и соавт. (2022) также установили, что у пациентов с генотипом СС (НН) CFH при использовании бевацизумаба или ранибизумаба (три ежемесячные инъекции, далее в режиме PRN) независимо от используемого ингибитора более высокая вероятность отрицательного ответа на ААГ-терапию (р = 0,0024), у пациентов с генотипом YY (ТТ) CFH – положительного ответа (p = 0,0256). Подобная закономерность сохраняется при переходе от одного используемого препарата к другому [20].

В исследовании Z. Wang и соавт. (2022) продемонстрировано, что при однонуклеотидном полиморфизме rs1061170 CFH наблюдается положительный ответ на ААГ-терапию, при полиморфизмах rs800292, rs1410996 и rs1329428 CFH – отрицательный [21].

Согласно данным N.A. Mohamad и соавт. (2018), МКОЗ у пациентов с нВМД из Малайзии с генотипом СС CFH через шесть месяцев терапии ранибизумабом в режиме «лечить и продлевать» (Treat and Extend) выше, чем у пациентов с генотипами ТТ + СТ (р = 0,018) [22].

F.M.C. Medina и соавт. (2019) обнаружили, что при наличии аллеля С при полиморфизме Y402H в гене CFH ответ на проведение терапии ранибизумабом и бевацизумабом в режиме PRN у пациентов с нВМД из Бразилии менее благоприятный (МКОЗ, толщина центральной зоны сетчатки), чем при его отсутствии (р < 0,001) [23].

Наличие взаимосвязи между лечебным эффектом ААГ-терапии и полиморфизмом Y402H гена CFH у пациентов с нВМД также выявили K. Gourgouli и соавт. (2020) [24], с полиморфизмом Y402H и I62V CFH при полипоидной хориоидальной васкулопатии – X. Díaz-Villamarín и соавт. (2020) [25].

Взаимосвязи между полиморфизмом Y402H гена CFH у пациентов с нВМД и лечебным эффектом ААГ-терапии не наблюдали Y.B. Kepez и соавт. (2016) [26].

При полиморфизме гена CFI развивается дефицит фактора комплемента I.

В проспективном исследовании V.M. Wang и соавт. (2012) на фоне ААГ-терапии (ранибизумаб и бевацизумаб) у пациентов с нВМД (n = 106) наличие Т-аллеля в генотипе при CFI rs2285714 чаще встречалось при плохом ответе (51,7% случаев) на терапию, чем при хорошем (40,1% случаев) (p = 0,13). Плохой ответ наблюдался в 2,79 раза чаще у пациентов хотя бы с одним Т-аллелем rs2285714 (p < 0,05). Однако после применения исследователями поправки на множественную проверку гипотез достоверность отличий между группами пациентов отсутствовала [27].

В проспективном исследовании О.С. Кожевниковой и соавт. (2022) был проведен анализ результатов лечения 110 пациентов (115 глаз) с нВМД препаратом афлиберцепт. Установлено, что исходно высота отслойки ретинального пигментного эпителия (ОРПЭ) и толщина центральной зоны сетчатки зависят от генотипа CFI rs2285714 (p = 0,018 и p = 0,015 соответственно). У пациентов с генотипами ТС + ТТ высота ОРПЭ и толщина центральной зоны сетчатки были больше, чем у пациентов с генотипом СС (p = 0,005 и p = 0,004 соответственно). После трех загрузочных инъекций высота ОРПЭ и толщина центральной зоны сетчатки были больше у пациентов с генотипами ТС + ТТ, чем с СС (p = 0,031 и p = 0,022 соответственно). Через год в большинстве случаев активность МНВ сохранялась у пациентов с генотипом ТТ CFI rs2285714 (p = 0,033), у них чаще формировались коллатерали и шунты (р = 0,041) и наблюдались рецидивы [28].

Таким образом, ряд исследований свидетельствует о том, что у пациентов с нВМД с генотипом СС полиморфизма rs1061170/Y402H гена CFH и генотипами ТТ и ТС полиморфизма rs2285714 CFI вероятность хорошего ответа на ААГ-терапию меньше, чем у пациентов с другими генотипами. При генотипе ТТ в полиморфизме rs2285714 CFI существует вероятность рецидивов МНВ. Однако в силу разнообразия дизайна проведенных исследований полученные результаты носят противоречивый характер, и роль полиморфизма генов факторов-ингибиторов комплемента CFH и CFI в формировании ответа на ААГ-терапию у пациентов с нВМД необходимо уточнить с применением четких критериев оценки.

Ген фактора комплемента B (Complement Factor B, CFB), гены компонента комплемента 2 и 3 (Complement components 2 и 3, C2 и C3) – активаторы комплемента. Ген CFB кодирует фактор комплемента B (Complement Factor B, CFB), который является активатором альтернативного пути комплемента, при мутациях в гене нарушается его способность активировать комплемент и риск формирования ВМД снижается.

Компонент комплемента 2 (Complement components 2, C2) – активатор классического пути комплемента, при полиморфизме C/G rs9332739 C2 риск формирования ВМД снижается, при T/A rs547154 C2 – увеличивается [29].

Установлено, что гены CFB и C2 экспрессируются в нейросенсорной сетчатке, ретинальном пигментном эпителии и сосудистой оболочке глаза. Факторы комплемента B и C2 обнаруживаются в друзах, мембране Бруха и строме хориоидеи [30].

Компонент комплемента 3 (Complement components 3, C3) – центральный компонент системы комплемента, белок острой фазы воспаления, участвует как в классическом, так и в альтернативном пути активации системы комплемента. Продукты расщепления C3 обнаруживаются в друзах.

В проспективном исследовании P.J. Francis и соавт. (2011) у пациентов с AA-генотипом rs2230205 C3 на фоне ААГ-терапии ранибизумабом через шесть и 12 месяцев наблюдались более значительное уменьшение толщины центральной зоны сетчатки и улучшение архитектуры сетчатки, чем у пациентов с генотипами AG и GG [31].

В исследовании S. Yoneyama и соавт. (2020) у пациентов с генотипами AA и AG C2/CFB/SKIV2L (rs429608) с нВМД через год в результате проведения ААГ-терапии (афлиберцепт, режим PRN после трех загрузочных инъекций) повышение МКОЗ было более значительным, чем у пациентов с генотипом GG [32].

В проспективном исследовании О.С. Кожевниковой и соавт. (2022) на основании анализа результатов лечения 110 пациентов (115 глаз) с нВМД афлиберцептом установлено, что у пациентов с генотипами СС + СG исходная толщина центральной зоны сетчатки больше, чем у пациентов с генотипом GG (p = 0,007). У пациентов с генотипом GG чаще наблюдаются интраретинальные кистозные изменения (p = 0,002), указанная закономерность сохраняется при проведении ААГ-терапии (p = 0,014) [28].

А. Mouallem-Beziere и соавт. (2020) определили, что резистентность при проведении ААГ-терапии (ранибизумаб) при наличии ОРПЭ при нВМД чаще встречается у пациентов с генотипом GG rs2230199 C3 [33].

В ряде исследований взаимосвязь между полиморфизмом CFB, C2 и C3 и эффективностью ААГ-терапии при нВМД не установлена.

E. Cobos и соавт. (2017) у пациентов с нВМД с генотипом CT rs12614 CFB после трех загрузочных инъекций ранибизумаба наблюдали хороший функциональный результат (повышение остроты зрения ≥ 5 букв по шкале ETDRS) чаще, чем у пациентов с генотипами CС и ТТ (p = 0,03). Однако после применения поправки Бонферрони достоверность отличий между группами пациентов отсутствовала [34].

В исследовании A. Kubicka-Trząska и соавт. (2022) наличие связи между результатами (МКОЗ и толщина центральной зоны сетчатки в течение 12 месяцев) проведения ААГ-терапии (бевацизумаб или ранибизумаб) у пациентов с нВМД и SNP rs9332739 в гене C2 и SNP rs2230199 в гене C3 не установлено [20].

I. Habibi и соавт. (2011), S.A. Hagstrom и соавт. (2012) и F. Abedi и соавт. (2013) в своих исследованиях тоже не обнаружили статистически значимых различий по результатам проведения ААГ-терапии у пациентов с полиморфизмом генов C3 и C2 [13, 14, 35].

Таким образом, на сегодняшний день вопрос о роли полиморфизма генов факторов активации системы комплемента CFB, C2, C3 в формировании ответа на ААГ-терапию у пациентов с нВМД остается открытым.

Ген предрасположенности к возрастной макулопатии 2 (Age-Related Maculopathy Susceptibility 2, ARMS2) (LOC387715 A69S) расположен в локусе 10q26 между генами PLEKHA1 и HTRA1, кодирует протеин ARMS2, который состоит из 107 аминокислотных остатков, имеет массу 12 кДа, является компонентом внеклеточного матрикса хориоидеи и синтезируется в сетчатке.

При однонуклеотидном полиморфизме (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) гена ARMS2 (rs10490924 – международный код полиморфизма) происходит замена азотистого основания гуанин (G) на тимин (Т) в участке ДНК в кодирующей области гена. Существующие генотипы – GG, GT, TT. Наличие одной копии измененного гена (генотип G/T) несет умеренный риск развития/прогрессирования ВМД, наличие двух копий (генотип T/T) обусловливает высокий риск.

В нескольких исследованиях между полиморфизмом гена ARMS2 у пациентов с нВМД и ответом на ААГ-терапию фармакогенетическая связь не отмечалась или имела место слабая корреляционная зависимость.

A. Orlin и соавт. (2012) (n = 150; ААГ-терапия – ранибизумаб и/или бевацизумаб) и U.C. Park и соавт. (2014) не выявили статистически значимой связи между результатом проведения ААГ-терапии и SNP rs10490924 ARMS2 [10, 15]. A.J. Lotery и соавт. (2013) после применения поправки Бонферрони отмечали наличие слабой корреляционной зависимости между результатом проведения ААГ-терапии и SNP rs10490924 ARMS2 (p = 0,055) [12].

В большинстве исследований фармакогенетическая связь имела место. Кроме того, установлены генотипы, определяющие эффективность и необходимость дополнительной ААГ-терапии у пациентов с нВМД.

J. Tian и соавт. (2012) у пациентов с нВМД (n = 144; 13 центров) с генотипами TT, TG и GG при SNP rs10490924 ARMS2 в проспективном исследовании на фоне ААГ-терапии наблюдали повышение остроты зрения на 3,6, 12,1 и 9,6 буквы соответственно (p = 0,001) [36].

J.W. Kitchens и соавт. (2013) констатировали, что пациенты с нВМД с генотипом TT LOC387715 A69S, по данным ОКТ, не отвечают (наличие жидкости через месяц после третьей инъекции бевацизумаба или ранибизумаба) на ААГ-терапию чаще, чем пациенты с генотипами GG и GT (p = 0,00071) [37].

Согласно данным F.M.C. Medina и соавт. (2015), положительный ответ на ААГ-терапию (бевацизумаб) чаще наблюдается у пациентов с генотипами GG и GT ARMS2 rs10490924.

N.A. Mohamad и соавт. (2019) обнаружили, что большинство пациентов с нВМД из Малайзии, которые на ААГ-терапию не ответили по данным ОКТ, имели генотипы GT и TT rs10490924 ARMS2 [38].

В исследовании K. Gourgouli и соавт. (2020) в 87,5% случаев пациенты с нВМД, которые на основании сравнительного анализа данных остроты зрения и ОКТ хорошо ответили на ААГ-терапию (ранибизумаб), не были носителями Т-аллеля rs10490924/A69S ARMS2. В группах пациентов с генотипами GT и TT вероятность положительного ответа была ниже по сравнению с пациентами с генотипом GG (р = 0,002) [24].

В 2021 г. J. Zhang и соавт. провели метаанализ 21 исследования по оценке наличия взаимосвязи между полиморфизмом ARMS2 A69S у пациентов с нВМД и ответом на ААГ-терапию. Результаты продемонстрировали хороший ответ на ААГ-терапию у пациентов – носителей G-аллеля ARMS2 A69S, особенно среди населения Восточной Азии (р = 0,002) [39].

Метаанализ 33 исследований Z. Wang и соавт. (2022) показал, что на фоне ААГ-терапии у пациентов с нВМД более значительное повышение остроты зрения наблюдается у пациентов с генотипами GG + GT rs10490924 ARMS2, чем у пациентов с генотипом ТТ (p = 0,19), а более выраженная положительная динамика по данным ОКТ – у пациентов с генотипом GG, чем у пациентов с генотипом GT + TT (p < 0,001) [21].

K. Yamashiro и соавт. (2017) провели генетическое ассоциативное исследование результатов ААГ-терапии (три инъекции ранибизумаба + PRN) у 461 пациента с нВМД в 13 клинических центрах и установили, что у пациентов с SNP rs10490924 в ARMS2 часто возникает необходимость в дополнительной терапии (p = 0,0023) [40].

В исследовании S. Yoneyama и соавт. (2020) необходимость в дополнительных инъекциях афлиберцепта после трех загрузочных инъекций чаще возникала у пациентов с нВМД с генотипами ТТ и ТГ ARMS2 A69S (rs10490924) (носители Т-аллеля), чем у пациентов с генотипом GG [32].

У пациентов с полипоидной хориоидальной васкулопатией (ПХВ) M. Hata и соавт. (2015) выявили наличие взаимосвязи между SNP ARMS2 и остротой зрения исходной и через год после проведения ААГ-терапии ранибизумабом (p = 0,017 и p = 0,025 соответственно) [41].

U.C. Park и соавт. (2017) в проспективном когортном исследовании проанализировали результаты ААГ-терапии (три загрузочные инъекции афлиберцепта, режим PRN) у 95 пациентов с ПХВ в зависимости от генотипа ARMS2 rs10490924. Через 12 месяцев регресс ОРПЭ наблюдался у пациентов с генотипами ТТ в 26,4% случаев, ТG – в 45% случаев и GG – в 63,6% случаев, то есть при наличии аллеля G вероятность регресса ОРПЭ выше (p = 0,043) [42].

W. Kikushima и соавт. (2017) в проспективном исследовании оценивали результаты проведения комбинированной ААГ-терапии (три инъекции ранибизумаба или афлиберцепта) и фотодинамического лечения (через неделю после ААГ-терапии) у пациентов с ПХВ (n = 140). Показано, что при полиморфизме ARMS2 A69S (rs10490924) часто (в 67,2% случаев), преимущественно при генотипах ТТ и TG, требуется дополнительная терапия по поводу остаточной или рецидивирующей экссудации [43].

Таким образом, в большинстве исследований установлено, что у пациентов с G-аллелем, особенно генотипом GG, при нВМД, в том числе при ПХВ, ААГ-терапия наиболее эффективна при меньшем количестве инъекций. Однако в нескольких исследованиях получен противоположный результат:  наиболее эффективна ААГ-терапия у пациентов с T-аллелем, особенно генотипом TT, при нВМД.

H.K. Kang и соавт. (2012) ретроспективно проанализировали результаты ААГ-терапии (бевацизумаб) у пациентов с нВМД (n =75) и выявили, что в подгруппах пациентов с аллелем Т, особенно генотипом ТТ LOC3887715, через шесть месяцев наблюдается более значительное повышение остроты зрения (logMAR; TT, 0,346; GT, 0,264; GG, 0,188; p = 0,037) и требуется незначительно меньше дополнительных инъекций (GG 2,143; GT 2,000; TT 1,575; p = 0,064). Авторы предположили, что достоверные изменения повышения остроты зрения именно через шесть месяцев (повышение остроты зрения в ранние сроки во всех подгруппах связано с уменьшением ретинального отека) обусловлено особенностями течения воспалительного процесса у пациентов с различными генотипами LOC3887715 [44].

В многоцентровом исследовании K. Fang и соавт. (2013) 144 пациента с нВМД получали ААГ-терапию бевацизумабом. Установлено, что пациенты с генотипом TT rs10490924 через шесть месяцев имеют более высокую вероятность повышения остроты зрения ≥ 15 букв (p = 0,021) [45].

В Австралии F. Abedi и соавт. (2013) был проведен анализ результатов лечения 224 пациентов с нВМД препаратом ранибизумаб или бевацизумаб (три загрузочные инъекции + PRN). У пациентов с генотипом GG при SNP rs10490924 (A69S) в LOC387715/ARMS2 острота зрения через год была ниже, чем при других генотипах (p = 0,001 и p = 0,002 соответственно) [35].

В проспективном исследовании H. Bardak и соавт. (2016) у пациентов с генотипом TT ARMS2 rs10490924 с нВМД на фоне ААГ-терапии (через месяц после трех инъекций ранибизумаба) хороший ответ (сокращение объема интра- и субретинальной жидкостей по данным ОКТ) наблюдался чаще, чем у пациентов с генотипами GG и TG (p = 0,025) [46].

Таким образом, результаты исследований носят противоречивый характер, хотя в большинстве исследований установлено, что ААГ-терапия при нВМД, в том числе при ПХВ, наиболее эффективна при меньшем количестве инъекций у пациентов с G-аллелем (особенно генотипом GG).

Ген сериновой пептидазы (High Temperature Requirement Serine Peptidase A1, HTRA1) кодирует сериновую протеазу, относящуюся к семейству белков теплового шока, которая, взаимодействуя с факторами роста системы трансформирующего фактора роста фибробластов (TGF-β), определяет степень васкуляризации тканей. Сериновая пептидаза HTRA1 имеет активный центр, расщепляющий белки, в том числе белки МКМ (в частности, фибронектин), на более мелкие сегменты. Полиморфизм 625A гена HTRA1 изменяет последовательность участка связывания с транскрипционными факторами AP2a и SRF

Значение полиморфизма rs11200638 HTRA1 в эффективности ААГ-терапии у пациентов с нВМД противоречиво.

Y.L. Zhou и соавт. (2017) на основании метаанализа пяти исследований [5, 10, 14, 15, 35] сделали вывод об отсутствии связи между полиморфизмом rs11200638 гена HTRA1 и ответом на ААГ-терапию при нВМД.

По данным N.A. Mohamad и соавт. (2019), большинство пациентов из Малайзии с нВМД с SNP rs11200638 HTRA1 на проведение ААГ-терапии не отвечают. Наиболее низкая острота зрения через три месяца терапии зафиксирована у пациентов с генотипом AA (p = 0,034) [47].

Z. Wang и соавт. (2022) при проведении метаанализа 33 исследований сделали вывод, что у пациентов с генотипами GG + GA rs11200638 HTRA1 на фоне ААГ-терапии наблюдается более значительное повышение остроты зрения, чем у пациентов с генотипом AA (p = 0,05) [21].

Ген сосудистого эндотелиального фактора роста А (Vascular Endothelial Growth Factor A, VEGF-A) кодирует гомодимерный гепаринсвязывающий гликопротеин с сильными ангиогенными, митогенными свойствами и способностью увеличивать проницаемость сосудов, специфичную для эндотелиальных клеток.

Ген сосудистого эндотелиального фактора роста B (Vascular Endothelial Growth Factor B, VEGF-B) также кодирует протеин, принадлежащий к семейству факторов роста эндотелия сосудов, обладающий в отличие от VEGF-A в большей степени не ангиогенными, а протективными свойствами. VEGF-A связывается с VEGFR-1 и VEGFR-2, VEGF-B – с VEGFR-1.

Данные о роли полиморфизма генов VEGF и VEGFR в формировании ответа на ААГ-терапию также противоречивы.

В ряде исследований взаимосвязь не выявлена или установлена слабая взаимосвязь. В проспективном исследовании U.C. Park и соавт. (2014) отсутствовала взаимосвязь между эффективностью ААГ-терапии (ранибизумаб в течение пяти месяцев) и полиморфизмом rs699947 VEGF у пациентов с нВМД. При неиспользовании поправки на множественные тесты было установлено, что у пациентов с генотипом АА по сравнению с пациентами с другими генотипами шанс получить хороший ответ на терапию выше (р = 0,0071) [15].

Как показал метаанализ M. Wu и соавт. (2017) (восемь исследований), из восьми полиморфизмов VEGF-A (rs699947, rs699946, rs833069, rs833061, rs2146323, rs1413711, rs2010963, rs1570360) только у пациентов с rs833061 VEGF-A существует слабая корреляционная зависимость с эффективностью ААГ-терапии. Эффективность у пациентов с генотипами СС и CТ выше, чем у пациентов с ТТ (р = 0,006 и р = 0,001 соответственно), а также у пациентов с генотипом CC выше, чем у пациентов с генотипами CТ + ТТ (р = 0,001) [48].

Ряд исследований, наоборот, позволил выявить наличие взаимосвязи. По мнению P.J. Francis и соавт. (2011), пациентам с генотипами AA rs833068 VEGF-A и GG rs833069 VEGF-A требуется меньше инъекций ранибизумаба в течение 12 месяцев [31].

D. Smailhodzic и соавт. (2012) констатировали, что у пациентов с SNP VEGF-A реже наблюдается хороший ответ на лечение ранибизумабом.

В исследовании S. Lazzeri и соавт. (2013) через три месяца после проведения терапии ранибизумабом у пациентов с генотипом VEGF-A – 2578C отмечалось повышение остроты зрения, тогда как у пациентов с генотипом VEGF-A – 2578AA функциональный результат отсутствовал [49].

L. Zhao и соавт. (2013) при проведении ААГ-терапии (ранибизумаб или бевацизумаб, четыре загрузочные инъекции + PRN) у пациентов с нВМД (n = 223) выявили, что среди пациентов с плохим ответом на терапию чаще встречались пациенты с Т-аллелем rs943080 VEGF-A (р = 0,019) и ТТ-генотипом rs943080 VEGF-A (p = 0,012) [50].

В исследовании F. Abedi и соавт. (2013) повышение остроты зрения ≥ 5 букв через три, шесть и 12 месяцев на фоне ААГ-терапии (бевацизумаб или ранибизумаб) чаще наблюдалось у пациентов с генотипами TT или TC SNP rs3025000 VEGF-A, чем у пациентов с генотипом СС (р = 0,001, р = 0,0001 и р = 0,006 соответственно). При этом количество инъекций, выполненных пациентам с генотипами ТТ и ТС SNP rs3025000 (4,1 ± 1,1 инъекции за шесть месяцев и 6,3 ± 2,1 инъекции за 12 месяцев), было сопоставимо с таковым у пациентов с генотипом СС (4,1 ± 1,2 инъекции за шесть месяцев и 6,2 ± 2,5 инъекции за 12 месяцев) [35].

По данным W. Chang и соавт. (2013), у пациентов с rs833069 VEGF-A в результате терапии ранибизумабом снижается толщина центральной зоны сетчатки через три и шесть месяцев (p = 0,008 и p = 0,011 соответственно). Через три месяца у пациентов с генотипом АА отмечается более значительное снижение толщины, чем у пациентов с генотипами GA и GG (p = 0,012 и p = 0,04 соответственно), у пациентов с генотипами AA + GA более значительное, чем у пациентов с GG (p = 0,002). Спустя шесть месяцев тенденция сохраняется [51].

В исследовании A. Burés Jelstrup и соавт. (2020) шансы на повышение остроты зрения ≥ 15 букв на 52-й неделе в результате проведения терапии афлиберцептом (три загрузочные инъекции + каждые восемь недель) были выше у пациентов с генотипом ТТ VEGF-B (rs12366035), чем у пациентов с СС (p = 0,003) [52].

I. Balikova и соавт. (2019) выявили, что толщина центральной зоны сетчатки через три месяца проведения ААГ-терапии (три загрузочные инъекции ранибизумаба + PRN) меньше у пациентов с rs3025035 VEGF-A (p = 0,04), через 12 месяцев – у пациентов с полиморфизмами VEGF-С rs3775194 (p = 0,0006), rs12054587 (p = 0,0048) и rs2046462 (p = 0,045) [53].

M.M. Hermann и соавт. (2014) констатировали наличие взаимосвязи между SNP rs4576072 и rs6828477 VEGFR2 у пациентов с нВМД с изменением остроты зрения после ААГ-терапии [54].

Как показали результаты проспективного исследования E. Cobos и соавт. (2017), пациенты с SNP rs7993418 VEGFR1 относятся к хорошим респондерам (повышение остроты зрения ≥ 5 букв по шкале ETDRS, отсутствие жидкости на ОКТ и снижение центральной толщины сетчатки). Наиболее значительное снижение толщины сетчатки наблюдается у пациентов с генотипами TС и CC по сравнению с пациентами с TT rs7993418 VEGFR1 (p = 0,04 и p = 0,02 соответственно) [34].

Пациенты с rs9513070 VEGFR1, по данным ОКТ (центральная толщина сетчатки), хорошо реагируют на терапию (p = 0,02), а пациенты с rs7691507 VEGFR2 – плохо (p = 0,02) [53].

Таким образом, несмотря на противоречивость результатов, в ряде исследований установлена взаимо­связь между полиморфизмом VEGF-A и эффективностью ААГ-терапии у пациентов с нВМД. У пациентов с Т-аллелем SNP rs3025000 VEGF-A и SNP rs12366035 VEGF-B наблюдается более высокий функциональный результат, у пациентов с А-аллелем SNP rs833069 VEGF-A, с SNP rs3025035 VEGF-A, rs3775194, rs12054587 и rs2046462 VEGF-С – более выраженное снижение толщины центральной зоны сетчатки. Пациентам с генотипами AA rs833068 VEGF-A и GG rs833069 VEGF-A требуется меньшее количество инъекций. У пациентов c Т-аллелем SNP rs 943080 VEGF-A, наоборот, наблюдается плохой ответ. Кроме того, у пациентов с SNP rs4576072 и rs6828477 VEGFR2 отмечается хороший функциональный результат. Хороший результат, по данным ОКТ, имеет место у пациентов c SNP rs9513070 VEGFR1 и генотипами TС и CC SNP rs7993418 VEGFR1, плохой – у пациентов с rs7691507 VEGFR2.

Ген АТФ-связывающего кассетного транспортера А1 (ATP – Binding Cassette Subfamily A Member 1, ABCA1) кодирует протеин, являющийся АТФ-зависимым трансмембранным транспортером электронейтральных частиц, в том числе холестерина. Процесс нарушения обратного транспорта холестерина и внутриклеточного накопления липидов в РПЭ играет определенную роль в патогенезе ВМД. Как известно, активность АВС-белков изменяется в очаге воспаления. Предполагается, что они участвуют в регуляции воспаления.

Ген CYP4F2 кодирует фермент лейкотриен-B(4) омега-гидроксилазу 1, который является членом суперсемейства CYP450 и участвует в инактивации и деградации лейкотриена В4 – мощного медиатора воспаления.

В исследовании R. Mockute и соавт. (2021) пациенты с Т-аллелем rs1883025 ABCA1 встречались чаще в группе пациентов с нВМД, не ответивших на ААГ-терапию (в 41,7% случаев), чем в группе ответивших на нее (в 21,1% случаев) (p = 0,009), а толщина центральной зоны сетчатки в результате проведения терапии была больше у пациентов с генотипом СС CYP4F2 rs2108622 по сравнению с пациентами с генотипами СТ + ТТ (p = 0,030) [55].

Ген аполипопротеина E (АпоЕ) кодирует аполипопротеин Е (АпоЕ), участвующий в метаболизме липидов. Существуют три изоформы аполипопротеина Е (АпoE2, -E3 и -E4), которые кодируются тремя разными аллелями гена. АпоЕ обычно обнаруживается в друзах.

В исследовании S.S. Wickremasinghe и соавт. (2011, 2014) наблюдалась корреляция между наличием аллеля ε2 гена АРОЕ и наличием на исходном уровне интраретинальной жидкости, между APOE ε4 и повышением остроты зрения у пациентов (192 пациента с нВМД) на фоне терапии ранибизумабом [56, 57].

B. Bakbak  и соавт. (2016) установили, что в группе пациентов с повышением остроты зрения > 5 букв ETDRS в результате терапии ранибизумабом с полиморфизмами АPOЕ ε2 и АPOE ε4 насчитывалось 2,9 и 25,7% человек соответственно (р = 0,01). По мнению авторов, АPOE ε4 может использоваться в качестве предиктивного маркера при проведении ААГ-терапии [58].

Кроме того, получены данные об ассоциации эффективности ААГ-терапии у пациентов с нВМД с рядом малоизученных генов. Плохой ответ наблюдался у пациентов с C10orf88 и UNC93B1 (ген C10orf88 экспрессируется на низких уровнях в сетчатке, РПЭ и хорио­идее, UNC93B1 участвует во врожденном и адаптивном иммунном ответе, регулируя передачу сигналов Толл-подобных рецепторов) [59], у пациентов с генотипами AA и GA VWA3A (ген кодирует белок-предшественник фактора фон Виллебранда) [60].

В силу разнообразия дизайна проведенных исследований полученные результаты носят достаточно противоречивый характер. Чтобы разработать персонализированную ААГ терапевтическую стратегию и добиться максимальной эффективности лечения пациентов с нВМД, необходимо уточнить роль полиморфизма генов в формировании ответа на терапию с использованием четко определенного дизайна исследования и четких критериев оценки полученных результатов и разработать рекомендации по применению фармакогенетического тестирования.