Коррекция гиперфосфатемии и не только: комплекс β-железа (III) оксигидроксида, сахарозы и крахмала в лечении минерально-костных нарушений у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек

Введение

Гиперфосфатемия – частое осложнение хронической болезни почек (ХБП), встречающееся при ее тяжелых и очень тяжелых стадиях, формирующееся прежде всего за счет уменьшения экскреции фосфора и срыва компенсаторных механизмов, в частности нарушения тубулярного транспорта и синтеза фактора роста фибробластов 23, паратгормона (ПТГ) [1]. Будучи одним из признаков ХБП, гиперфосфатемия – независимый фактор риска ее прогрессирования, примечательно, что даже нормальная концентрация фосфора, но в верхнем квартиле, ассоциировалась с ухудшением почечной функции [2]. Согласно данным крупного европейского когортного исследования, наименьшая смертность была отмечена для концентрации фосфора в пределах 1,2–1,89 ммоль/л, при этом значения как выше, так и ниже этого диапазона были ассоциированы с неблагоприятным исходом [3].

Гиперфосфатемия приводит к развитию вторичного гиперпаратиреоза [4, 5], повышает риск развития сердечно-сосудистых событий, смертность [6, 7], что делает ее ведущим нетрадиционным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Напротив, снижение концентрации фосфора ассоциировано с улучшением выживаемости, что подчеркивает необходимость и возможность ее коррекции [8, 9]. Важную роль в указанных выше изменениях играет сосудистая кальцификация, с которой также ассоциирована гиперфосфатемия при ХБП [10]. Примечательно, что указанные патогенетические взаимосвязи работают как порочные круги, в частности, вторичный гиперпаратиреоз усиливает гиперфосфатемию за счет абсорбции фосфора из костной ткани [11], а гиперфосфатемия приводит к развитию вторичного гиперпаратиреоза, прогрессирование ХБП ведет к повышению уровня сывороточного фосфора, который усиливает кальцификацию сосудов, что, в свою очередь, ассоциировано с прогрессией ХБП [12].

В то же время в ведущих рекомендациях нет четкого целевого уровня фосфора. Так, в действующих международных рекомендациях экспертов Инициативы по улучшению глобальных исходов болезней почек (Kidney Disease Improving Global Outcomes, KDIGO) предложено снижать повышенный уровень фосфора в сыворотке крови у пациентов, получающих диализ, до нормального уровня (менее 1,48 ммоль/л). В рекомендациях рабочей группы Инициативы по улучшению результатов диализа почек, опубликованных Национальным фондом почек (The National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative guidelines, NKF KDOQI), указаны целевые уровни 1,03–1,77 ммоль/л [13, 14]. В рекомендациях, одобренных Министерством здравоохранения РФ в 2024 году, целевой уровень фосфора для пациентов с ХБП С3–С5Д должен находиться в пределах референсных значений лаборатории, в которой проводили исследование [15].

Коррекция гиперфосфатемии при ХБП включает изменение образа жизни, направленное на уменьшение количества потребляемого фосфора, медикаментозное лечение, включая использование фосфат-связывающих препаратов (ФСП), применение современных диализных технологий [13]. При этом пациенты с терминальной стадией ХБП, как правило, получают ФСП для коррекции гиперфосфатемии, в отличие от пациентов с более ранними стадиями [16]. Согласно данным поперечных исследований, среди пациентов, получающих ФСП, была значительно меньшая смертность в сравнении с пациентами, не получающими данные препараты, даже при коррекции диеты [17, 18, 19].

Проблема гиперфосфатемии у больных с ХБП до сих пор не решена, в частности, согласно данным крупного исследования DOPPS, проводившегося в семи странах и включавшего в себя 9526 пациентов на ГД, примерно треть пациентов в США и Европе имеют концентрацию фосфора в сыворотке крови свыше 1,77 ммоль/л [20]. Одной из главных причин можно назвать низкую приверженность к лечению, что связано с необходимостью принимать значительное количество таблеток в несколько приемов, в частности 38–57% пациентов признаются в пропуске приема ФСП [21, 22]. Ведущие эксперты в области изучения минерально-костных нарушений при ХБП отмечают, что одна из основных проблем использования ФСП – большое количество таблеток, их размер, развитие диспепсии [23, 24]. Все это снижает приверженность пациентов к лечению.

Корректируя концентрацию фосфора, ФСП также влияют на весь минерально-костный обмен. О сосудистой кальцификации, связанной с выбором ФСП, свидетельствовали данные ранних пилотных рандомизированных исследований. Примечательной является работа G.A. Block и соавт., в которой пациенты получали разные классы ФСП, при этом, кроме ожидаемого снижения концентрации фосфора, отмечалось повышение кальцификации коронарных артерий и абдоминальной аорты (коронарные артерии: повышение на 18,1% в группе активного лечения против 0,6% в группе плацебо, P = 0,05; брюшная аорта: повышение на 15,4% в группе активного лечения против 3,4% в группе плацебо, P = 0,03), при этом авторы сделали вывод о необходимости дальнейших исследований в области безопасности ФСП [25].

Практически сразу после публикации данной работы появились критические статьи о ее методологии, и самым важным было замечание по поводу единого анализа всех групп ФСП, включая принимающих кальций и на бескальциевой терапии, несмотря на то, что при анализе подгрупп пациентов, разделенных по препаратам, именно содержащие кальций препараты были ассоциированы с избыточной кальцификацией [26]. В метаанализе 2013 г. при сравнении содержащих кальций и бескальциевых ФСП показано, что лечение последними ассоциировано со снижением общей смертности [27]. Это отразилось в рекомендациях KDIGO 2017 г.: взрослым пациентам с ХБП С3А–С5Д, получавшим ФСП, рекомендовано ограничить дозу кальциевых ФСП. При этом стоит отметить, что одной из причин такой мягкой формулировки была недоступность бескальциевых ФСП в ряде регионов земного шара [13]. В России зарегистрировано два бескальциевых ФСП: севеламера карбонат и комплекс β-железа (III) оксигидроксида, сахарозы и крахмала (оксигидроксид железа – ОЖ). ОЖ – жевательный препарат на основе железа – более эффективен по сравнению с севеламера карбонатом, следовательно, необходимо меньшее число приема таблеток в сутки. ОЖ не только снижает концентрацию фосфора в крови, но и корректирует уровень ПТГ, улучшает нутриционный статус, уменьшает выраженность кальцификации сосудов и снижает уровень воспаления.

Использование комплекса оксигидроксида трехвалентного железа, сахарозы и крахмала при гиперфосфатемии

Эффективность и безопасность применения ОЖ как первой линии терапии

При прямом сравнении севеламера карбоната и ОЖ в рандомизированном исследовании III фазы с участием 1055 пациентов, находящихся на ГД и перитонеальном диализе (ПД), была продемонстрирована сопоставимая эффективность препаратов после 12 недель терапии при меньшем числе таблеток в группе ОЖ (2,8 табл/сут против 7,6 табл/сут) и с большей приверженностью к лечению [28]. Стоит отметить, что высокая лекарственная нагрузка при использовании ФСП может быть ассоциирована с бóльшим сердечно-сосудистым риском. Так, в недавнем ретроспективном исследовании 395 пациентов, находящихся на ГД и принимающих ФСП, было продемонстрировано, что прием 9 таблеток и более ассоциирован с большей частотой сердечно-сосудистых событий. Авторы работы объясняют это не только непосредственным влиянием приема ФСП на кальцификацию, но и снижением приверженности к лечению в целом, что отражается и на приеме антиагрегантных препаратов [29].

Долговременная эффективность лечения ОЖ в сравнении с севеламера карбонатом была изучена в исследовании 644 пациентов (384 и 260 человек в группах соответственно). В обеих группах было отмечено поддержание уровня фосфора в нормальном диапазоне 1,13–1,78 ммоль/л [30]. Наиболее частым нежелательным явлением в группе ОЖ была диарея, частота которой уменьшалась по мере длительности использования препарата. Post hoc анализ данного исследования свидетельствовал об эффективности препарата в отношении снижения не только уровня фосфора, но и фактора роста фибробластов 23, высокий уровень которого ассоциирован с увеличением риска сердечно-сосудистых событий и смертности. Также оба препарата показали положительное влияние на уровень лабораторных маркеров метаболизма костной ткани [31].

Проведенное в ММНКЦ им. С.П. Боткина рандомизированное исследование также продемонстрировало эффективность и безопасность ОЖ (Вельфоро® 500), при этом использование севеламера карбоната в рекомендованной инструкцией дозе не привело к статистически значимому снижению уровня фосфора, что стало причиной назначения большего числа таблеток – основной причины низкой приверженности к приему ФСП [32]. Следует отметить, что обобщать данные указанных выше исследований не стоит в связи с преимущественным включением в протокол пациентов европеоидной расы. Однако при проведении локальных рандомизированных исследований в Японии [33] и Китае [34] не было получено новых данных в отношении безопасности или эффективности ФСП, что свидетельствует об отсутствии генетических предрасположенностей в отношении ответа на терапию, связанных с расовой принадлежностью.

Несколько исследований были посвящены эффективности ОЖ в реальной клинической практике, в том числе когортное проспективное неинтервенционное исследование VERFIE (Velphoro Evaluation of Real-life saFety, efectIveness, and adherencE), в которое были включены 1365 взрослых пациентов, находящихся на ГД или ПД, из семи европейских стран. Среднее время наблюдения составило 420,3 ± 239,3 дня [35]. Терапия ОЖ привела к значительному снижению уровня фосфора в сыворотке крови (2,03 ммоль/л исходно в сравнении с 1,77 ммоль/л на 30-й месяц; p < 0,01). Доля пациентов с уровнем фосфора в сыворотке крови ≤ 1,77 ммоль/л увеличилась с 30% исходно до 47–63% во время последующего наблюдения. Средняя суточная доза ОЖ в течение всего периода наблюдения составила 2,3 таблетки [35]. У 38,9% пациентов зарегистрировано хотя бы одно нежелательное явление, связанное с приемом ОЖ. Наиболее частым типом побочных реакций были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, наблюдаемые у 31,9% пациентов. Диарея стала самым распространенным желудочно-кишечным расстройством, возникшим в начале периода лечения. Она была легкой или умеренной у большинства пациентов, о тяжелой выраженности диареи сообщили только 6% обследованных. У подавляющей части пациентов диарея прошла в течение двух недель. В связи с этим необходимо предупреждать больных о временных нежелательных побочных эффектах: информированность может стать важным фактором в повышении приверженности к лечению [35].

Еще в одном ретроспективном анализе, включавшем в себя 596 пациентов, при использовании ОЖ в качестве первой линии лечения у больных на ГД продемонстрировано значительное снижение сывороточного фосфора (в среднем оно составило 0,08–0,12 ммоль/л (p < 0,0001) через каждые четыре месяца наблюдения). В результате терапии ОЖ у 55–60% пациентов уровень фосфора стал ≤ 1,77 ммоль/л, а у 21–24% уровень фосфора стал ≤ 1,45 ммоль/л. Ежедневная доза ОЖ в среднем составила четыре таблетки. Наблюдалось также достоверное снижение уровня ПТГ (p < 0,0001) в сравнении с исходными значениями [36].

Эффективность и безопасность применения ОЖ у пациентов, ранее получавших
другой фосфат-связывающий препарат

В ретроспективном исследовании базы данных Fresenius Kidney Care (FKC) проанализированы данные 1029 пациентов центра амбулаторного диализа, переведенных на ОЖ на срок до шести месяцев. Изначально большинство пациентов, переведенных на ОЖ, имели неудовлетворительный уровень фосфора. В общей сложности 424 пациента получали ОЖ более трех месяцев подряд. Доля группы пациентов, достигших целевого уровня фосфора в сыворотке крови (≤1,77 ммоль/л), увеличилась после перевода на ОЖ примерно в два раза к концу 6-месячного периода наблюдения (с 15,6% исходно до 30,4%, p < 0,0001), а ежедневная потребность в таблетках ФСП снизилась с 9,7 до 4,0 таблеток в день (p < 0,0001) [37]. Также в ряде исследований реальной клинической практики изучали эффект использования ОЖ у пациентов, уже находящихся на ГД и ранее принимавших другие ФСП [38–42]. Все эти исследования показали хороший результат снижения уровня фосфора в сыворотке крови при небольшой лекарственной нагрузке (2–4 таблетки ОЖ в сутки).

Эффективность и безопасность применения ОЖ у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе

Данные исследований применения ОЖ у больных, находящихся на ПД, очень ограничены. Крупные исследования, как правило, представляли собой смешанные выборки без анализа подгрупп в зависимости от типа заместительной почечной терапии. В post hoc анализе рандомизированного многоцентрового исследования III фазы оценивали эффективность лечения ФСП у пациентов на ПД: (ОЖ, n = 56; севеламер, n = 28). У всех больных, кроме одного, ранее применяли другие ФСП. ОЖ был сопоставим с севеламера карбонатом по эффективности (среднее снижение уровня сывороточного фосфора составило 0,6 ммоль/л в обеих группах, р = 0,53). Средний уровень сывороточного фосфора оставался ≤ 1,78 ммоль/л в обеих группах с 24-й недели до конца исследования (52 недели). Количество таблеток в группе ОЖ было ниже, чем в группе севеламера (3,4 ± 1,3 табл/сут против 8,1 ± 3,7 табл/сут). Нежелательные явления наблюдали чуть реже в группе ОЖ, чем в группе севеламера (86% против 93,1%), при этом частота побочных эффектов, связанных непосредственно с лечением, была выше в группе ОЖ (45,6% против 24,1%), без учета статистической значимости. Примечательно, что частоты возникновения диареи и изменения цвета стула были одинаковыми в двух группах [43].

В ретроспективном анализе, включавшем 258 взрослых пациентов из США на ПД, была изучена эффективность монотерапии ОЖ длительностью до шести месяцев. Исходно (за три месяца до назначения ОЖ) средний уровень фосфора в сыворотке крови пациентов составлял 2,12 ммоль/л. Через полгода терапии доля пациентов с уровнем фосфора в сыворотке крови ≤ 1,77 ммоль/л увеличилась с 26,0% до 44,4% (p < 0,001) [44].

В 2024 г. опубликованы данные ретроспективного анализа базы данных клиник FKC: больным на ПД назначали монотерапию ОЖ в рамках стандартной клинической помощи [45]. Средний возраст 402 пациентов, завершивших один год лечения ОЖ, составил 55,2 года, все они находились на ПД в среднем 19,9 месяца. Прием ОЖ в качестве терапии первой линии был начат у 145 (36,1%) пациентов, тогда как остальные 257 пациентов были переведены на ОЖ с севеламера карбоната (39,7%), ацетата кальция (30,4%), лантана (1,2%), цитрата железа (14,0%); 14,8% пациентов получали более одного ФСП до включения в протокол. Средний уровень фосфора в сыворотке крови исходно составил 2,02 ммоль/л. После назначения ОЖ доля пациентов с уровнем сывороточного фосфора ≤ 1,77 ммоль/л увеличилась с 32,1% (исходно) до 46,5–54,0% в течение однолетнего периода наблюдения, тогда как средняя суточная доза ФСП снизилась с исходных 7,7 до 4,6 таблеток. Уровень фосфора в сыворотке крови и лекарственная нагрузка ФСП снизились независимо от изменений остаточной функции почек в течение 12-месячного периода. Аналогичные результаты были получены для всей когорты пациентов (n = 976), которые либо завершили, либо прекратили прием ОЖ в течение однолетнего периода наблюдения.

В недавно опубликованном метаанализе рандомизированных исследований, посвященных сравнению ОЖ и севеламера карбоната, было выявлено преимущество первого препарата в плане безопасности вследствие меньшего риска частоты всех желудочно-кишечных побочных эффектов на 60% [46].

Влияние ОЖ на коррекцию вторичного гиперпаратиреоза

Гипокальциемия и гиперфосфатемия при ХБП приводят к активации паращитовидных желез и формированию вторичного гиперпаратиреоза. Избыток секреции ПТГ ассоциирован с нарушением метаболизма костной ткани, а именно с субпериостальной резорбцией и ассоциированными с ней патологическими переломами, а также с деформациями костной ткани [47]. Вторичный гиперпаратиреоз также ассоциирован с зудом, мышечными болями, почечной остеодистрофией, остеопорозом, сосудистой кальцификацией и повышением сердечно-сосудистого риска и смертности [48–51]. Несмотря на очевидную важность коррекции вторичного гиперпаратиреоза, в ведущих рекомендательных документах, как и в случае с гиперфосфатемией, предлагаются разные целевые значения уровня ПТГ. Так, эксперты KDIGO отмечают, что для пациентов с ХБП С3–С4 рекомендуемый уровень неизвестен, а у пациентов с ХБП С5 он составляет 2–9 лабораторных норм (как правило, 130–585 пг/мл) [13]. В рекомендациях Министерства здравоохранения РФ у пациентов с ХБП С3–С5 целевыми значениями принято считать ПТГ в пределах 2-кратного превышения верхней границы нормы (65 пг/мл), а пациентам с ХБП С5Д при стойком 4-кратном превышении нормальной концентрации ПТГ в крови (> 260 пг/мл) рекомендуется проводить фармакологическое лечение с целью достижения целевого уровня ПТГ в диапазоне 2–4-кратного превышения верхней границы нормы (около 130–260 пг/мл) [15].

Стандартная терапия вторичного гиперпаратиреоза складывается из коррекции  уровня 25(ОН)D, использования активаторов рецепторов витамина D (альфакальцидол, кальцитриол, парикальцитол и др.), назначения кальцимиметических препаратов (цинакальцет или этелкальцетид). Однако адекватная коррекция уровня сывороточного фосфора также способствует снижению уровня ПТГ, что может уменьшить количество назначаемых препаратов. Это было зафиксировано в ранних исследованиях ФСП. Так, в 2012 г. были опубликованы данные исследования при участии 148 пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации в диапазоне 20–45 мл/мин, принимавших ФСП (кальция ацетат, лантана карбонат, севеламера карбонат) и плацебо. В этой работе было показано, что у пациентов в группе ФСП уровень ПТГ был стабильным во время лечения, в то время как в группе плацебо он увеличился на 21% от исходного (р = 0,002) [25].

В рандомизированном исследовании J. Floege с соавт. было отмечено значимое снижение уровня ПТГ на 42,34 пг/мл в группе ОЖ (р < 0,0001) [28]. В post hoc анализе пролонгированного периода данного исследования к 52-й неделе происходило нарастание уровня ПТГ: 0,943 (-165,96, 138,62) – в группе оксигидроксида железа и 14,14 (-115,04; 177,28) – в группе севеламера без статистически достоверной разницы, что свидетельствует о стабилизации уровня ПТГ в долговременной перспективе без применения агонистов рецепторов витамина D и кальцимиметиков [31]. В условиях реальной клинической практики, согласно данным ретроспективного анализа базы данных FKC, использование ОЖ в течение года приводило к стабилизации уровня ПТГ у пациентов на ПД [45].

Влияние ОЖ на кальцификацию сосудов при хронической болезни почек

О сосудистой кальцификации при ХБП

Сосудистая кальцификация – патофизиологический процесс, сопровождающийся снижением эластичности артериальной стенки и повышением сердечно-сосудистого риска [52]. При ХБП данный процесс прогрессирует из-за отложения минеральных солей в среднем слое сосудистой стенки и трансдифференциации гладкомышечных клеток в клетки с остеогенным потенциалом, избыточного отложения коллагена, что приводит к повышению артериального давления и усугублению кальцификации [53, 54]. Из других факторов, потенцирующих кальцификацию сосудов при уремии, можно отметить низкую концентрацию фетуина-А, витамина К, пирофосфата, остеопротегерина [55, 56].

В крупном метаанализе с участием более 200 тыс. пациентов из 30 клинических центров со средним временем наблюдения 10,1 года у пациентов с ХБП была зафиксирована высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений (ОШ = 6,22; 95% ДИ 2,73–14,14), при этом развитие кальцификации сосудов крупного и среднего диаметра может частично объяснить данный феномен [57].

Важно отметить, что кальцификация сосудов начинается на ранних стадиях ХБП, значительно ускоряясь при более продвинутых стадиях. Таким образом, человек, начинающий заместительную почечную терапию, представляет собой пациента очень высокого сердечного-сосудистого риска с распространенным и запущенным процессом [58]. Еще одно последствие сосудистой кальцификации при ХБП – гипертрофия левого желудочка, которая также служит независимым предиктором смертности у пациентов в терминальной стадии ХБП, когда ремоделирование миокарда формируется за счет увеличения постнагрузки на сердце [59, 60]. Длительность диализа ассоциирована c повышением сосудистой кальцификации, особенно в артериях среднего калибра. В литературе встречаются данные о повышении риска развития кальцификации сосудов с каждым годом на заместительной почечной терапии [61, 62].

Дополнительными факторами, усиливающими сосудистую кальцификацию, служат оксидативный стресс и воспаление. Характеризующийся избытком свободных радикалов окислительный стресс распространен при различных заболеваниях и выражается в увеличении количества активных форм кислорода в сосудистой стенке, что является характерной особенностью атеросклероза [63]. У пациентов с ХБП окислительный стресс усиливается вследствие снижения эффективности антиоксидантных систем и повышения прооксидантной активности, связанной со старением и высокой распространенностью среди таких пациентов диабета, уремического синдрома, а также биологической несовместимости диализных мембран и диализных растворов [64].

Воспаление играет важнейшую роль в развитии атеросклероза и кальцификации сосудов [65]. С-реактивный белок, хорошо изученный маркер воспаления, предположительно влияет на кальцификацию сосудистой стенки [66, 67], причем у большинства пациентов с ХБП уровень С-реактивного белка превышает 1,1 мг/дл [68]. Частота кальцификации коронарных артерий у пациентов с ХБП 3–4 стадий составляет 40–60% и возрастает до 80% у пациентов на постоянном ГД [69–72].

Влияние ОЖ на кальципротеиновые частицы, воспаление и сосудистую стенку у пациентов на гемодиализе

В настоящее время считают, что кальципротеиновые частицы (CalciProtein Particles, CPP) – важнейшие участники метаболизма кальция и фосфора – поддерживают их гомеостаз и участвуют в эктопической кальцификации, в том числе в сосудах [73, 74]. «Юные» формы таких частиц представляют собой кальципротеиновые мономеры, т.е. агрегации ионов кальция и фосфатов, связанных гликопротеином фетуином-А, синтезируемым печенью [75]. В дальнейшем они консолидируются и образуют крупные полимеры, в которых твердофазные минералы представлены в виде аморфного кальция фосфата (первичные кальципротеиновые частицы, CPP I) или кристаллического гидроксиапатита (вторичные кальципротеиновые частицы, CPP II). Переход от CPP I к CPP II называют «созреванием», этот процесс предположительно объясняют реорганизацией коллоидных наночастиц в более стабильную форму [74]. В условиях нарушенного минерального обмена веществ концентрация кальципротеиновых мономеров и CPP повышается, при этом концентрация последних коррелирует с жесткостью сосудистой стенки [76], кальцификацией сосудов [77], воспалением [78]. Переход от CPP I к CPP II, который происходит естественным образом в сыворотке крови, также может быть вызван in vitro, причем время, необходимое для перехода, может быть измерено, что лежит в основе интегрального Т50-теста, т.е. 50% времени от полной конверсии. Указанный тест является отражением кальцифицирующих свойств сыворотки крови [79]. Короткое время по Т50-тесту указывает на дезадаптивные буферные механизмы, ведущие к более быстрому формированию CPP II. В post hoc анализе исследования EVOLVE (Evaluation of Cinacalcet Hydrochloride Therapy to Lower Cardiovascular Events) было отмечено повышение отношения рисков для первичного комбинированного исхода в 1,15 раза при снижении Т50 на 84 минуты [80].

В открытом рандомизированном контролируемом перекрестном исследовании (NCT03010072) у пациентов с гиперфосфатемией, находящихся на хроническом ГД, оценивали влияние ОЖ на Т50, т.е. на склонность к сосудистой кальфицикации [81]. Средняя доза ОЖ в исследовании была 1911 мг/сут, в связи с тем, что у ряда пациентов изначальная доза 2000 мг/сут была снижена до 1500 мг/сут. Использование ОЖ привело к среднему увеличению T50 на 66 минут (95% ДИ 49–84 мин, p < 0,0001) – с 243 ± 63 до 309 ± 74 минуты по сравнению с периодом прекращения приема препарата. Концентрация фосфора в сыворотке крови снизилась с 2,28 ± 0,5 до 1,63 ± 0,43 ммоль/л (p < 0,0001).

Вторичный анализ данного протокола показал снижение всех форм CPP, при этом было выраженное снижение CPP I: -62% (P < 0,0001) и CPP II: -38% (P < 0,001). Ученые предположили, что в развитии сосудистой кальцификации важную роль играет не только количество, но и размер CPP II [82]. В работе выполнена его оценка с помощью трехмерного динамического рассеивания света (3D-DLS). По результатам исследования было выявлено значимое уменьшение размеров частиц с 231,7 ± 52,8 до 214,5 ± 55,9 нм (P < 0,01).

Влияние ОЖ на кальцификацию сосудов также было оценено в клеточных культурах гладкомышечных клеток аорты человека и эндотелиальных клеток коронарных артерий путем экспозиции сыворотки крови у получавших ОЖ и не получавших ОЖ пациентов. Содержание связанного с клетками кальция было значительно ниже в подвергшихся воздействию монослоях сыворотки крови пациентов, получавших терапию ОЖ (40,2 ± 15,4 против 54,0 ± 18,6 мкг/мг у не получавших (P < 0,01) [83]. В этом же исследовании продемонстрировано влияние ОЖ на синтез провоспалительных цитокинов – интерлейкина 6, интерлейкина 8 (медиана уровня -11,6% (ИКР  -22,2–5,2), P < 0,05 и -14,7% (ИКР -23,8– -4,3), P < 0,01 соответственно) [83].

Влияние ОЖ на нутритивный статус

Снижение потребления фосфора, как правило, достигается за счет ограничения белка в рационе, что ассоциировано с развитием белково-энергетической недостаточности – значимого фактора риска ухудшения качества жизни и повышения смертности [84–86]. В связи с этим возникает закономерный вопрос: насколько оправдано ограничение белка для контроля гиперфосфатемии, учитывая J-образную зависимость между уровнем фосфора и выживаемостью [85]? Однозначного ответа пока нет, но проблема крайне актуальна, поскольку распространенность белково-энергетической недостаточности варьирует от 3,1% (у пациентов с ИМТ ≤ 18,5 кг/м²) до 75,4% среди тех, кто не достигает рекомендованного уровня потребления энергии и белка [86].

Эффективный контроль уровня фосфора, в том числе при применении ФСП, потенциально позволяет увеличить долю белковых продуктов в рационе, что может положительно влиять на нутритивный статус. Эту гипотезу проверили в ряде ретроспективных работ. В группе из 79 пациентов с гипоальбуминемией (< 35 г/л), находящихся на ГД, после перевода на ОЖ наблюдали повышение уровня альбумина до 36,9 г/л через 9–12 месяцев терапии. При этом у пациентов с исходно нормальным уровнем альбумина его концентрация оставалась стабильной на протяжении всего периода наблюдения [87].

В многоцентровом ретроспективном анализе (n = 220) было зафиксировано достоверное повышение сывороточного альбумина и нормализованной скорости катаболизма белка (скорректированных по уровню фосфора) на 37 и 39% соответственно (p < 0,001) [38]. Схожие результаты получены в крупной когорте из 530 пациентов на программном ГД: после перехода на ОЖ было отмечено улучшение обоих показателей [88]. Эта тенденция наблюдалась и у пациентов на ПД в небольшом проспективном исследовании [89].

Заключение

Современное ведение пациентов с хронической болезнью почек, находящихся на заместительной почечной терапии, требует не только эффективного контроля уровня фосфора, но и учета плейотропных эффектов применяемых фосфат-связывающих препаратов. Оксигидроксид железа (Вельфоро® 500) демонстрирует высокую эффективность в снижении уровня фосфора при существенно меньшей лекарственной нагрузке по сравнению с другими препаратами. Это подтверждается как данными рандомизированных контролируемых исследований, так и результатами реальной клинической практики в разных странах, включая Россию.

При использовании оксигидроксида железа значимо увеличивается доля пациентов, достигающих целевых значений фосфора в сыворотке крови, как ранее нелеченых, так и переведенных с других фосфат-связывающих препаратов. На фоне коррекции гиперфосфатемии происходит закономерное снижение уровня паратиреоидного гормона и его стабилизация при длительном использовании препарата, а также уменьшение выраженности процессов сосудистой кальцификации. Препарат улучшает кальцификационную устойчивость сыворотки (по данным T50-теста), снижает концентрацию и размер кальципротеиновых частиц, а также демонстрирует антипролиферативный и противовоспалительный эффекты на клетках сосудистой стенки in vitro. Все это указывает на возможность использования оксигидроксида железа не только как средства контроля минерального обмена, но и как фактора профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений — основной причины смерти пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью.