Методологические аспекты рациональной терапии препаратами ФСГ в протоколах контролируемой яичниковой гиперстимуляции

В связи с особенностями работы этих лабораторий и выполняемых ими задач приоритетным направлением при проведении протоколов овариальной стимуляции традиционно является получение наиболее высокого качества и максимального количества яйцеклеток при минимальном ущербе для физического и психического здоровья пациентов. Такой подход обосновывается в большинстве случаев стремлением увеличить частоту наступления беременности на одну процедуру экстракорпорального оплодотворения за счет увеличения числа переносов эмбрионов в полость матки и улучшения совокупного качества эмбрионального материала.

Для достижения поставленных задач разработано множество протоколов индукции овуляции, которые широко описаны в научной литературе [1, 2] и используют обширный спектр препаратов ФСГ, ЛГ и их комбинаций в сочетании с различными дозами препаратов – агонистов и антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов, антиэстрогенов и оральных контрацептивов. Однако в ряде случаев клинические эмбриологи сталкиваются с непростой дилеммой, когда получение большого количества качественного эмбриологического материала может становиться сомнительным вследствие развития слабого ответа яичников на стимуляцию множественного роста фолликулов [3, 4]. В то же время увеличение дозы препарата медикаментозной стимуляции может стать опасным для здоровья женщины, приведя к развитию синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), что чревато большим числом осложнений [5, 6, 7, 8]. Попытки повысить частоту наступления беременности на один цикл вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) за счет увеличения количества эмбрионального материала, а также стремление снизить вероятность слабого или недостаточного ответа на стимуляцию роста и созревания фолликулов приводят эмбриологов к выбору протокола медикаментозной стимуляции яичников и заставляют врачей увеличивать дозу назначаемого гонадотропного препарата. При этом на фоне применения существующих методов стимуляции перед врачами неминуемо встает проблема, связанная с развитием синдрома гиперстимуляции яичников. Нельзя исключить, что развитие некоторых форм бедного овариального ответа на фоне множественных попыток ВРТ может быть следствием особенностей схем проведенных ранее протоколов индукции овуляции. Однако информация по этому вопросу в мировой литературе представлена недостаточно полно и требует дополнительных научных исследований. В то же время связь между развитием СГЯ и проведением фармакотерапии препаратами ФСГ, ЛГ, ФСГ/ЛГ очевидна. Таким образом, уже сейчас возможен методологический анализ состояний овариальной стимуляции, который способен дать этиопатогенетическое объяснение механизмов возникновения синдрома гиперстимуляции яичников.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)

На сегодняшний день частота наступления СГЯ средней тяжести в протоколах стимуляции множественного роста фолликулов большинства программ ВРТ колеблется в пределах 3–6%, в то время как тяжелая форма этого состояния наступает в 0,1–3% всех случаев овариальной стимуляции [9, 10]. У женщин с высоким риском развития СГЯ состояние патологической гиперстимуляции развивается приблизительно в 20% случаев [11]. Кроме того, существуют немногочисленные случаи развития СГЯ на фоне стимуляции овуляции кломифенцитратом [9] или при наступлении спонтанной беременности [12]. Следует учитывать, что в той или иной мере гиперстимуляция яичников возникает у всех женщин, подвергающихся процедурам овариальной стимуляции, и требует динамической дифференцировки между возможным побочным эффектом и осложнением проводимой терапии. В связи с этим возникает необходимость проводить четкую дифференцировку состояния гиперстимуляции и патологического процесса, называемого синдромом гиперстимуляции яичников [13]. Согласно современным представлениям основной симптомокомплекс СГЯ связан с нарастающим патологическим состоянием, индуцированным увеличением проницаемости стенок сосудов кровеносного русла. Развивающийся на фоне повышенной сосудистой проницаемости выход жидкости из системного кровотока в полости организма приводит к развитию основного патологического симптома СГЯ –  гиповолемии. Гиповолемия, в свою очередь, способна повлечь за собой массу патологических симптомов, включая острую почечную недостаточность [14, 15]. Таким образом, прогрессирование СГЯ характеризуется увеличением яичников в сочетании с нарастающим плевральным выпотом, олигоурией, гемоконцентрацией и тромбоэмболическими расстройствами.

Вопросы этиопатогенеза СГЯ

На сегодняшний день установлена четкая взаимосвязь совокупности ряда физиологических, клинических и биохимических факторов с развитием СГЯ. Одним из таких ключевых факторов считается уровень эстрадиола в крови женщины, повышение которого может служить ранним предиктором наступления СГЯ [16]. Тем не менее высокие уровни эстрадиола не могут считаться причиной этого состояния, поскольку синдром гиперстимуляции способен развиваться и при низких показателях этого гормона [17]. Кроме того, высокие уровни эстрадиола в крови не способны инициировать СГЯ самостоятельно [13] и в настоящее время могут служить лишь маркерами активности клеток гранулезы [18]. Другим предиктором наступления синдрома гиперстимуляции является хорионический гонадотропин (ХГЧ). И хотя введение ХГЧ в некоторых случаях считается пусковым механизмом для развития СГЯ, самостоятельно он не может приводить к развитию этого синдрома [12]. На сегодняшний день доказана роль в развитии СГЯ ряда провоспалительных цитокинов. На это могут указывать значительные изменения содержания в крови некоторых интерлейкинов, которые отчетливо коррелируют с повышением проницаемости сосудов, гемоконцентрацией, увеличением содержания эстрадиола в крови и угнетением альбуминсекретирующей функции печени [19] на фоне прогрессирующей гиперстимуляции. Помимо этого, установлена четкая корреляция между плазменной активностью ренина и тяжестью СГЯ, что говорит об участии в развитии синдрома ренин-ангиотензиновой системы [20]. Однако характер развития этого симптома свидетельствует о том, что он развивается вторично, на фоне гиповолемического состояния организма женщины. Сосудистый эндотелиальный фактор роста – еще один маркер СГЯ, непосредственно связанный с проницаемостью сосудистой стенки [21]. Его концентрация увеличивается в процессе овариальной стимуляции вместе с ростом экзогенного ФСГ и резко повышается после введения ХЧГ [22, 23]. Таким образом, с точки зрения существующих методологических представлений о СГЯ при досконально исследованных отдельных факторах патогенеза самого синдрома остаются недостаточно ясными пусковые механизмы и этиологические предпосылки, лежащие в основе его возникновения. Не установлено четкой этиопатогенетической взаимосвязи между клиническими, биохимическими и фармакокинетическими факторами, составляющими симптомокомплекс такого состояния, как синдром гиперстимуляции яичников.

Проблемы профилактики СГЯ

На основе имеющейся информации о СГЯ и существующего методологического подхода разработан целый ряд мер профилактики и терапии этого состояния. На сегодняшний день ведущими среди этих методов считаются модификации протоколов овариальной стимуляции, такие как костинг, и применение антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (антГнРГ). Костинг заключается в дробном снижении дозы препаратов ФСГ, ФСГ/ЛГ в течение фолликулярной фазы протокола стимуляции и позволяет поддерживать «безопасно» низкий уровень эстрадиола в крови до назначения триггера овуляции. При этом метод подразумевает возможность уменьшения дозы гонадотропинов в широких пределах, вплоть до полной их отмены в определенные короткие интервалы времени. Доказано, что костинг действительно надежно снижает уровень эстрадиола в крови и при использовании в течение трех дней не влияет на частоту наступления беременности в проводимом цикле стимуляции [24]. Исследований о более отдаленных эффектах различных модификаций костинга на репродуктивную систему в настоящее время не имеется. Кроме того, убедительных данных о том, что костинг является достаточной и эффективной стратегией для профилактики СГЯ, также не получено [25]. Частота развития СГЯ на фоне костинга по-прежнему остается довольно высокой и достигает уровня 9,4% [26].

Другим методом контроля наступления СГЯ считается применение в протоколах стимуляции препаратов антГнРГ [27]. Назначение этих препаратов производится в различные дни фолликулярной фазы менструального цикла и по различным схемам овариальной стимуляции. Этот метод ассоциирован со значительным снижением частоты развития синдрома гиперстимуляции при отсутствии какой-либо дополнительной медикаментозной интервенции. На фоне проведения протоколов стимуляции с антагонистами ГнРГ (при некотором сокращении числа случаев синдрома гиперстимуляции) отмечается небольшое снижение частоты наступления беременности уже в том же овариальном цикле, в котором была назначена терапия этими препаратами [27].

Остальные методы борьбы со СГЯ, такие как применение альбуминов [28], блокаторов ренин-ангиотензиновой системы [29, 30, 20], агонистов допамина [31, 32], нестероидных противовоспалительных средств [33, 34], замена ХГЧ-триггера [35, 36, 37], а также методы доращивания ооцитов в условиях in vitro [38, 39, 40, 41], являются по большей части симптоматическими и применяются довольно редко. Это обусловлено широким рядом причин, в том числе недостаточной эффективностью предлагаемой терапии, негативным влиянием медикаментов на развитие эмбриона, слабостью исследовательской и доказательной базы метода, а также высокой стоимостью и сложностью проведения методики.

Методологический конфликт

Существующие на сегодняшний день методологические представления об этиопатогенезе синдрома гиперстимуляции создают ограниченные возможности для разработки достаточно эффективных способов профилактики СГЯ. Исключение могут представлять методы, предусматривающие полное или частичное нивелирование эффекта назначенной стимуляции множественного роста фолликулов. Кроме того, не исключается значительное сокращение, вплоть до полной отмены, не только медикаментозной стимуляции роста, но и фармацевтической индукции овуляции фолликулов. Усугубляет сложившуюся ситуацию тот факт, что полученное таким образом снижение концентрации уровня эстрадиола, как показателя активности стероидогенеза, не оказывая существенного влияния на предотвращение СГЯ, может негативно отражаться на качестве и количестве получаемого эмбриологического материала [42]. При этом очевидно: с учетом средней эффективности протоколов ВРТ (колеблется в области 30%) женщины с меньшим запасом криоконсервированного материала получают меньший шанс наступления беременности на каждый полный цикл ВРТ – при прочих равных возможностях. Таким образом, с учетом таких экономических факторов, как стоимость препаратов гонадотропных гормонов и процедур экстракорпорального оплодотворения, нельзя с полной уверенностью утверждать, что подобная тактика не приводит в конечном итоге к удорожанию процедуры реализации репродуктивной функции или даже к отказу супружеской пары от нее в силу экономических причин [44, 45]. Сложившийся методологический кризис требует разработки новых безопасных и эффективных этиопатогенетических подходов как к принципам лечения бесплодия в целом, так и к методам получения эмбриональной стволовой ткани в частности. Кроме того, установленные обстоятельства диктуют необходимость более углубленной оценки существующих методов профилактики синдрома гиперстимуляции. Необходимо их рассмотрение не только в аспекте влияния на характеристики репродуктивных показателей, таких как ответ системы стероидогенеза на индукцию овуляции и частота наступления беременности, но и на совокупную экономическую выгоду подобных методов.

Рациональная медикаментозная терапия

Одним из методологических подходов к пониманию этиопатогенеза синдрома гиперстимуляции может стать представление о СГЯ как об одном из специфических вариантов широко известных в медицине состояний, развивающихся в результате отмены длительной медикаментозной терапии. В частности, речь может идти о симптомокомплексе, механизмы развития которого складываются из ряда иммуногормональных состояний, связанных с внезапным прекращением длительной многокомпонентной гормональной терапии. Непосредственным результатом ее действия является существенное и длительное повышение содержания в крови ряда биологически и химически активных соединений, в том числе целой группы стероидных гормонов. При этом клинические и патогенетические механизмы протекания СГЯ указывают на участие в развитии и прогрессировании синдрома нескольких органов и систем организма, ведущая роль среди которых может принадлежать иммунной системе. Таким образом, резкая отмена стимуляции стероидогенеза вызывает внезапный и нарастающий во времени срыв развившихся в процессе стимуляции иммуногормональных адаптационно-компенсационных механизмов. Рассмотрение методов стимуляции множественного роста фолликулов с позиции такого методологического подхода позволяет оценивать их с точки зрения общепринятых принципов рациональной медикаментозной терапии.

Это, в свою очередь, не только создает теоретическую базу для разработки принципиально новых методов лечения бесплодия, но и требует пересмотра существующих схем стимуляции овуляции. В частности, одним из первейших требований рациональной медикаментозной терапии считается принцип физиологического подхода к назначению гормональных лекарственных препаратов, в том числе и в протоколах стимуляции множественного роста фолликулов. Это подразумевает возможность использования в качестве профилактики синдрома гиперстимуляции принципа постепенной отмены лекарственной терапии. Широко используемый во многих отраслях медицины, связанных с длительным назначением некоторых видов медикаментозных средств, принцип постепенной отмены лекарственной терапии оправдан тем, что является наиболее физиологичным с точки зрения менструального цикла женщины. Это обусловлено тем, что с точки зрения этиопатогенеза этот подход более точно повторяет циркадные изменения содержания стероидных гормонов в крови с той лишь разницей, что делает это на более высоких показателях стероидогенеза. При этом остается возможность сохранения стабильных динамических характеристик репродуктивной функциональной системы женщины. Такой подход, с одной стороны, позволит врачу назначать индукцию множественного роста фолликулов исходя из принципа необходимой достаточности дозы препарата, а с другой – потребует пересмотра подходов к возможности применения таких методов профилактики СГЯ, как вынужденное занижение дозы медикаментозной стимуляции, костинг и антагонисты ГнРГ. Эти методы в некоторых принципиальных моментах могут не совпадать с физиологическими механизмами функционирования репродуктивной функциональной системы и вносить диссонанс в ключевые узлы этой системы и в части ее регуляторного механизма. Данное обстоятельство требует детальной оценки отдаленных последствий костинга и антГнРГ для репродуктивной функции в целом и для развития состояний бедного ответа яичников на стимуляцию множественного роста фолликулов в частности. Разработка новых методов стимуляции овуляции в соответствии с принципами рациональной медикаментозной терапии позволит не только значительно улучшить переносимость протоколов, но и способствовать значительному повышению качества получаемого эмбриологического материала за счет подбора адекватной дозы медикаментозной стимуляции. Это в конечном итоге способно снизить риск ущерба для жизни и здоровья пациентов, поступающих на процедуры ВРТ, а также решить проблему сохранения стабильных динамических характеристик репродуктивной функциональной системы женщины и качества получаемого эмбрионального материала с течением времени.

Тем не менее на пути нового методологического подхода как никогда остро может встать проблема экономической составляющей (стоимость медикаментов, используемых для циклов стимуляции овуляции). При необходимости назначения оптимальных доз стимуляции и отсутствии ограничений, связанных с опасениями СГЯ, дозировка препаратов, используемых для протоколов стимуляции множественного роста фолликулов, может значительно возрасти. Согласно принципам рациональной терапии, это обстоятельство может потребовать более продолжительного прекращения такой поддержки в целях профилактики СГЯ. Действующая на сегодняшний день стоимость препаратов фолликулостимулирующих гормонов [46] может заставить врачей и пациентов необоснованно сокращать дозы препаратов и проводить преждевременную отмену терапии, направленной на профилактику СГЯ, что может повлечь за собой не только нарушения динамических характеристик репродуктивной функциональной системы, но и угрозу жизни и здоровью пациентов. Подобные обстоятельства должны ориентировать врачей и фармацевтических работников останавливать свой выбор на группах препаратов из оптимального ценового сегмента.